新型煙草制品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估框架要求研究進(jìn)展及建議

李 翔，嚴(yán)大為，趙 閣，尚平平，趙俊偉，華辰鳳，王 昇，鄭賽晶*，謝復(fù)煒*

1.中國(guó)煙草總公司鄭州煙草研究院，鄭州高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)開(kāi)發(fā)區(qū)楓楊街2號(hào) 450001 2.上海新型煙草制品研究院，上海市浦東新區(qū)秀浦路3733號(hào) 201315

新型煙草制品主要是指不同于傳統(tǒng)燃燒型卷煙的煙草制品，大致可以分為4類：加熱卷煙、電子煙、口含煙及其他煙草制品。與傳統(tǒng)燃燒型卷煙相比，新型煙草制品具有“無(wú)需燃燒、可釋放煙堿、焦油或某些有害成分釋放量水平顯著降低”3個(gè)共同特征［1］。加熱卷煙和電子煙等新型煙草制品在歐美、日韓市場(chǎng)迅速崛起，國(guó)際煙草企業(yè)如菲莫國(guó)際、英美煙草、雷諾煙草、日本煙草等紛紛投入巨資研發(fā)［2］，各國(guó)政府和世界衛(wèi)生組織（WHO）也開(kāi)始著手研究相應(yīng)監(jiān)管政策［3-4］。美國(guó)食品與藥品管理局（FDA）負(fù)責(zé)監(jiān)管在美國(guó)合法制造、銷售和分銷煙草制品的所有途徑［5］，沒(méi)有獲得FDA的煙草制品銷售許可的新煙草制品（2007年2月15日之前沒(méi)有在美國(guó)上市銷售的煙草制品，或2007年2月15日之后在美國(guó)上市銷售的煙草制品的改良產(chǎn)品）不能在美國(guó)合法銷售，F(xiàn)DA針對(duì)煙草制品的市場(chǎng)準(zhǔn)入制定了相應(yīng)的申請(qǐng)導(dǎo)則和評(píng)估框架［6-9］，產(chǎn)品評(píng)估基于對(duì)整體人群的風(fēng)險(xiǎn)，要求新產(chǎn)品上市前須提供全面的可降低健康風(fēng)險(xiǎn)的科學(xué)證據(jù)。歐盟也提出了類似的要求，對(duì)于新型煙草制品、電子煙和電子煙填充容器（Refill containers for electronic cigarettes）等采取上市前通告的方式進(jìn)行審核［10］。

健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是以科學(xué)證據(jù)為基礎(chǔ)的分析過(guò)程，可以為評(píng)估人群實(shí)際暴露下的健康損害程度提供參考依據(jù)，已成為管理機(jī)構(gòu)和公眾健康機(jī)構(gòu)決策程序的重要組成部分［11-12］，并應(yīng)用于環(huán)境污染物、食品、藥品和化妝品等領(lǐng)域的管控程序中。美國(guó)和歐盟對(duì)煙草制品的監(jiān)管，以及國(guó)際各大煙草公司對(duì)新產(chǎn)品的評(píng)價(jià)均將健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估作為重要的評(píng)估框架要求。深入解讀新型煙草制品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估框架要求，對(duì)指導(dǎo)新型煙草制品的研發(fā)，拓展國(guó)際市場(chǎng)，以及制定國(guó)內(nèi)相關(guān)監(jiān)管策略具有重要意義。因此，分析并綜述了煙草制品健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的相關(guān)法規(guī)和文獻(xiàn)，對(duì)我國(guó)開(kāi)展此項(xiàng)工作提出了政策建議。

1 新型煙草制品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估法規(guī)

截至2020年7月，美國(guó)和歐盟對(duì)新型煙草制品的監(jiān)管和上市前風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估要求主要有以下規(guī)定：

（1）美國(guó)醫(yī)學(xué)研究院（Institute of Medicine，IOM）發(fā)布的“風(fēng)險(xiǎn)改良煙草制品（Modified Risk Tobacco Product，MRTP）研究的科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)”

2009年6月美國(guó)發(fā)布“家庭吸煙預(yù)防與煙草控制法案”（Family Smoking Prevention and Tobacco Control Act，F(xiàn)SPTCA），授權(quán)FDA監(jiān)管煙草制品。FSPTCA提出了“MRTP”概念，定義為以減少商業(yè)銷售的煙草制品帶來(lái)的危害或煙草相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)，可銷售、分銷供消費(fèi)者使用的任何煙草制品［5］。該法案還指導(dǎo)FDA與IOM協(xié)商，制定關(guān)于設(shè)計(jì)和進(jìn)行MRTP科學(xué)研究的規(guī)則和指南。IOM在總結(jié)以往煙草制品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，于2012年提出了MRTP的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估框架，即：“MRTP研究的科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)”［6］。根據(jù)該框架，MRTP的科學(xué)證據(jù)要回答3個(gè)方面的問(wèn)題：MRTP的健康影響，MRTP的成癮可能性，消費(fèi)者對(duì)MRTP的認(rèn)知。針對(duì)這3個(gè)方面的問(wèn)題，IOM建議進(jìn)行相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究，包括煙草制品的性能和組成成分分析、臨床前毒理學(xué)研究、臨床實(shí)驗(yàn)研究、煙草制品濫用和成癮可能性研究、煙草制品上市前和上市后風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)知和風(fēng)險(xiǎn)交流研究。

（2）美國(guó)FDA發(fā)布的煙草制品上市前申請(qǐng)（Premarket Tobacco Product Application，PMTA）導(dǎo)則

2011年9月美國(guó)FDA發(fā)布了PMTA導(dǎo)則［7］，對(duì)于新煙草制品或現(xiàn)有煙草制品改良產(chǎn)品的推出，需要向FDA提交PMTA。PMTA途徑中明確提出，在審批上市前，F(xiàn)DA需要評(píng)估該煙草制品對(duì)吸煙者和公眾健康的影響，制造商必須提供科學(xué)數(shù)據(jù)用以證明該產(chǎn)品對(duì)吸煙者和公眾健康有利。PMTA導(dǎo)則要求申請(qǐng)資料中關(guān)于科學(xué)研究與分析的內(nèi)容應(yīng)包括：①化學(xué)成分分析；②非臨床研究；③成年人群研究；④對(duì)環(huán)境影響的研究。2015年11月10日，美國(guó)FDA審核通過(guò)了瑞典火柴公司提交的8種口含煙產(chǎn)品的PMTA，發(fā)放了上市許可。2019年4月30日，F(xiàn)DA審核通過(guò)了菲莫國(guó)際的iQOS加熱卷煙產(chǎn)品的PMTA，發(fā)放了上市許可。2019年12月17日，F(xiàn)DA審核通過(guò)了22世紀(jì)公司的兩種極低煙堿卷煙產(chǎn)品的PMTA，發(fā)放了上市許可［13］。2019年6月，美國(guó)FDA發(fā)布了電子煙PMTA導(dǎo)則［8］，要求申請(qǐng)資料中關(guān)于科學(xué)研究與分析的內(nèi)容應(yīng)包括：①產(chǎn)品分析和生產(chǎn)制造；②非臨床和人群研究；③對(duì)環(huán)境影響的研究。2019年7月12日，美國(guó)馬里蘭州地區(qū)法院命令FDA，要求截至2016年8月8日上市的電子煙、雪茄和其他被認(rèn)為是新煙草制品的制造商在2020年5月12日之前提交上市前審查申請(qǐng)，2020年4月22日，鑒于新型冠狀病毒引起的呼吸系統(tǒng)疾病在全球爆發(fā)，法院批準(zhǔn)提交上市前審查申請(qǐng)的期限可延長(zhǎng)至2020年9月9日［14］。

（3）美國(guó)FDA發(fā)布的MRTP申請(qǐng)導(dǎo)則

2012年3月，美國(guó)FDA發(fā)布了MRTP申請(qǐng)導(dǎo)則，F(xiàn)DA對(duì)MRTP的授權(quán)包括風(fēng)險(xiǎn)改良許可（Risk Modification Order）和暴露改良許可（Exposure Modification Order）［9］。要獲得風(fēng)險(xiǎn)改良許可，MRTP申請(qǐng)導(dǎo)則要求申請(qǐng)材料必須能夠證明：①該產(chǎn)品對(duì)個(gè)體使用者能夠顯著降低危害和煙草相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)；②對(duì)包括煙草制品使用者和當(dāng)前非使用者在內(nèi)的整體人群健康有益。風(fēng)險(xiǎn)改良許可是有特定時(shí)效性的，獲得許可后申請(qǐng)者還需要進(jìn)行產(chǎn)品上市后調(diào)查和研究，并每年向FDA提交研究報(bào)告。要獲得暴露改良許可，申請(qǐng)材料必須能夠證明：該產(chǎn)品減少或清除了對(duì)某些有害成分的暴露；并且現(xiàn)有科學(xué)證據(jù)表明，未來(lái)的研究有可能證明發(fā)病率和死亡率的可預(yù)見(jiàn)性和大幅度降低。暴露改良許可時(shí)效一般不超過(guò)5年，同時(shí)獲得暴露改良許可的前提條件是每年要向FDA提交產(chǎn)品上市后調(diào)查和研究的結(jié)果報(bào)告。MRTP導(dǎo)則要求申請(qǐng)者需要回答5個(gè)問(wèn)題：煙草制品的健康風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)當(dāng)前煙草使用者煙草使用行為的影響；對(duì)非使用者可能使用煙草的影響；產(chǎn)品的市場(chǎng)銷售對(duì)消費(fèi)者理解和認(rèn)知的影響；對(duì)整體人群的影響。針對(duì)上述問(wèn)題，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究：①產(chǎn)品分析；②非臨床研究；③成年人群研究；④輔助數(shù)據(jù)分析和計(jì)算建模研究；⑤上市后監(jiān)督和研究；⑥對(duì)環(huán)境影響的研究。自2011年至2019年10月22日，美國(guó)FDA共計(jì)接收到29份MRTP申請(qǐng)，拒絕受理10項(xiàng)，拒絕歸檔6項(xiàng)，申請(qǐng)者撤回5項(xiàng)，僅瑞典火柴公司8種口含煙產(chǎn)品在2019年10月22日通過(guò)審核并最終獲得MRTP風(fēng)險(xiǎn)改良許可授權(quán)，有效期5年［15-16］。2020年7月7日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了菲莫國(guó)際煙草公司“iQOS煙草加熱系統(tǒng)”MRTP（暴露改良許可）的授權(quán)，包括iQOS加熱設(shè)備、3種萬(wàn)寶路加熱卷煙［16］，F(xiàn)DA授權(quán)菲莫國(guó)際煙草公司在該產(chǎn)品宣傳和營(yíng)銷中可使用的信息包括“現(xiàn)有證據(jù)顯示：iQOS系統(tǒng)加熱煙草但不燃燒煙草；這大大減少了有害及潛在有害化學(xué)成分的產(chǎn)生；科學(xué)研究表明，從使用傳統(tǒng)卷煙徹底轉(zhuǎn)換成iQOS系統(tǒng)，可以顯著減少使用者對(duì)有害或潛在有害化學(xué)成分的暴露”。這一暴露改良許可有效期是4年，到期后必須重新申請(qǐng)獲得授權(quán)。

截至目前，正處于實(shí)質(zhì)性審查階段的MRTP申請(qǐng)還有：雷諾煙草公司6種口含煙，美國(guó)無(wú)煙煙草公司1種濕鼻煙，22世紀(jì)公司兩種極低煙堿卷煙產(chǎn)品［15］。

（4）歐盟相關(guān)監(jiān)管規(guī)定

歐盟于2014年4月29日頒布了新修訂的煙草制品指令—2014/40/EU［10］，明確將新型煙草制品、含煙堿的電子煙及電子煙填充容器等納入管制范圍。煙草制品指令根據(jù)不同電子煙產(chǎn)品的特征，對(duì)電子煙煙液的填充容器、填充容器體積、添加劑、防護(hù)裝置等各方面進(jìn)行了限定。歐盟采取上市前通告的方式進(jìn)行審核。指令規(guī)定，新型煙草制品、電子煙和填充容器的制造商和進(jìn)口商應(yīng)在產(chǎn)品擬上市前6個(gè)月，以電子文檔形式向成員國(guó)主管當(dāng)局提交其計(jì)劃投放到有關(guān)國(guó)家市場(chǎng)的通告。通告應(yīng)附有相關(guān)制品的詳細(xì)說(shuō)明、使用說(shuō)明以及成分和釋放物的信息。具體內(nèi)容包括：產(chǎn)品的毒性、致癮性和吸引力，特別是產(chǎn)品的成分和釋放物的現(xiàn)有科學(xué)研究結(jié)果；不同消費(fèi)群體（包括年輕人和當(dāng)前吸煙者）消費(fèi)偏好研究報(bào)告和市場(chǎng)調(diào)查結(jié)果；其他可獲得的相關(guān)信息，包括產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)-收益分析、對(duì)停止煙草消費(fèi)的預(yù)期影響、對(duì)開(kāi)始煙草消費(fèi)的預(yù)期影響以及消費(fèi)者認(rèn)知預(yù)期等。

歐盟新興及新鑒定健康風(fēng)險(xiǎn)科學(xué)委員會(huì)（Scientific Committee on Emerging and Newly Identified Health Risks，SCENIHR）曾評(píng)價(jià)了無(wú)煙氣煙草制品的健康影響，采用的實(shí)驗(yàn)研究包括：體外試驗(yàn)、動(dòng)物模型、人群實(shí)驗(yàn)以及流行病學(xué)研究等［17］，為新型煙草制品上市前通告的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究提供了一定的思路。歐盟委員會(huì)要求歐盟健康、環(huán)境與新興風(fēng)險(xiǎn)科學(xué)委員會(huì)（Scientific Committee on Health，Environmental and Emerging Risks，SCHEER）對(duì)開(kāi)展煙草添加劑全面研究的方法和標(biāo)準(zhǔn)提供指導(dǎo)。2016年，SCHEER發(fā)布了第2版《對(duì)煙草制品用添加劑的意見(jiàn)》［18］，除提供了相關(guān)研究方法的導(dǎo)則之外，還分析了15種優(yōu)先添加劑的研究數(shù)據(jù)缺口，例如毒性、致癮性、香味特征以及熱裂解產(chǎn)物等方面的信息，但尚未涉及電子煙和加熱卷煙的相關(guān)研究。

2 國(guó)際新型煙草制品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究

國(guó)際各大煙草公司都在積極開(kāi)展新型煙草制品的研發(fā)，并為產(chǎn)品的國(guó)際市場(chǎng)準(zhǔn)入進(jìn)行產(chǎn)品減害和健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究。瑞典火柴、菲莫國(guó)際和美國(guó)雷諾煙草等已經(jīng)向美國(guó)FDA提交了相關(guān)煙草制品的PMTA和MRTP申請(qǐng)，開(kāi)展的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究?jī)?nèi)容主要包括以下幾個(gè)部分：

2.1 煙草制品使用者個(gè)體健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

主要包括煙草制品產(chǎn)品設(shè)計(jì)和控制原則、化學(xué)和物理特性分析、非臨床毒理學(xué)研究和人群實(shí)驗(yàn)研究4個(gè)方面。

2.1.1 產(chǎn)品設(shè)計(jì)和控制原則

瑞典火柴口含煙產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告的內(nèi)容有：產(chǎn)品配方（包括成分、配料和添加劑的完整清單，以及每種產(chǎn)品的適用規(guī)格和預(yù)期功能的信息），煙葉摻配、重構(gòu)、生產(chǎn)過(guò)程、質(zhì)量控制措施信息，產(chǎn)品整體設(shè)計(jì)、材料、原料等信息［19］。

菲莫國(guó)際iQOS產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中，產(chǎn)品設(shè)計(jì)和控制原則方面的評(píng)估內(nèi)容包括：產(chǎn)品研發(fā)條件、生產(chǎn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、變更管理和可比性等。其目的是確保產(chǎn)品的一致性生產(chǎn)，滿足性能參數(shù)要求［20］。

雷諾煙草進(jìn)行口含煙的MRTP申請(qǐng)時(shí)，對(duì)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)、產(chǎn)品配方、產(chǎn)品穩(wěn)定性及使用條件也進(jìn)行了評(píng)估［21］。

2.1.2 化學(xué)和物理特性分析

瑞典火柴按照MRTP導(dǎo)則要求評(píng)估了口含煙產(chǎn)品的化學(xué)和物理特性，分析和報(bào)告了有害及潛在有害成分（Harmful and Potentially Harmful Constituents，HPHCs）的釋放量水平［19］。

菲莫國(guó)際關(guān)于iQOS的評(píng)估中，煙氣氣溶膠化學(xué)和物理特性分析是評(píng)估的第二步，分析測(cè)試了煙氣氣溶膠中58種HPHCs成分，其中54種是美國(guó)FDA 93種煙草制品、卷煙煙氣HPHCs清單［22］中的成分，另外4種為水、煙堿、總粒相物和焦油。測(cè)試了兩個(gè)氣溶膠物理特性主要參數(shù)，分別是質(zhì)量中值粒徑和幾何標(biāo)準(zhǔn)偏差。將這些測(cè)試結(jié)果均與常規(guī)卷煙進(jìn)行了比較，以證明iQOS具有實(shí)質(zhì)性減害效果［20，23-24］。

雷諾煙草對(duì)于口含煙產(chǎn)品的評(píng)估，化學(xué)成分的分析數(shù)據(jù)主要來(lái)自文獻(xiàn)的綜述分析結(jié)果，化學(xué)分析按照FDA推薦的HPHCs清單進(jìn)行測(cè)試［25］。

2.1.3 非臨床毒理學(xué)研究

瑞典火柴按照MRTP導(dǎo)則要求對(duì)口含煙產(chǎn)品進(jìn)行了非臨床毒理學(xué)研究，主要開(kāi)展了口腔非致癌的潛在健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，如：牙齒影響和牙周疾病、口腔黏膜損傷等評(píng)價(jià)。體外毒理學(xué)研究主要進(jìn)行了Ames試驗(yàn)、TK-6和AHH-1細(xì)胞致突變?cè)囼?yàn)、姐妹染色單體交換試驗(yàn)、染色體畸變?cè)囼?yàn)、基因突變?cè)囼?yàn)、微核試驗(yàn)以及中性紅細(xì)胞毒性試驗(yàn)等。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究主要進(jìn)行了倉(cāng)鼠頰囊和口腔黏膜實(shí)驗(yàn)、大鼠人工唇管（Artificial Lip Canal in Rats）實(shí)驗(yàn)、小鼠口腔黏膜實(shí)驗(yàn)、致癌的啟動(dòng)和促進(jìn)實(shí)驗(yàn)、60～90 d喂養(yǎng)實(shí)驗(yàn)（研究致癌影響）、終生飲水實(shí)驗(yàn)（NNK，NNAL，4NQO）、大鼠口腔致癌實(shí)驗(yàn)、病毒實(shí)驗(yàn)（HPV人乳頭瘤病毒和HSV單純皰疹病毒）以及轉(zhuǎn)基因小鼠實(shí)驗(yàn)等［19，26-34］。

菲莫國(guó)際對(duì)iQOS的毒理學(xué)評(píng)估主要開(kāi)展了常規(guī)毒理學(xué)評(píng)估、煙草相關(guān)疾病模型研究和系統(tǒng)毒理學(xué)評(píng)估研究。通過(guò)體外試驗(yàn)和動(dòng)物研究，證明加熱卷煙的氣溶膠與傳統(tǒng)卷煙（3R4F參比卷煙）相比毒性顯著降低。采用的體外試驗(yàn)包括：中性紅細(xì)胞毒性試驗(yàn)，Ames試驗(yàn)，小鼠淋巴瘤細(xì)胞致突變?cè)囼?yàn)，口腔、鼻黏膜、支氣管器官型組織培養(yǎng)的體外呼吸模型研究以及體外心血管模型研究。采用的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)包括大鼠90 d亞慢性吸入毒性研究、A/J小鼠18個(gè)月吸入毒性研究、Apoe-/-基因敲除小鼠的轉(zhuǎn)換抽吸模型研究等。在開(kāi)展的系統(tǒng)毒理學(xué)研究中，使用計(jì)算方法綜合分析了一系列的分子事件、常規(guī)毒性實(shí)驗(yàn)指標(biāo)、動(dòng)物疾病模型的疾病終點(diǎn)評(píng)估指標(biāo)（肺氣腫、肺功能、動(dòng)脈粥樣硬化板塊大?。┑龋?0，23，35-46］。

雷諾煙草對(duì)口含煙產(chǎn)品的非臨床毒理學(xué)評(píng)估數(shù)據(jù)主要來(lái)自文獻(xiàn)綜述。對(duì)于口含煙的體外毒理學(xué)評(píng)估主要采用了Ames試驗(yàn)、哺乳動(dòng)物細(xì)胞姐妹染色單體交換試驗(yàn)、哺乳動(dòng)物細(xì)胞微核分析、中性紅細(xì)胞毒性試驗(yàn)以及人尿液致突變實(shí)驗(yàn)等。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究主要采用了2周大鼠飼喂實(shí)驗(yàn)、2周小鼠飼喂實(shí)驗(yàn)、2周重復(fù)高劑量小鼠飼喂實(shí)驗(yàn)、28 d重復(fù)劑量大鼠實(shí)驗(yàn)、28 d重復(fù)劑量小鼠實(shí)驗(yàn)、90 d亞慢性重復(fù)劑量大鼠實(shí)驗(yàn)、90 d亞慢性重復(fù)劑量小鼠實(shí)驗(yàn)、2年慢性毒性/致癌性大鼠飼喂實(shí)驗(yàn)等［47-54］。

各煙草公司在向FDA提交新型煙草制品PMTA或MRTP申請(qǐng)時(shí)，這些非臨床毒理學(xué)評(píng)估的科學(xué)證據(jù)均是申請(qǐng)資料的重要內(nèi)容。

2.1.4 人群實(shí)驗(yàn)研究

瑞典火柴關(guān)于口含煙的人群實(shí)驗(yàn)研究采用已報(bào)道的文獻(xiàn)結(jié)果，并按照MRTP導(dǎo)則要求進(jìn)行了總結(jié)。主要包括：使用口含煙和傳統(tǒng)卷煙疾病發(fā)病率和致死率的流行病學(xué)比較（癌癥、心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、代謝疾病等）；轉(zhuǎn)換口含煙、卷煙和口含煙雙重使用以及戒煙3種行為下吸煙相關(guān)疾病發(fā)病率的比較；轉(zhuǎn)換口含煙與轉(zhuǎn)用煙堿替代療法的疾病發(fā)病率對(duì)比；使用口含煙和抽吸卷煙的有害成分（煙堿、煙草特有亞硝胺、Cd、Se等）生物標(biāo)志物評(píng)估［55-64］。

菲莫國(guó)際開(kāi)展的iQOS人群研究包括短期（5 d）和中長(zhǎng)期（90 d）實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)主要采用生物標(biāo)志物方法，對(duì)不同人群，包括持續(xù)吸煙者、戒煙者以及轉(zhuǎn)抽加熱卷煙者的有害成分暴露和疾病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，目的是考察加熱卷煙是否能降低吸煙者有害成分暴露量及疾病風(fēng)險(xiǎn)。評(píng)估的暴露生物標(biāo)志物主要包括煙堿、TSNAs（NNK）、CO、揮發(fā)性有機(jī)物（1，3-丁二烯、苯、丙烯腈、環(huán)氧乙烷、甲苯）、揮發(fā)性羰基物（丙烯醛、巴豆醛）、多環(huán)芳烴以及芳香胺（1-氨基萘、2-氨基萘、4-氨基聯(lián)苯、鄰甲苯胺）等；疾病風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物包括心血管疾病、慢性阻塞性肺病和肺癌的標(biāo)志物，如炎癥、氧化應(yīng)激、肺功能等［65-74］。

雷諾煙草關(guān)于口含煙的評(píng)估研究包括流行病學(xué)研究和臨床實(shí)驗(yàn)。流行病學(xué)研究分析了轉(zhuǎn)用無(wú)煙氣煙草后與抽吸卷煙相比相關(guān)疾病的降低程度，包括肺癌、口腔癌、呼吸系統(tǒng)疾病和心臟病等；同時(shí)使用卷煙和無(wú)煙氣煙草與僅使用卷煙相比，使用無(wú)煙氣煙草與其他煙草替代產(chǎn)品相比，疾病風(fēng)險(xiǎn)的增加情況。臨床實(shí)驗(yàn)包括橫斷面研究和現(xiàn)場(chǎng)實(shí)驗(yàn)，主要采用生物標(biāo)志物方法，比較無(wú)煙氣煙草消費(fèi)者和吸煙者之間、吸煙者轉(zhuǎn)換無(wú)煙氣煙草前后、轉(zhuǎn)換無(wú)煙氣煙草或煙堿替代療法前后有害成分暴露和疾病風(fēng)險(xiǎn)情況［75］。評(píng)估的暴露生物標(biāo)志物包括煙堿、煙草特有亞硝胺、CO、揮發(fā)性有機(jī)物（1，3-丁二烯、苯、丙烯腈、環(huán)氧乙烷、甲苯）、揮發(fā)性羰基物（丙烯醛、巴豆醛）、多環(huán)芳烴、芳香胺（1-氨基萘、2-氨基萘、4-氨基聯(lián)苯、鄰甲苯胺）和重金屬等；疾病風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物包括心血管疾病、慢性阻塞性肺病和肺癌的標(biāo)志物，如炎癥、氧化應(yīng)激等［75］。

2.2 整體人群健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

整體人群健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的調(diào)查人群要涵蓋現(xiàn)有產(chǎn)品使用者、吸煙者、非吸煙者。評(píng)估內(nèi)容主要包括對(duì)吸煙者使用行為的影響、對(duì)非吸煙者的影響、產(chǎn)品上市對(duì)消費(fèi)者健康認(rèn)知的影響、濫用性研究、對(duì)整體人群健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的模型研究以及上市后評(píng)估等6個(gè)方面。

2.2.1 對(duì)吸煙者使用行為的影響

瑞典火柴對(duì)吸煙者使用行為的影響研究主要包括：吸煙者開(kāi)始使用口含煙產(chǎn)品的可能性；接受該產(chǎn)品后，吸煙者轉(zhuǎn)抽或復(fù)抽其他風(fēng)險(xiǎn)更大煙草制品的可能性；消費(fèi)者同時(shí)使用其他煙草制品的可能性；準(zhǔn)備戒煙者使用產(chǎn)品的可能性；消費(fèi)者按照產(chǎn)品設(shè)計(jì)使用的可能性等［76-80］。

菲莫國(guó)際的研究考察了成年吸煙者全部轉(zhuǎn)抽或部分轉(zhuǎn)抽加熱卷煙的可能性，轉(zhuǎn)抽加熱卷煙者停止使用煙草制品的可能性，轉(zhuǎn)抽加熱卷煙者重新抽吸卷煙的可能性，消費(fèi)者遵循產(chǎn)品說(shuō)明使用的可能性以及消費(fèi)者錯(cuò)誤使用產(chǎn)品的可能性等［81］。

雷諾煙草的研究主要包括吸煙者開(kāi)始使用產(chǎn)品的可能性、使用行為（完全轉(zhuǎn)換、同時(shí)使用卷煙、戒煙等）、準(zhǔn)備戒煙者使用產(chǎn)品的可能性等［82］。

2.2.2 對(duì)非吸煙者的影響

瑞典火柴對(duì)非吸煙者的影響研究主要包括：非吸煙者特別是青少年和年輕人使用口含煙制品的可能性，接受這種產(chǎn)品的非吸煙者轉(zhuǎn)抽更高風(fēng)險(xiǎn)煙草制品的可能性以及戒煙者重新使用煙草制品的可能性［83-84］。菲莫國(guó)際的研究主要包括非吸煙者使用和戒煙者使用煙草制品的可能性等［81］。雷諾煙草的研究主要包括吸煙者和戒煙者開(kāi)始使用產(chǎn)品的可能性［82］。

2.2.3 產(chǎn)品上市對(duì)消費(fèi)者健康認(rèn)知的影響

瑞典火柴對(duì)于口含煙、菲莫國(guó)際對(duì)于iQOS加熱卷煙以及雷諾煙草對(duì)于口含煙開(kāi)展的關(guān)于產(chǎn)品上市對(duì)消費(fèi)者健康認(rèn)知影響的研究，涉及的內(nèi)容基本一致，主要包括：消費(fèi)者對(duì)風(fēng)險(xiǎn)改良宣傳的理解能力以及對(duì)個(gè)人健康影響信息重要性的認(rèn)識(shí)，對(duì)使用該產(chǎn)品的健康風(fēng)險(xiǎn)和對(duì)使用其他煙草制品包括同類產(chǎn)品的健康風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)知，對(duì)使用產(chǎn)品與煙草替代品以及戒煙的健康風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)知等［81-82，85-87］。

2.2.4 濫用性研究

瑞典火柴關(guān)于口含煙產(chǎn)品濫用性的研究主要為煙堿代謝動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)研究［88-89］。菲莫國(guó)際關(guān)于iQOS產(chǎn)品濫用性的研究包括3個(gè)方面：①產(chǎn)品特性，包括產(chǎn)品設(shè)計(jì)方面（如煙堿、薄荷醇的質(zhì)量分?jǐn)?shù)等）和氣溶膠化學(xué)成分方面（如煙堿、丙烯醛和氨的遞送）；②使用的可能性，包括煙堿藥代動(dòng)力學(xué)（吸收速率和程度、煙堿攝入等）、藥效學(xué)效應(yīng)（個(gè)體效應(yīng)）和增強(qiáng)效應(yīng)（產(chǎn)品使用行為、健康風(fēng)險(xiǎn)、成癮風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)知理解、不同人群使用意愿等）；③使用后的結(jié)果（功能損傷，包括認(rèn)知評(píng)估、心理表現(xiàn)、戒斷癥狀）、身體依賴性（戒斷癥狀）和不良事件（厭惡性不良事件、神經(jīng)系統(tǒng)紊亂）［90］。雷諾煙草關(guān)于口含煙產(chǎn)品濫用性的研究主要為煙堿的代謝動(dòng)力學(xué)研究［91］。

2.2.5 對(duì)整體人群健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的模型研究

瑞典火柴在進(jìn)行口含煙整體人群健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)采用了隊(duì)列模型，主要考察不同暴露組（吸煙者、戒煙者、口含煙使用者）的致病率和致死率［92］。菲莫國(guó)際在對(duì)iQOS進(jìn)行評(píng)估時(shí)，評(píng)估模型為產(chǎn)品對(duì)消費(fèi)者的風(fēng)險(xiǎn)或毒性與產(chǎn)品在人群中流行度的相關(guān)函數(shù)，需要考慮加熱卷煙與傳統(tǒng)卷煙的相對(duì)暴露量，美國(guó)市場(chǎng)中加熱卷煙的接受度，產(chǎn)品初始使用、再次使用和停止使用的可能性以及消費(fèi)者對(duì)不同煙草制品使用的可能性等［93］。雷諾煙草在進(jìn)行口含煙評(píng)估時(shí)，模型研究采用DPM（+1）模型，主要是評(píng)估不同暴露組（吸煙者、非吸煙者、口含煙使用者）在不同場(chǎng)景下（吸煙但不使用口含煙、轉(zhuǎn)換成口含煙）的致死率［94］。這些評(píng)估的研究結(jié)果均已作為新型煙草制品進(jìn)行PMTA或MRTP申請(qǐng)時(shí)提交的科學(xué)證據(jù)。

2.2.6 上市后評(píng)估

瑞典火柴關(guān)于產(chǎn)品的上市后評(píng)估主要是收集證據(jù)，用以說(shuō)明口含煙使用者的公共健康情況、產(chǎn)品使用情況，監(jiān)控和收集因使用口含煙造成的不良事件等。除考慮PMTA中的相關(guān)問(wèn)題外，還考慮消費(fèi)者對(duì)不同煙草制品健康風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)知以及整體健康風(fēng)險(xiǎn)模型分析［95］。

菲莫國(guó)際圍繞iQOS產(chǎn)品的上市后評(píng)估主要包括4個(gè)方面：安全性考察（非臨床數(shù)據(jù)、文獻(xiàn)綜述、主動(dòng)安全性檢測(cè)、被動(dòng)安全性監(jiān)管）、橫斷面流行病學(xué)調(diào)查（產(chǎn)品的流行度、使用及停止使用情況、使用行為）、隊(duì)列研究（消費(fèi)者情況、實(shí)際使用情況、產(chǎn)品接受度、暴露和效應(yīng)生物標(biāo)志物情況）和人群健康影響模型（綜合個(gè)人風(fēng)險(xiǎn)、產(chǎn)品流行情況、產(chǎn)品使用情況評(píng)估整體人群健康風(fēng)險(xiǎn)）［81］。

雷諾煙草圍繞口含煙產(chǎn)品的上市后評(píng)估包括：產(chǎn)品和申請(qǐng)說(shuō)明差異監(jiān)管，消費(fèi)者抱怨和FDA報(bào)道的不良事件監(jiān)管，口含煙的認(rèn)知、行為和健康信息，產(chǎn)品銷售數(shù)據(jù)，口含煙消費(fèi)者、吸煙者、戒煙者和非吸煙者數(shù)據(jù)，模型分析等［96］。

2.3 對(duì)環(huán)境影響的評(píng)估

這一部分評(píng)估包括產(chǎn)品組成分析、大氣環(huán)境污染評(píng)估以及陸地和水生環(huán)境評(píng)估3個(gè)部分。

瑞典火柴為獲得風(fēng)險(xiǎn)改良許可，主要評(píng)估了口含煙產(chǎn)品生產(chǎn)、運(yùn)輸、使用和廢置處理過(guò)程中是否增加任何明顯新的對(duì)環(huán)境的不利影響，包括空氣、水生環(huán)境、陸生環(huán)境及生物有機(jī)體的環(huán)境影響評(píng)估。此外還進(jìn)行了能源和資源消耗的評(píng)估，例如石油產(chǎn)品和煤炭等自然資源等的消耗［97］。

菲莫國(guó)際對(duì)iQOS的評(píng)估內(nèi)容主要包括環(huán)境煙草煙氣評(píng)估、水生和陸生環(huán)境評(píng)估以及能源和資源消耗的評(píng)估，提供了加熱卷煙對(duì)室內(nèi)空氣質(zhì)量的影響研究數(shù)據(jù)，分析了室內(nèi)空氣污染物。在進(jìn)行水生和陸生環(huán)境評(píng)估時(shí)采用煙堿作為標(biāo)志物，評(píng)估的材料主要包括加熱卷煙的煙支、煙草薄片、器具和包裝材料等［81］。

雷諾煙草進(jìn)行的口含煙對(duì)環(huán)境影響的評(píng)估也是為了獲得風(fēng)險(xiǎn)改良許可，主要評(píng)估了產(chǎn)品在生產(chǎn)、使用和廢置處理3類過(guò)程中是否增加任何明顯新的對(duì)環(huán)境的不利影響。此外還進(jìn)行了能源和資源消耗的評(píng)估，主要包括電力、水及天然氣等以及溫室氣體排放評(píng)估、生態(tài)環(huán)境評(píng)估等［98］。

3 國(guó)內(nèi)新型煙草制品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究進(jìn)展

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)圍繞傳統(tǒng)卷煙風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的相關(guān)研究較少，主要開(kāi)展了基于7種代表性有害成分的“卷煙危害性指數(shù)”研究［99］，實(shí)現(xiàn)了對(duì)卷煙主流煙氣有害成分釋放量的管控；開(kāi)展了以3項(xiàng)體外毒理學(xué)測(cè)試的煙草制品生物學(xué)效應(yīng)評(píng)價(jià)，制定了相應(yīng)的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)；借鑒環(huán)境污染物風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的關(guān)鍵技術(shù)對(duì)煙草煙氣中重要有害成分進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)研究［100］。隨著新型煙草制品的涌現(xiàn)，國(guó)內(nèi)主要卷煙生產(chǎn)企業(yè)均在大力研發(fā)加熱卷煙和電子煙等新型煙草制品，并推向國(guó)際市場(chǎng)。然而，世界各國(guó)關(guān)于新產(chǎn)品的法規(guī)要求中均對(duì)新型煙草制品的市場(chǎng)準(zhǔn)入設(shè)置了門檻。國(guó)內(nèi)關(guān)于新型煙草制品的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究起步較晚，目前尚無(wú)相關(guān)的評(píng)估框架和關(guān)鍵評(píng)估技術(shù)方法體系?，F(xiàn)有形勢(shì)下，國(guó)內(nèi)煙草行業(yè)以鄭州煙草研究院、上海新型煙草制品研究院、云南中煙工業(yè)有限責(zé)任公司、上海煙草集團(tuán)有限責(zé)任公司、國(guó)家煙草質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)中心等為代表的科研機(jī)構(gòu)和工業(yè)企業(yè)技術(shù)中心在新型煙草制品的健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方面開(kāi)展了一些先導(dǎo)性工作［101-110］，主要包括：國(guó)內(nèi)外法律法規(guī)文獻(xiàn)調(diào)研，煙氣氣溶膠物理特性和有害成分分析，毒理學(xué)評(píng)估，小規(guī)模人群轉(zhuǎn)換抽吸實(shí)驗(yàn)（吸煙行為研究、暴露生物標(biāo)志物分析、消費(fèi)者問(wèn)卷調(diào)查以及煙堿成癮性研究等），環(huán)境煙氣影響研究等科研項(xiàng)目。這些前期工作的開(kāi)展為后續(xù)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供了科學(xué)證據(jù)和技術(shù)支撐，有助于推進(jìn)國(guó)內(nèi)新型煙草制品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估框架的制定進(jìn)程。

4 結(jié)論與建議

4.1 結(jié)論

通過(guò)分析相關(guān)法規(guī)導(dǎo)則及文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)各大煙草公司對(duì)新型煙草制品的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估框架略有差異，具體見(jiàn)表1。

從表1可知：①在產(chǎn)品性能和組成成分分析方面，菲莫國(guó)際分為產(chǎn)品設(shè)計(jì)和控制原則、氣溶膠化學(xué)和物理特性分析兩部分，其他資料均將這些內(nèi)容作為1個(gè)部分。②在毒理學(xué)研究方面，菲莫國(guó)際分為標(biāo)準(zhǔn)毒理學(xué)評(píng)價(jià)和系統(tǒng)毒理學(xué)評(píng)價(jià)兩部分，雷諾煙草分為體外毒理學(xué)研究和體內(nèi)毒理學(xué)研究?jī)刹糠郑渌Y料均以非臨床研究1個(gè)部分進(jìn)行評(píng)估。③在人群研究方面，MRTP申請(qǐng)導(dǎo)則、菲莫國(guó)際、瑞典火柴和雷諾煙草的評(píng)估還包含單獨(dú)的人群預(yù)測(cè)模型研究，而其他資料則將這部分內(nèi)容合并到人群研究中預(yù)測(cè)產(chǎn)品對(duì)整體人群風(fēng)險(xiǎn)的降低。④P MTA導(dǎo)則和電子煙PMTA導(dǎo)則均未要求提供上市后研究和調(diào)查的資料。⑤I OM建議的評(píng)估框架中沒(méi)有涉及對(duì)環(huán)境影響的評(píng)估。

FDA關(guān)于MRTP申請(qǐng)需提交的科學(xué)證據(jù)僅為指導(dǎo)性綱要，沒(méi)有具體的限制，可提供的研究證據(jù)越全面、越充分，將越能支撐新產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)降低的結(jié)論，并且支撐新產(chǎn)品健康風(fēng)險(xiǎn)降低的科學(xué)證據(jù)可以不斷補(bǔ)充和更新。已批準(zhǔn)的PMTA或MRTP申請(qǐng)，也有可能因?yàn)樵谑袌?chǎng)上的表現(xiàn)有違減害原則而被取消。綜上所述，要評(píng)估新型煙草制品對(duì)公眾健康的影響，須獲取各方面的科學(xué)證據(jù)，需要設(shè)計(jì)和開(kāi)展許多不同類型的研究，包括產(chǎn)品的組成研究、毒理學(xué)研究、人群健康影響、致癮性和濫用可能性、公眾對(duì)新型煙草制品的認(rèn)知和理解以及對(duì)環(huán)境影響的研究等多方面。

表1 新型煙草制品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估框架對(duì)比Tab.1 Comparison among risk assessment frameworks for novel tobacco products

4.2 建議

國(guó)內(nèi)煙草行業(yè)應(yīng)積極追蹤和分析世界各國(guó)對(duì)新型煙草制品市場(chǎng)準(zhǔn)入的法律法規(guī)，制定并不斷完善風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估框架，同步開(kāi)展我國(guó)新型煙草制品的風(fēng)險(xiǎn)改良評(píng)估研究。針對(duì)新型煙草制品的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提出建議框架如圖1所示，以下分別詳述。

圖1 建議的新型煙草制品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估框架要求Fig.1 Recommended framework for novel tobacco product risk assessment

4.2.1 對(duì)使用者個(gè)體的健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

評(píng)估內(nèi)容應(yīng)包括：①確保產(chǎn)品按照適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)，以滿足產(chǎn)品性能參數(shù)設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)；②重點(diǎn)進(jìn)行化學(xué)和物理特性分析，從而證明一致性或大幅減少有害及潛在有害成分生成，針對(duì)加熱卷煙和電子煙等產(chǎn)生氣溶膠的煙草制品進(jìn)行氣溶膠粒徑分析；③采用法規(guī)要求的常規(guī)毒理學(xué)評(píng)價(jià)方法和煙草相關(guān)疾病模型開(kāi)展體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究，以證明在實(shí)驗(yàn)室模型系統(tǒng)中降低危害和疾病風(fēng)險(xiǎn)的程度；④對(duì)成年吸煙者進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)（Pharmacokinetics/Pharmacodynamics，PK/PD）研究，以評(píng)估加熱卷煙、電子煙或口含煙等傳遞的煙堿藥代動(dòng)力學(xué)特征與卷煙傳遞的藥代動(dòng)力學(xué)特征的相似性，同時(shí)開(kāi)展短期和長(zhǎng)期臨床研究，從而證明轉(zhuǎn)換使用加熱卷煙、電子煙或口含煙等之后的臨床暴露水平、疾病風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物變化與戒煙的風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)變化的一致性。

4.2.2 對(duì)整體人群的健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

評(píng)估內(nèi)容應(yīng)包括：①考察吸煙者開(kāi)始使用新產(chǎn)品的可能性，接受新產(chǎn)品后轉(zhuǎn)抽或復(fù)抽其他風(fēng)險(xiǎn)更大煙草制品的可能性，消費(fèi)者同時(shí)使用其他煙草制品的可能性，準(zhǔn)備戒煙者使用新產(chǎn)品的可能性，消費(fèi)者按照產(chǎn)品設(shè)計(jì)使用的可能性等；②考察非吸煙者使用新產(chǎn)品的可能性；③考察新產(chǎn)品上市是否會(huì)誤導(dǎo)消費(fèi)者對(duì)產(chǎn)品危害性的認(rèn)知；④考察消費(fèi)者濫用的可能性；⑤預(yù)測(cè)新產(chǎn)品對(duì)整體人群健康是否有益。

4.2.3 對(duì)環(huán)境影響的評(píng)估

評(píng)估內(nèi)容應(yīng)包括：①評(píng)估產(chǎn)品原料、器具、包裝等可能對(duì)環(huán)境造成的污染；②分析新產(chǎn)品的使用對(duì)室內(nèi)空氣質(zhì)量的影響；③通過(guò)水生和陸生生物的急性毒性試驗(yàn)，研究新型煙草制品對(duì)環(huán)境的危害風(fēng)險(xiǎn)。