四家非典型 3D 生物打印公司解讀：除了復(fù)制外殼，更需要功能性『內(nèi)核』

Aspect Biosystems的RX1生物打印機(jī)

在多學(xué)科的融合之下，精準(zhǔn)醫(yī)療正在到來。作為對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域做出直接貢獻(xiàn)的重要角色，分子遺傳學(xué)和生物細(xì)胞學(xué)在3D生物打印方面也發(fā)揮著重要作用。

在3D生物打印中，分子遺傳學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)與機(jī)械工程技術(shù)結(jié)合，可以精準(zhǔn)打印出器官模型，用來加速藥物開發(fā)、檢測藥物療效以及作為可植入的組織或器官等。

全球首家微流控+3D生物打印公司

全球首家微流控+3D生物打印公司

“相比結(jié)構(gòu)，我們更注重功能?！盇spect Biosystems（下稱“Aspect”）創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Tamer Mohamed說，“我們不一定要?jiǎng)?chuàng)造出和人體內(nèi)組織（器官）相似的結(jié)構(gòu)?！?/p>

Aspect Biosystems是加拿大一家3D生物打印公司，采用微流控技術(shù)（一種精確控制和操控微尺度流體的技術(shù)）進(jìn)行生物打印，于2013年從不列顛哥倫比亞大學(xué)獨(dú)立出來。

“使用微流控技術(shù)進(jìn)行3D打印靈活性極高，”Mohamed舉例說，采用微流控技術(shù)可以將所有顏色組合起來，通過工程設(shè)計(jì)技術(shù)，實(shí)現(xiàn)生物打印。為了將豐富的顏色應(yīng)用到生物打印中，設(shè)備的微流控打印頭采用集成的閥門系統(tǒng)，可以精確控制不同顏色或材料的出料順序。

除了精確構(gòu)建人體器官模型，Aspect生物打印的模型也具有特定的功效。

該公司正在開發(fā)一種可實(shí)現(xiàn)胰島B細(xì)胞功能的植入物，以檢測I型糖尿病患者的葡萄糖指標(biāo)，并產(chǎn)生胰島素。

這種植入物由胰腺細(xì)胞3D打印而成，外面會(huì)包裹一個(gè)保護(hù)層，使其隱藏于異源細(xì)胞之中。這種保護(hù)層必須由非免疫原性材料構(gòu)成，并且需要具有足夠的強(qiáng)韌性以在患者體內(nèi)留存數(shù)年。

為了制造胰腺細(xì)胞，Aspect已經(jīng)與英屬哥倫比亞大學(xué)細(xì)胞學(xué)與生理科學(xué)教授Timothy Kieffer博士達(dá)成合作，Kieffer博士開發(fā)的用干細(xì)胞分化成胰島B細(xì)胞的有效方案將用于Aspect的3D打印之中。

人類多能干細(xì)胞具有分化為不同類型的功能細(xì)胞的能力，但這同時(shí)也存在著癌變的風(fēng)險(xiǎn)。因此，Aspect生物打印機(jī)會(huì)把所有需要的材料（細(xì)胞）分開放置，確?！痹诔霈F(xiàn)任何差錯(cuò)的時(shí)候，輕松移除細(xì)胞”，阻斷反應(yīng)。

Mohamed斷言，“我們是全球第一個(gè)、也是唯一一個(gè)將微流控技術(shù)與3D打印結(jié)合用于生物打印的團(tuán)隊(duì)。”

“打印器官”：用器官芯片檢測藥效

體外“打印器官”是3D打印提高精準(zhǔn)醫(yī)療水平的另一種方式。

瑞士生物打印公司RegenHU正在研發(fā)器官芯片，并用器官芯片來測試風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物的療效。該公司已經(jīng)加入由歐盟資助的新藥測試項(xiàng)目——FLAMIN-GO。

其器官芯片可以涵蓋關(guān)節(jié)環(huán)境中滑膜細(xì)胞、白細(xì)胞、血管、軟骨、骨骼等很多不同因素之間的相互作用，“可以把患者自身細(xì)胞放到器官芯片中測試，找出最適合患者的藥物，”RegenHU首席執(zhí)行官Simon MacKenzie博士表示。

RegenHU公司R-GEN100生物打印機(jī)

RegenHU正在為該項(xiàng)目定制3D打印設(shè)備和軟件系統(tǒng)，并為研究人員提供培訓(xùn)和技術(shù)支持。該公司最新的打印設(shè)備R-Gen 100可以在保持細(xì)胞活性的同時(shí)提供高重復(fù)性、高精度的打印。

R-Gen 100有5個(gè)獨(dú)立的插槽，每個(gè)插槽可以加入不同的材料且能分別設(shè)置不同溫度。MacKenzie表示，”進(jìn)行生物打印時(shí)，保持細(xì)胞溫度是至關(guān)重要的?！?/p>

同時(shí)，也可以用不同的擠出技術(shù)對(duì)不同特性的材料進(jìn)行打印。例如，機(jī)械活塞可能最適合粘性材料，而氣動(dòng)打印可以減少剪切力，并能提高微弱細(xì)胞的存活性。靈活性和系統(tǒng)的高精度結(jié)合在一起，可以使用戶創(chuàng)造出由多種材料構(gòu)成的復(fù)雜3D結(jié)構(gòu)。

MacKenzie提到, “我們的許多客戶正在嘗試構(gòu)建一些非常復(fù)雜的3D細(xì)胞模型，而我們可以根據(jù)客戶不同的意愿進(jìn)行定制?！?/p>

3D打印功能性血管

生物打印機(jī)

無論是學(xué)術(shù)研究還是工業(yè)制造，構(gòu)建一個(gè)功能性器官都需要血液的供應(yīng)。

“每個(gè)不同的組織都有獨(dú)特的細(xì)胞成分”，Advanced Solutions的子公司Advanced Solutions Life Sciences ( ASLS )首席科學(xué)家James ( Jay )Hoying博士說，“而幾乎每個(gè)組織都有血管，那我們?nèi)绾谓⒛軌蚺c構(gòu)成組織的細(xì)胞協(xié)作的血液供應(yīng)呢？”

為解決這一問題，Hoying 開發(fā)了一種用脂肪組織生成血管的方式——Angiomics，“拿到脂肪，然后去除脂肪細(xì)胞”。

Hoying解釋道，脂肪組織是高度血管化的，毛細(xì)血管遍布脂肪床，拿到毛細(xì)血管，并將它們擊碎。當(dāng)這些毛細(xì)血管回到組織環(huán)境中，將仍然具有生長為較大血管的能力。

“血管可以像在體內(nèi)一樣在培養(yǎng)皿中生長，”Hoying指出，對(duì)毛細(xì)血管附近的組織細(xì)胞進(jìn)行生物打印，可以創(chuàng)造出一個(gè)新血管可以生長為組織的環(huán)境，建立可以供血液流動(dòng)的血管系統(tǒng)。

他強(qiáng)調(diào)，在腫瘤模型的構(gòu)建中，脈管系統(tǒng)是非常重要的，“要在體外盡可能多地捕捉腫瘤生物學(xué)信息，血液的供應(yīng)很重要?！?/p>

ASLS把Angiomics和六軸3D打印硬件系統(tǒng)相結(jié)合，開發(fā)了人體腫瘤學(xué)評(píng)估（Human Oncology Personal Evaluation ，HOPE）平臺(tái)。

將患者的腫瘤復(fù)制出來，再結(jié)合功能性脈管系統(tǒng)，對(duì)各種藥物的療效進(jìn)行測試，找出最適合患者的治療方案。

另外，ASLS也在研發(fā)3D生物打印的可供移植的骨骼，其帶有患者自身細(xì)胞的脈管系統(tǒng)。對(duì)患者受損骨骼進(jìn)行斷層掃描，設(shè)計(jì)出與患者解剖結(jié)構(gòu)完全匹配的3D生物打印替代骨。目前，BioBone正在進(jìn)行臨床前測試。

ASLS的生物打印機(jī)已在世界各地的實(shí)驗(yàn)室中用于制造皮膚、角膜、胰腺和其他身體結(jié)構(gòu)。

ASLS首席執(zhí)行官M(fèi)ichael W. Golway表示，“將平臺(tái)移交給可以將整個(gè)職業(yè)生涯都投入到某個(gè)特定器官的科學(xué)家，這是我們的戰(zhàn)略之一?！薄拔覀兊哪繕?biāo)就是為這些科學(xué)家提供加

第一家商業(yè)化"通用生物墨水"的公司

所有這些3D打印現(xiàn)象都要依賴由自然或者合成的聚合物組成的生物墨水，在打印過程中維持細(xì)胞活性。根據(jù)打印的具體需求，生物墨水可能需要促進(jìn)細(xì)胞黏附、增殖或分化。

2016年，Cellink成為第一家將“通用生物墨水”商業(yè)化的公司。并且，其基于纖維素合成的生物墨水在去年獲得了美國的專利。

Cellink聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Erik Gatenholm說：“這一領(lǐng)域要想真正起飛，需要一種可以確?？芍貜?fù)進(jìn)行數(shù)據(jù)收集實(shí)驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)化材料?！?/p>

堅(jiān)固的、纖維狀的纖維素是支撐軟骨細(xì)胞的理想材料。其他組織類型在生物墨水中需要不同的特性，目前，Cellink提供一系列針對(duì)不同細(xì)胞類型的定制生物墨水，包括皮膚、骨骼、胰腺、血管組織和其他結(jié)構(gòu)的細(xì)胞。

Gatenholm提到：“我們的生物打印專家把自然生物成分與合成成分按照特定配比混合，為不同的人類細(xì)胞提供理想環(huán)境?！蹦壳?，Cellink公司的技術(shù)已經(jīng)覆蓋65個(gè)國家/地區(qū)，為約1800個(gè)實(shí)驗(yàn)室提供打印機(jī)和生物墨水。

Cellink生物打印機(jī)

Cellink就開發(fā)應(yīng)用程序與行業(yè)和學(xué)術(shù)界進(jìn)行著緊密的合作，其已與阿斯利康合作開展多個(gè)項(xiàng)目，包括用于藥物發(fā)現(xiàn)的生物打印肝臟類器官等。這些類器官由層粘連蛋白基生物墨水打印而成，可幫助創(chuàng)建自然的微環(huán)境以支持組織形成。

在烏普薩拉大學(xué)的另一個(gè)項(xiàng)目中，Cellink的生物墨水正被用于人類胰腺β細(xì)胞的生物印刷，生物打印的細(xì)胞已經(jīng)成功地生長為功能性胰島，并能生產(chǎn)胰島素。

現(xiàn)在，Cellink正在演變?yōu)椤吧锶诤瞎尽?。除生物打印設(shè)備和生物墨水外，還集成了更廣泛的技術(shù)來應(yīng)對(duì)醫(yī)療保健方面的挑戰(zhàn)。Gatenholm說，生物打印腫瘤可以進(jìn)行多種療法的測試，為了真正了解腫瘤、明白它是如何產(chǎn)生和擴(kuò)散的，需要一種結(jié)合機(jī)器人、人工智能和大數(shù)據(jù)工具的技術(shù)。

活細(xì)胞數(shù)據(jù)分析工具就是一個(gè)例子，它可以監(jiān)控腫瘤的生長并預(yù)測不同篩選化合物的有效性。

Gatenholm指出：“我們已經(jīng)開發(fā)了許多不同的人工智能算法，可以用來確定腫瘤的生長速度等?！?/p>

可見，隨著生物制造技術(shù)的進(jìn)步，3D打印的細(xì)胞和器官已經(jīng)從科幻小說變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)。