姜素娥 張曙萱 鄭曉曉
1.江蘇省淮安市婦幼保健院圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)中心,江蘇淮安 223001;2.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬市立醫(yī)院產(chǎn)科,江蘇徐州 221000;3.江蘇省淮安市婦幼保健院產(chǎn)科,江蘇淮安 223001
妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)是一種常見病,其發(fā)病率為0.1%~15.6%[1]。ICP 主要發(fā)生在妊娠中、晚期,以皮膚瘙癢、膽汁酸和/或轉(zhuǎn)氨酶升高為主要特征[2]。ICP 患者早產(chǎn)率為19%~60%、胎糞污染率約為27%,死胎發(fā)生率為0.4%~4.1%,死產(chǎn)是ICP 的嚴(yán)重并發(fā)癥[3]。
妊娠期相關(guān)研究指出,胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-1(insulin-like growth factor binding protein-1,IGFBP-1)是一種胰島素和孕酮依賴蛋白,是一種可溶性蛋白質(zhì),參與調(diào)節(jié)胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulinlike growth factor,IGF-1)水平[4]。早孕期母體血清、羊水及蛻膜組織中以IGFBP-1 為主;而中、晚孕期母體血清、蛻膜組織中以磷酸化胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-1(phosphorylated insulin-like growth factor binding protein-1,phIGFBP-1)為主,其與胎兒發(fā)育、早產(chǎn)、胎兒缺氧有關(guān)[5]。研究顯示[6],phIGFBP-1 對(duì)早產(chǎn)的陰性預(yù)測(cè)值為97.1%,phIGFBP-1 結(jié)合宮頸長(zhǎng)度縮短15~30 mm 和胎盤α 微球蛋白-1 對(duì)自然早產(chǎn)的預(yù)測(cè)值為60.9%。phIGFBP-1 與ICP 的相關(guān)研究較少,本研究旨在分析血清phIGFBP-1 水平對(duì)ICP 患者母兒結(jié)局的影響,為ICP 的病情評(píng)估及胎兒預(yù)后判斷提供參考。
①實(shí)驗(yàn)組。納入標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)最新《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南》[2],空腹血清總膽汁酸(TBA)水平≥10 μmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn):臨床資料不完整;嚴(yán)重的心、肺、腦、肝臟等器質(zhì)性損害;合并肝臟和膽道的急性及慢性疾病;有內(nèi)科合并癥和產(chǎn)科并發(fā)癥;人工授精。②對(duì)照組選擇正常健康初產(chǎn)婦且為單胎妊娠。
回顧性分析2019 年3 月—2020 年1 月江蘇省淮安市婦幼保健院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)ICP 患者42 例為實(shí)驗(yàn)組,同期我院正常妊娠孕婦42 例為對(duì)照組。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。兩組一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1。
表1 兩組一般資料比較
嚴(yán)格消毒下,抽取兩組孕婦肘靜脈血5 mL,室溫放置30 min,臺(tái)式高速離心機(jī)3500 r/min 離心5 min,離心半徑為10 cm,取上清液放入1.5 mL 離心管中,置-70℃冰箱冷凍保存,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(雙抗體一步夾心法)檢測(cè)血清phIGFBP-1 水平(南京弼馬溫生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司,貨號(hào):KL01140),嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。根據(jù)血清phIGFBP-1 水平,將實(shí)驗(yàn)組分為20~35 ng/mL 組及>35 ng/mL 組。
比較兩組孕婦血清TBA、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)水平及血清phIGFBP-1水平;比較不同血清phIGFBP-1水平ICP 患者早產(chǎn)、產(chǎn)后出血、胎兒1 min Apgar 評(píng)分、胎兒窘迫、新生兒窒息情況;分析ICP 孕婦phIGFBP-1 水平與TBA、AST、ALT、胎心率、RI、PI 和臍靜脈導(dǎo)管分流率的相關(guān)性。
胎兒窘迫診斷:胎心率<120 次/min 或>160 次/min,胎動(dòng)后胎心率加速持續(xù)時(shí)間<15 s 或<15 r/min;胎兒臍動(dòng)脈的阻力指數(shù)(resistive index,RI)>0.82,搏動(dòng)指數(shù)(pulsatility index,PI)>2.1、臍靜脈導(dǎo)管分流率>50%[7]。
采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,兩組間比較采用t 檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用例數(shù)或百分率表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn);采用Pearson 進(jìn)行相關(guān)性分析。以P <0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
實(shí)驗(yàn)組TBA、AST、ALT 和phIGFBP-1 水平及胎心率、RI、PI、臍靜脈導(dǎo)管分流率高于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P <0.05)。見表2。
表2 兩組孕婦TBA、AST、ALT 和phIGFBP-1 水平及胎心率、RI、PI、臍靜脈導(dǎo)管分流率比較()
表2 兩組孕婦TBA、AST、ALT 和phIGFBP-1 水平及胎心率、RI、PI、臍靜脈導(dǎo)管分流率比較()
注:TBA:總膽汁酸;AST:天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶;ALT:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶;phIGFBP-1:磷酸化胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-1;RI:阻力指數(shù);PI:搏動(dòng)指數(shù)
>35 ng/mL 組早產(chǎn)、胎兒窘迫、新生兒窒息發(fā)生率高于20~35 ng/mL 組,而1 min Apgar 評(píng)分低于20~35 ng/mL組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。兩組產(chǎn)后出血發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。
表3 不同ICP 患者phIGFBP-1 水平早產(chǎn)、產(chǎn)后出血、1 min Apgar 評(píng)分、胎兒窘迫及新生兒窒息比較
ICP 孕婦血清phIGFBP-1 水平與胎心率、RI、PI、臍靜脈導(dǎo)管分流率呈正相關(guān)(P <0.05)。見表4。
表4 ICP 孕婦血清phIGFBP-1 水平與TBA、AST、ALT、胎心率、RI、PI 和臍靜脈導(dǎo)管分流率的相關(guān)性分析
重度ICP 患者會(huì)引發(fā)胎兒宮內(nèi)窘迫、產(chǎn)后出血等不良結(jié)局[8]。ICP 致胎兒宮內(nèi)窘迫具體機(jī)制尚不明確[9]。ICP 的病理基礎(chǔ)為肝細(xì)胞內(nèi)膽汁淤積,淤積的膽汁引起肝細(xì)胞損傷,進(jìn)而引起細(xì)胞膜及線粒體膜通透性增加,導(dǎo)致AST、ALT 水平升高[10]。TBA 水平越高,提示肝細(xì)胞損傷越嚴(yán)重,患者ALT 及AST 水平也越高[11]。
本研究結(jié)果顯示,實(shí)驗(yàn)組血清phIGFBP-1 水平高于對(duì)照組(P <0.05),>35 ng/mL 組早產(chǎn)、胎兒窘迫、新生兒窒息發(fā)生率高于20~35 ng/mL 組,而1 min Apgar 評(píng)分低于20~35 ng/mL 組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。缺血缺氧時(shí),IGF-1 表達(dá)上調(diào),神經(jīng)細(xì)胞凋亡受到抑制,保護(hù)腦細(xì)胞[12]。Clarke 等[13]研究發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒血清IGF-1 水平低于足月兒,引起血清IGF-1降低的主要原因?yàn)槿毖酢埿ぬm等[14]發(fā)現(xiàn)新生兒窒息患兒血清IGF-1 水平低于正常新生兒,重度窒息患兒血清IGF-1 水平更低,提示血清IGF-1 水平在一定程度上可為新生兒窒息的發(fā)生和進(jìn)展提供參考。
機(jī)體存在IGFBP,分別命名為IGFBP1~6,IGFBP 不僅延長(zhǎng)IGF 循環(huán)水平的半衰期,而且能穩(wěn)定IGF 的血液濃度[15-19]。研究發(fā)現(xiàn)[20],高phIGFBP-1 水平對(duì)IGF-1的親和力高于低phIGFBP-1 水平,進(jìn)而引起機(jī)體內(nèi)游離的IGF-1 水平下降。Ream 等[21]通過缺氧誘導(dǎo)低氧誘導(dǎo)性因子1(HIF-1)目標(biāo)基因證實(shí)IGFBP-1 與人類宮內(nèi)生長(zhǎng)受限有關(guān)[22]。體外實(shí)驗(yàn)顯示,膽汁酸特別是膽酸可誘導(dǎo)人胎盤絨毛膜血管收縮和臍靜脈收縮,可能引起胎兒缺氧、胎糞吸入[23-25]。缺氧誘導(dǎo)HIF-1表達(dá),引起IGFBP-1 升高,病理狀態(tài)下IGFBP-1 水平下調(diào),引起胎兒缺氧。本研究結(jié)果顯示,ICP 孕婦血清phIGFBP-1 水平與胎心率、RI、PI、臍靜脈導(dǎo)管分流率呈正相關(guān)(r>1,P<0.05),機(jī)制為:phIGFBP-1 水平高,機(jī)體內(nèi)游離的IGF-1水平下降,引起機(jī)體內(nèi)IGFBP-1 水平下降,影響胎兒宮內(nèi)發(fā)育。
綜上所述,phIGFBP-1 不僅能預(yù)測(cè)早產(chǎn),而且與ICP 孕婦胎兒宮內(nèi)窘迫的發(fā)生密切相關(guān),臨床應(yīng)引起足夠重視。但本研究因樣本量偏小,結(jié)果可能存在偏差,故今后需深入擴(kuò)大樣本量,大量的隨機(jī)對(duì)照研究來驗(yàn)證。