益生菌治療幽門螺桿菌陽性胃潰瘍的效果及對腸道菌群分布、血清炎癥因子的影響

汪慧霞 張彩鳳 張超群 姬娟娟 韓 宇

新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，河南衛(wèi)輝 453100

胃潰瘍是由于酸性胃液破壞胃壁引起，可導(dǎo)致腹痛、消化不良、出血等，其中70%的胃潰瘍和幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）感染有關(guān)[1]，并且Hp 感染是遠(yuǎn)端胃癌和胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤的主要危險因素[2]。因此，Hp 感染的治療具有重要意義。目前國內(nèi)外共識推薦鉍劑四聯(lián)療法[3-4]根治Hp 感染，但由于抗生素抵抗等導(dǎo)致根除率逐年下降，迫切需要尋找一種更好、更安全的替代療法。有研究表明，益生菌可以競爭性地抑制Hp 生長，恢復(fù)胃微生物生態(tài)環(huán)境和黏膜屏障[5]，有望提高Hp 根除治療的效果。因此本研究從治療前后腸道菌群分布及血清C 反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）及血清淀粉樣蛋白A（SAA）水平的變化來分析雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片聯(lián)合鉍劑四聯(lián)療法在治療Hp 陽性胃潰瘍患者中的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016 年10 月—2019 年10 月就診于新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院的Hp 陽性胃潰瘍患者170 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①胃鏡檢查顯示胃潰瘍患；②13C 呼氣試驗陽性；③既往未接受過正規(guī)根除Hp 治療；④入組前所有患者對研究知情并同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠或哺乳期婦女；②有相關(guān)藥物禁忌證；③近4 周內(nèi)服用過鉍劑、益生菌、質(zhì)子泵抑制劑、抗菌藥物、具有殺菌作用的中藥等；④心、肝、腎功能不全；⑤胃切除術(shù)病史；⑥胃惡性腫瘤，包括腺癌和淋巴瘤。終止標(biāo)準(zhǔn)：①治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)；②治療效果差，無法繼續(xù)進(jìn)行試驗；③治療期間妊娠；④未能遵醫(yī)囑服藥治療。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，受試者知情同意并簽署知情同意書。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

對照組：枸櫞酸鉍鉀片（麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，生產(chǎn)批號：20150703）600 mg/次，雷貝拉唑鈉腸溶膠囊（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，生產(chǎn)批號：20160230）10 mg/次，克拉霉素片（上海雅培制藥有限公司，生產(chǎn)批號：20150308）500 mg/次，阿莫西林膠囊（福州海王福藥制藥有限公司，生產(chǎn)批號：20160407）1000 mg/次，以上均2 次/d。觀察組：在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片（內(nèi)蒙古雙奇藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號：20150620）500 mg/次，2 次/d。兩組患者均用藥14 d。根除Hp 治療完成后，兩組患者仍需服用雷貝拉唑鈉腸溶膠囊（10 mg/次，1 次/d）治療14 d。早晚餐前30 min 口服雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片（與抗菌藥物間隔至少2 h 交替服用）、枸櫞酸鉍鉀片、雷貝拉唑鈉腸溶膠囊，早晚餐后口服克拉霉素片及阿莫西林膠囊。

1.3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

治療完成后4 周復(fù)查胃鏡，結(jié)合癥狀、體征改善程度評估療效[6]：①痊愈：胃鏡見潰瘍面形成瘢痕或消失，黏膜無水腫，周圍組織無炎癥，患者臨床癥狀和體征消失；②顯效：胃鏡見潰瘍面消失，黏膜輕度水腫，周圍組織有輕微炎癥，患者臨床癥狀和體征明顯緩解；③有效：胃鏡見潰瘍面縮小50%以上，黏膜中度水腫，周圍組織有炎癥，患者臨床癥狀和體征明顯緩解；④無效：胃鏡見潰瘍面縮小不到50%，黏膜明顯水腫，周圍組織有明顯炎癥，患者臨床癥狀和體征無明顯緩解?？傆行?（痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 Hp 根除率 治療過程中記錄患者的不良反應(yīng)，Hp 根除成功的標(biāo)準(zhǔn)：治療完成后4 周空腹行13C呼氣試驗結(jié)果為陰性者。

1.4.2 腸道菌群分布 采集兩組患者治療前后新鮮糞便對腸道菌群變化進(jìn)行比較，采集標(biāo)本1 g 與9 mL 稀釋液充分混合，采用10 倍連續(xù)稀釋法將其稀釋至10-8倍后接種培養(yǎng)，采用對數(shù)值來計算菌群數(shù)量（lgn/g 濕便），菌群包括雙歧桿菌、乳桿菌（MRS 培養(yǎng)基購自中標(biāo)凈化科技有限公司）。

1.4.3 患者CRP、PCT 及SAA 檢測 治療前后采集患者空腹靜脈血，高速離心分離血清低溫保存?zhèn)溆?。采用免疫透射比濁法檢測CRP、SAA，檢測儀器為西門子ADVIA 2400 全自動生化分析儀。采用電化學(xué)發(fā)光法檢測血清PCT 水平，檢測儀器為羅氏Cobas E601電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t 檢驗；計數(shù)資料采用例數(shù)和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組Hp 根除率比較

觀察組根除率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組Hp 根除率比較

2.3 兩組治療前后腸道菌群數(shù)量比較

兩組治療前腸道雙歧桿菌、乳桿菌數(shù)量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），兩組治療結(jié)束后4 周，腸道雙歧桿菌、乳桿菌數(shù)量較治療升高，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后腸道菌群數(shù)量比較（lgn/g，）

表4 兩組治療前后腸道菌群數(shù)量比較（lgn/g，）

2.4 兩組治療前后血清CRP、PCT、SAA 水平比較

治療前兩組血清CRP、PCT 及SAA 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組CRP、SAA較治療前降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05）；兩組PCT 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組治療前后血清CRP、PCT、SAA 水平比較（）

表5 兩組治療前后血清CRP、PCT、SAA 水平比較（）

注：CRP：血清C 反應(yīng)蛋白；PCT：降鈣素原；SAA：血清淀粉樣蛋白A

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表6。

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討論

Hp 是一種致病性的革蘭陰性螺旋桿菌，能在胃的酸性環(huán)境中生存[7]。Hp 是慢性胃炎、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良、胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤和胃腺癌的主要病因。據(jù)估計，世界總?cè)丝谥杏懈哌_(dá)50%感染Hp[8-9]，并且在發(fā)展中國家的流行率目前仍在上升。由于Hp 的高流行率和潛在的嚴(yán)重合并癥，早期的根治對預(yù)防未來的并發(fā)癥極為重要。鉍劑四聯(lián)療法（鉍劑、兩種抗生素和質(zhì)子泵抑制劑）是目前治療Hp 感染最廣泛的一線治療方案，然而，目前的方案根除Hp的失敗率很高。最常見的原因是抗生素的廣泛和不當(dāng)使用而導(dǎo)致患者依從性差和耐藥率的上升[7,10-11]。益生菌輔助治療是近年來研究的熱點，益生菌可通過增強胃黏膜的屏障作用，抑制Hp 的定植和黏附，抑制Hp引起的Th1 反應(yīng)[12]，分泌殺菌物質(zhì)，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，從而提高患者依從性，提高治療的成功率[13-14]。

每個人的腸道菌群都是相對穩(wěn)定的，抗生素的使用會引起腸道微生態(tài)環(huán)境改變、胃腸道菌群失調(diào)、真菌感染等一系列副作用[15-16]。益生菌具有廣譜抗菌作用，添加益生菌可以增加腸道中有益菌的數(shù)量和活性，調(diào)節(jié)腸道菌群平衡[17]。益生菌可以促進(jìn)乳酸、短鏈脂肪酸和過氧化氫等抗菌物質(zhì)的釋放，從而減少胃細(xì)菌的定植[18]。雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片是由長型雙歧桿菌、保加利亞乳桿菌和嗜熱鏈球菌組成的復(fù)合制劑。雙歧桿菌可以通過免疫調(diào)節(jié)抑制Hp 感染[19]。乳桿菌在生長代謝過程中能分泌大量的抗菌肽，通過阻斷三羧酸循環(huán)途徑使Hp 失去生長繁殖的能量，抑制Hp 的生長，還可以通過調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子（TNF-α）和白細(xì)胞介素-8 等，阻斷促炎途徑，抑制Hp 感染后的免疫反應(yīng)，降低Hp 致病性[20-22]。本研究結(jié)果顯示，治療完成后4 周，觀察組較對照組療效及Hp 根除率均顯著提高，提示益生菌能夠減輕炎癥反應(yīng)，促進(jìn)胃黏膜愈合，改善患者癥狀，對Hp 的根除具有積極的作用。觀察組和對照組雙歧桿菌和嗜酸乳桿菌均增多，觀察組菌群增加明顯多于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。提示益生菌治療Hp 感染的機制主要是維持腸道菌群平衡[23]。

CRP 是由肝細(xì)胞生成、分泌的急性時相反應(yīng)蛋白[24]。PCT 可由TNF-α 等炎癥細(xì)胞因子誘導(dǎo)生成，其值與感染的程度呈正相關(guān)[25]。SAA 在健康人群血液中水平較低，當(dāng)發(fā)生感染、組織損傷時，SAA 值可迅速升高[26-29]，但目前缺乏其在Hp 感染患者方面的研究。本研究結(jié)果顯示，治療完成4 周后，兩組上述因子均降低，觀察組較對照組CRP、SAA 的明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組較對照組PCT 下降，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），其原因可能為Hp 感染較為局限，不能誘導(dǎo)PCT 升高或僅輕度升高。兩組不良反應(yīng)方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P >0.05），提示益生菌不會帶來更多的副作用，臨床安全性好。

綜上所述，本研究顯示雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片聯(lián)合鉍劑四聯(lián)療法能顯著提高臨床效果和Hp 根除率，但不能降低副作用的發(fā)生率。益生菌作為Hp 治療的非抗生素推薦，副作用小，治療安全，具有廣闊的應(yīng)用前景。