地西他濱聯(lián)合低劑量阿糖胞苷治療老年急性髓系白血病的療效

胡 鵬，申 飛

（重慶市合川區(qū)人民醫(yī)院，重慶 401520）

急性髓系白血病是一種嚴(yán)重的血液系統(tǒng)惡性疾病，是成年人較為常見(jiàn)的急性白血病。該病患者可因白血病細(xì)胞大量增殖，抑制骨髓中正常白細(xì)胞、血小板和紅細(xì)胞的生成，使白血病細(xì)胞增殖浸潤(rùn)其他的器官組織，導(dǎo)致其出現(xiàn)胸骨下段壓痛、關(guān)節(jié)疼痛等癥狀，甚至可累及其腦組織和脊髓，威脅其生命安全[1-2]。目前，臨床上主要采用多種化療藥物對(duì)急性髓系白血病患者進(jìn)行治療，以控制其病情的進(jìn)展[3]。阿糖胞苷屬于嘧啶類抗代謝藥物，主要在細(xì)胞S 的增殖期發(fā)揮作用。該藥對(duì)細(xì)胞DNA 的合成具有抑制的作用，還可干擾細(xì)胞的異常增殖，在急性白血病的治療中應(yīng)用較多。但老年急性髓系白血病患者機(jī)體的耐受力較差，部分患者還可在接受低劑量的阿糖胞苷治療后出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)的現(xiàn)象[4]。地西他濱是臨床上治療骨髓增生異常綜合征的常用藥。該藥可特異性地作用于S 期細(xì)胞，逆轉(zhuǎn)DNA 的甲基化，促使腫瘤細(xì)胞分化為正常細(xì)胞或凋亡。本文以2018 年2 月至2020 年1 月期間重慶市合川區(qū)人民醫(yī)院收治的70 例老年急性髓系白血病患者為研究對(duì)象，探討用地西他濱聯(lián)合低劑量的阿糖胞苷治療該病的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018 年2 月至2020 年1 月期間重慶市合川區(qū)人民醫(yī)院收治的70 例老年急性髓系白血病患者為研究對(duì)象。本次研究對(duì)象的納入標(biāo)準(zhǔn)為：1）對(duì)其進(jìn)行血常規(guī)檢驗(yàn)的結(jié)果可見(jiàn)其存在貧血、血小板計(jì)數(shù)（PLT）減少、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）異常升高的現(xiàn)象。2）其年齡≥60 歲、＜80 歲。3）對(duì)其進(jìn)行血涂片檢查的結(jié)果顯示，其血液中存在原始細(xì)胞及幼稚細(xì)胞。其排除標(biāo)準(zhǔn)為：1）存在使用阿糖胞苷及地西他濱的禁忌證。2）合并有肝、腎功能不全。3）在參與本次研究前的近1 個(gè)月內(nèi)使用過(guò)細(xì)胞毒藥物。4）合并有膽道惡性腫瘤、痛風(fēng)等疾病。將這70 例患者隨機(jī)等分為A 組和B 組。A 組35 例患者中有男19 例，女16 例；其年齡為60 ～78 歲，平均年齡（68.83±3.64）歲；其中，有12 例急性髓系白血?。ˋML）的分型為急性微分化型粒細(xì)胞白血病（M0型）患者，有11 例AML 的分型為急性髓細(xì)胞白血病未成熟型（M1型）患者，有12 例AML 的分型為急性髓細(xì)胞白血病部分成熟型（M2型）患者。B 組35 例患者中有男18 例，女17 例；其年齡為60 ～77 歲，平均年齡（68.37±3.48）歲；其中，有11 例AML 的分型為M0型患者，有10 例AML 的分型為M1型患者，有14 例AML 的分型為M2型患者。兩組患者的一般資料相比，P＞0.05，存在可比性。

1.2 方法

單用低劑量的阿糖胞苷﹝生產(chǎn)企業(yè)：輝瑞制藥（無(wú)錫）有限公司，規(guī)格：10 ml ：0.5 g/ 瓶，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20205028 ﹞對(duì)兩組患者進(jìn)行治療。該藥的用法為：進(jìn)行靜脈注射，每12 h 注射1 次，每次的注射劑量為2 mg/m2。在此基礎(chǔ)上，用地西他濱﹝生產(chǎn)企業(yè)：齊魯制藥（海南）有限公司，規(guī)格：50 mg/ 支，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20140051 ﹞對(duì)A 組患者進(jìn)行治療。地西他濱的用法為：按照15 mg/ m2的劑量進(jìn)行靜脈滴注，每次滴注3 h 以上，每?jī)纱斡盟幹g間隔8 h。兩組患者均連續(xù)治療1 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

治療1 個(gè)月后，對(duì)比兩組患者的臨床療效，觀察治療前后其血常規(guī)檢驗(yàn)結(jié)果﹝包括血紅蛋白（HB）的水平、WBC 及PLT ﹞的變化情況。參照《白血病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)（第三版）》中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)兩組患者進(jìn)行療效評(píng)定，并將評(píng)定結(jié)果分為完全緩解、部分緩解和未緩解三個(gè)等級(jí)[5]。完全緩解：經(jīng)治療，患者無(wú)出血、貧血、乏力氣促等癥狀，對(duì)其進(jìn)行骨髓細(xì)胞學(xué)檢查的結(jié)果無(wú)異常。對(duì)其進(jìn)行血常規(guī)檢驗(yàn)的結(jié)果顯示，男性患者HB 的水平為120 ～160 g/L，女性患者HB 的水平為110 ～150g/L，其WBC 均維持在1萬(wàn)/mm3。部分緩解：經(jīng)治療，患者的臨床癥狀、進(jìn)行骨髓細(xì)胞學(xué)檢查的結(jié)果、進(jìn)行血常規(guī)檢驗(yàn)的結(jié)果中有1 ～2 項(xiàng)未符合完全緩解的標(biāo)準(zhǔn)。未緩解：經(jīng)治療，患者的臨床癥狀、進(jìn)行骨髓細(xì)胞學(xué)檢查的結(jié)果、進(jìn)行血常規(guī)檢驗(yàn)的結(jié)果均不符合完全緩解的標(biāo)準(zhǔn)，其病情甚至在惡化。總有效率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/ 總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

對(duì)本次研究中的數(shù)據(jù)均采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組患者HB 的水平、WBC 及PLT 的對(duì)比

治療前，兩組患者HB 的水平、WBC 及PLT 相比，P＞0.05。治療后，兩組患者HB 的水平、PLT 均高于治療前，其WBC 均低于治療前，其中A 組患者HB 的水平、PLT 均高于B 組患者，其WBC 低于B 組患者，P＜0.05。詳見(jiàn)表1。

表1 治療前后兩組患者HB 的水平、WBC 及PLT 的對(duì)比（± s）

表1 治療前后兩組患者HB 的水平、WBC 及PLT 的對(duì)比（± s）

組別 例數(shù) HB（g/L） WBC（×109/L） PLT（×109/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后A 組 35 80.84±4.42 108.37±5.39 8.54±3.85 5.68±1.02 76.38±6.61 87.33±3.56 B 組 35 80.28±4.38 97.37±5.03 8.38±3.59 7.74±1.18 76.34±6.47 81.27±3.48 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.2 兩組患者臨床療效的對(duì)比

治療1 個(gè)月后，A 組35 例患者治療的總有效率為97.14%，B 組35 例患者治療的總有效率為82.86%，二者相比，P＜0.05。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床療效的對(duì)比

3 討論

急性髓系白血病是指血液、骨髓等組織中出現(xiàn)髓系原始細(xì)胞克隆性異常增殖的惡性疾病。該病主要的臨床特征為快速增長(zhǎng)的異常細(xì)胞積聚在骨髓和血液中，感染正常的血細(xì)胞。該病可導(dǎo)致患者出現(xiàn)疲倦乏力、呼吸急促、易有瘀傷及出血等癥狀，并可大大地增加其發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)[6-7]。該病進(jìn)展較為迅速，可在數(shù)周或數(shù)月內(nèi)致命。尤其是在身體機(jī)能下降的老年患者中，該病的治愈率僅約為10%[8]。

阿糖胞苷是臨床上治療急性髓系白血病的一線藥物。但由于老年患者不能耐受大劑量的阿糖胞苷，故臨床上通常采用低劑量的該藥對(duì)其進(jìn)行化療。阿糖胞苷是一種具有細(xì)胞周期特異性的抗嘧啶類抗代謝性藥物，可作用于細(xì)胞有絲分裂的DNA 合成前期（G1 期）、DNA 合成期（S 期）及DNA 合成后期（G2 期）。該藥可在進(jìn)入人體的組織細(xì)胞后，在脫氧胞苷酶的催化作用及磷酸化作用下轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘陌⑻前账幔缓蠼?jīng)過(guò)一系列的反應(yīng)轉(zhuǎn)化為二磷酸及三磷酸阿糖胞苷[9]。該藥可與三磷酸脫氧胞苷形成競(jìng)爭(zhēng)性的關(guān)系，不僅可對(duì)DNA 多聚酶產(chǎn)生抑制的作用，延緩DNA 中滲入核苷酸的過(guò)程，還可作用于核苷酸還原酶，使核苷酸與脫氧核苷酸之間的轉(zhuǎn)變過(guò)程受阻，進(jìn)而可抑制去氧胞嘧啶核苷的合成[10]。不過(guò)，老年急性髓系白血病患者存在機(jī)體耐受力較差的問(wèn)題。部分患者在使用低劑量的阿糖胞苷進(jìn)行化療后病情可復(fù)發(fā)，故需為老年患者尋找一種更加高效合理的化療方案。

滕志等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，用地西他濱聯(lián)合低劑量的阿糖胞苷對(duì)老年急性髓系白血病患者進(jìn)行治療可有效地緩解其臨床癥狀，改善其血常規(guī)相關(guān)的指標(biāo)。地西他濱是一種特異性轉(zhuǎn)移酶抑制劑，主要作用于DNA 甲基化的過(guò)程，可在DNA 的甲基化譜式中發(fā)揮不同程度的逆轉(zhuǎn)作用。該藥在被脫氧胞苷激酶磷酸化后主要轉(zhuǎn)化為磷酸鹽，與DNA 發(fā)生作用[12]。在該藥與DNA 融合、滲透的過(guò)程中，高濃度的藥物可抑制DNA 的合成，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的死亡，發(fā)揮顯著的細(xì)胞毒作用。低濃度的地西他濱可共價(jià)結(jié)合DNA 甲基化轉(zhuǎn)移酶，在抑制其活性的同時(shí)，有效地防止細(xì)胞的凋亡。有研究指出，被磷酸化的地西他濱可直接滲入DNA 中，作用于DNA 甲基化轉(zhuǎn)移酶，從而可引起DNA 的低甲基化，誘導(dǎo)細(xì)胞的腫瘤分化和凋亡，發(fā)揮顯著的抗腫瘤作用[13]。

本次研究的結(jié)果證實(shí)，用地西他濱聯(lián)合低劑量的阿糖胞苷對(duì)老年急性髓系白血病患者進(jìn)行治療可提高其療效，改善其血常規(guī)相關(guān)的指標(biāo)。