從數(shù)學(xué)到心臟：心臟磁共振分形分析評估心肌小梁的應(yīng)用

張鑫，鄭甜，溫金揚(yáng)，龔良庚

南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院，江西南昌 330000；*通訊作者 龔良庚 Gong111999@126.com

分形理論在生物學(xué)中具有重要作用，有助于識別心臟結(jié)構(gòu)及功能表現(xiàn)出的“復(fù)雜性”，對于正在努力量化心肌小梁復(fù)雜結(jié)構(gòu)的臨床醫(yī)師而言，分形分析是一種強(qiáng)大卻未得到充分利用的數(shù)學(xué)工具。本綜述概述了分形分析的相關(guān)理論，及利用心臟磁共振（CMR）分形分析技術(shù)量化心肌小梁復(fù)雜程度的相關(guān)研究，闡述了分形分析在診斷及評估心臟疾病中潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 分形分析的數(shù)學(xué)原理

由傳統(tǒng)點(diǎn)、線、面構(gòu)成的歐幾里得幾何圖形，可以通過長度、面積、體積等單位進(jìn)行測量。而現(xiàn)實(shí)生活中，一些生物結(jié)構(gòu)的復(fù)雜圖形，難以用傳統(tǒng)歐式幾何語言描述，而“分形（fractal）”這個(gè)抽象的數(shù)學(xué)概念，可以用于描述在無限尺度上自相似的復(fù)雜現(xiàn)象。1967年，數(shù)學(xué)家曼德布羅特發(fā)表的論文《英國的海岸線有多長》，發(fā)現(xiàn)10 km 長海岸線放大后與在空中拍攝的100 km 長的海岸線看上去十分相似，這種幾乎同樣程度的復(fù)雜性和不規(guī)則性，表明海岸線在形貌上是自相似的，即局部形態(tài)和整體形態(tài)的相似[1]。曼德布羅特將這些部分與整體以某種方式相似的形體稱為“分形”。分形分析類似紋理特征，可對單純的影像圖像進(jìn)行形態(tài)量化評估分析[2]。分形分析和影像學(xué)的實(shí)踐應(yīng)用之間的聯(lián)系是分形維數(shù)（fractal dimension，F(xiàn)D）——一個(gè)非度量的、自相似的無單位數(shù)。在分形理論中，F(xiàn)D 測量的是一個(gè)現(xiàn)象的“復(fù)雜性”，即細(xì)節(jié)變化與尺度變化的對數(shù)比，由基本的分形關(guān)系聯(lián)系起來：N∝εFD，基于這一關(guān)系式可得出指數(shù)FD=log N/log ε[1]。這種關(guān)系式表明，F(xiàn)D 與傳統(tǒng)的維數(shù)概念不同，可以是整數(shù)或分?jǐn)?shù)，其大小反映了分形集的復(fù)雜程度，體現(xiàn)了分形所占據(jù)的空間大小，維數(shù)越高的分形集填充的空間越復(fù)雜。

2 心肌小梁的形成與異常

心肌小梁參與心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)形成，并具有增加心肌表面積與質(zhì)量、加強(qiáng)心肌收縮、分流和儲蓄心室腔 內(nèi)血液等重要功能[3-5]。在所有的脊椎動物中，心肌壁具有復(fù)雜的形態(tài)，在心室中最為明顯。心室壁的外表面相對光滑，并覆蓋著一層薄薄的心外膜，但其內(nèi)表面顯示出一個(gè)復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，包括不同的心肌束，稱為小梁。在胚胎心臟發(fā)育過程中，心肌細(xì)胞增殖形成向心腔內(nèi)突起的疏松網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，類似“海綿樣”，增加血氧接觸面積[6-7]。一般認(rèn)為，在心臟發(fā)育的晚期，交織的網(wǎng)狀心肌小梁發(fā)生形態(tài)變化，肌小梁之間的竇隙逐漸消失，留下致密的心肌，心肌質(zhì)量增加[8-10]。

導(dǎo)致心肌小梁異常的原因通常分為先天性和繼發(fā)性[11-12]，①先天性因素：在胚胎發(fā)育過程中，由于基因異常導(dǎo)致左心室心肌致密化過程終止，導(dǎo)致左心室壁內(nèi)層突起的肌小梁及深陷的小梁間隱窩殘留，致密心肌細(xì)胞減少，心室壁變薄——這是導(dǎo)致左心室心肌致密化不全（1eft ventricular noncompaction，LVNC）的重要病因[13-16]。②繼發(fā)性因素：由于先天性心臟血管疾病或存在致使心臟負(fù)荷增加的情況，導(dǎo)致左心室壓力負(fù)荷加重和心肌缺血，心腔內(nèi)血流將直接作用于肌小梁，產(chǎn)生高壓機(jī)械效應(yīng)，導(dǎo)致心肌小梁增多，即心肌過度小梁化[5,11,18]。

在廣泛的心肌疾病中可以觀察到異常的心肌小梁，如LVNC[16,18]、擴(kuò)張型心肌?。╠ilated cardiomyopathy，DCM）[5,16]、肥厚性心肌?。╤ypertrophic cardiomyopathy，HCM）[18]、鐮狀細(xì)胞性貧血及先天性心臟??；運(yùn)動員[19]和孕婦[20]也會出現(xiàn)心肌小梁代償性增多。心臟的小梁結(jié)構(gòu)中包含豐富的信息，小梁的形成不僅受種族或人群的影響，更重要的是受心臟負(fù)荷條件和疾病的影響[21]。小梁的精準(zhǔn)量化對于疾病早期診斷和病變隨訪跟蹤具有重要意義，異常小梁結(jié)構(gòu)在非缺血性心肌病早期即具有預(yù)測作用[22-23]。

3 分形分析的測量工具及方法

在實(shí)踐中，CMR 圖像的分形分析可以通過半自動化軟件完成，測量左心室內(nèi)膜的復(fù)雜性并提供FD值，對于所有研究的數(shù)字圖像，均能夠?qū)崿F(xiàn)小于1 mm的平均點(diǎn)到曲線誤差[24]。通過人工在左心室短軸舒張末期勾勒心外膜與心內(nèi)膜的邊界，基于計(jì)盒維數(shù)法（Box-counting method）計(jì)算心肌小梁的填充空間，并將其量化[25-26]?？梢詫?shí)現(xiàn)上述操作的半自動化軟件主要包括ImageJ 的FracLac 插件、MATLAB 及心臟專業(yè)軟件cvi42 和OsiriX50 的Fractal Analysis插件[27]。

基于分形分析測量每層短軸的肌小梁的填充空間，得到一個(gè)可重復(fù)性高的連續(xù)變量FD（如左心室室壁厚度或射血分?jǐn)?shù)），是取值范圍為1～2 的非整數(shù)值，反映了肌小梁的復(fù)雜程度[28]。通過FD 大小可以反映左心室的心內(nèi)膜復(fù)雜性（即心內(nèi)膜輪廓空間填充的度量）：正常人左心室小梁的FD 從基底部到心尖部呈特征性變化，且與種族、年齡、性別、體質(zhì)量及左心室質(zhì)量等特征具有相關(guān)性[29-30]。分形分析對心肌小梁測量的主要參考指標(biāo)包括：①mean global FD，為左心室納入計(jì)算的每一層短軸的平均FD 值；②max basal FD，為心遠(yuǎn)端（包括室中部及基底部）的最大FD 值；③max apical FD，為心尖部的最大FD 值。

4 分形分析的臨床應(yīng)用及進(jìn)展

CMR 可實(shí)現(xiàn)心肌小梁的可視化，具有不受限制的成像平面、空間清晰度高和血液與心肌對比度高的優(yōu)勢，而分形分析成功應(yīng)用于CMR 圖像，為量化心 肌小梁提供了一種高重復(fù)性和準(zhǔn)確性的測量方法。目前，臨床主要依據(jù)左心室舒張末期測得的非致密心肌層（noncompacted myocardium，NC）與致密心肌層（compacted myocardium，C）的厚度比值（NC/C）作為診斷LVNC 的主要指標(biāo)，但NC/C 受測量者主觀因素影響較大，且厚度是作為肌小梁增多程度的間接指標(biāo)，并不能完全反映心肌小梁的內(nèi)部結(jié)構(gòu)。

分形分析作為一種客觀的定量測量左心室肌小梁的方法，在LVNC 的診斷中發(fā)揮了重要作用，Captur 等[26]研究發(fā)現(xiàn)，與健康志愿者相比，LVNC 患者的FD 顯著升高。Zheng 等[31]的研究為診斷LVNC 提供了參考截?cái)嘀担簃ean global FD 為1.265，max apical FD 為1.318，并進(jìn)一步為LVNC 與DCM 的鑒別診斷提供了新的思路，即LVNC 的mean global FD 及max apical FD 均高于DCM。分形分析對HCM 的診斷評估也具有重要意義，Captur 等[25]的分形分析結(jié)果顯示，與正常組相比，不僅在顯性疾病中，在未發(fā)生左心室心肌肥厚的肌節(jié)蛋白基因陽性患者（G+ LVH-）中，max apical FD 也異常升高，F(xiàn)D 增大是肌節(jié)蛋白基因突變攜帶者的重要臨床前表型之一[32]，可用于在家庭篩查中預(yù)測HCM 患者親屬的遺傳攜帶者。Wang 等[33]的研究進(jìn)一步表明，max apical FD 對HCM 的全因死亡率和心血管事件具有獨(dú)立的預(yù)后價(jià)值，為HCM 患者的預(yù)后預(yù)測因子提供了增量價(jià)值。分形分析的臨床應(yīng)用進(jìn)展見表1。

表1 分形分析應(yīng)用于心肌小梁評估的相關(guān)研究及應(yīng)用進(jìn)展

5 分形分析的未來方向

分形分析對心血管系統(tǒng)相關(guān)疾病的臨床應(yīng)用范圍非常廣，盡管心臟中的分形模式可能無法在空間或時(shí)間上無限地縮放比例，但是分形分析還是很合適的，F(xiàn)D仍然可以用來描述心臟結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度。小梁的發(fā)育和心臟胚胎發(fā)生過程中發(fā)生的心肌變化尚不完全清楚，這是分形分析的一個(gè)潛在應(yīng)用。目前，本文分析僅實(shí)現(xiàn)了基于左心室短軸上獲取的二維圖像，而未來的研究應(yīng)該將其擴(kuò)展到基于CMR的三維心肌小梁網(wǎng)絡(luò)中。

6 小結(jié)

本文闡述了分形幾何學(xué)的一些基本原理，與現(xiàn)階段分形方法成功應(yīng)用于心血管疾病機(jī)制的相關(guān)研究成果，并提出其在心臟成像中的潛在臨床作用。隨著分形技術(shù)在心血管影像研究方向的不斷發(fā)展及實(shí)踐，對心臟發(fā)育、結(jié)構(gòu)和功能的理解將逐漸加深。本文提出了分形分析應(yīng)用于心血管疾病研究的可實(shí)現(xiàn)性，期望能吸引更多的心臟成像工作者，利用現(xiàn)有的有效分形分析工具庫進(jìn)行臨床實(shí)踐并創(chuàng)新。