基于腦磁圖的自閉癥譜系障礙早期篩查和診斷指標(biāo)

謝點(diǎn)，孔令志

作者單位：北京語言大學(xué)語言康復(fù)學(xué)院 北京 100083

1 相關(guān)術(shù)語簡介

1.1 自閉癥譜系障礙

自閉癥譜系障礙（autism spectrum disorder，ASD）是一組以語言交流障礙和行為異常為特征的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病。包括兒童自閉癥（autism）、阿斯伯格綜合征（asperger syndrome，AS）、兒童瓦解性精神障礙（disintegrative disorder）以及未分類的廣泛性發(fā)育障礙（not otherwise specified pervasive developmental disability，PDD-NOS）[1]。其中兒童自閉癥和阿斯伯格綜合征最為常見。根據(jù)美國精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊第五版（diagnostic and statistical manual of mental disorders，DSM-5），其診斷標(biāo)準(zhǔn)為社會交往障礙，重復(fù)刻板的行為和狹隘的興趣兩大部分[1]。

1943年，美國兒童精神病醫(yī)生Leo Kanner首次提出“自閉癥（autism）”這一概念[2]。近年來，ASD的患病率呈逐年上升趨勢。美國疾病控制與預(yù)防中心2014年公布的數(shù)據(jù)顯示，美國8歲以下兒童的發(fā)病率已達(dá)到1/68[3]，國內(nèi)暫無全國性普及調(diào)查數(shù)據(jù)。ASD給個人、家庭及社會都帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。

目前ASD的診斷仍然是基于行為特征，暫無可用于臨床的腦成像標(biāo)志物。但由于以下原因，僅憑行為特征對ASD進(jìn)行診斷是較為困難的。①ASD往往起病隱匿?；仡櫺孕袨閷W(xué)研究和生物學(xué)證據(jù)均表明，對于大多數(shù)確診的ASD兒童來說，1歲以前就會表現(xiàn)出問題，而平均診斷年齡通常大于3歲[4]。典型發(fā)育的兒童也會在語言和社交行為上表現(xiàn)出輕微的延遲，而有ASD風(fēng)險的兒童在早期也可能表現(xiàn)出一定的語言和社交能力。②其臨床癥狀具有高度的異質(zhì)性。首先，癥狀出現(xiàn)的時間具有多樣性，可能是1歲前也可能是1歲后；其次，在癥狀具有漸進(jìn)性的同時，還有一部分兒童會出現(xiàn)能力倒退現(xiàn)象，即失去先前已經(jīng)掌握的技能。另外，癥狀的異質(zhì)性還體現(xiàn)在雖然他們都有社交相關(guān)缺陷、刻板的行為和狹隘的興趣，但是程度和性質(zhì)卻大不相同。例如，部分ASD兒童是有口語表達(dá)的，只是不會以具有社會意義的方式使用語言，而另外一部分ASD兒童完全沒有口語；部分兒童表現(xiàn)出頻繁的重復(fù)刻板行為，而另一些兒童行為異常的癥狀很輕。③ASD兒童還有可能伴隨一系列其他的并發(fā)障礙。例如，30%ASD兒童伴有智低下[5]、1%～2%患有脆性X染色體綜合征[6]等。故僅憑行為表現(xiàn)對ASD進(jìn)行早期識別診斷，容易出現(xiàn)漏診、誤診等情況，從而錯失最佳治療時機(jī)。

對于ASD兒童的早期識別和診斷是至關(guān)重要的。及時的行為或教育干預(yù)，可以改善預(yù)后，尤其是兒童的認(rèn)知、同伴互動和語言發(fā)展[7]；特定的診斷和治療可以更好地幫助家庭應(yīng)對，無法確診會增加父母的焦慮感，延遲相關(guān)干預(yù)措施的實(shí)施。此外，ASD兒童會增加其兄弟姐妹患ASD或更廣泛表型的風(fēng)險，因此，早期識別可以促使父母接受相關(guān)遺傳咨詢，從而降低再次生育患病兒童風(fēng)險。

新興的生物標(biāo)志物有望提高ASD診斷效率，提供一種易量化、可靠的、客觀的方式。腦成像標(biāo)志物在兒童發(fā)育性疾病的鑒別中具有更高的敏感性。McArthur等對患有特殊語言障礙（specific language impairment，SLI）的兒童及典型發(fā)育（typical development，TD）的對照組兒童分別進(jìn)行了行為和聽覺事件相關(guān)電位（eventrelated potentials，ERP）研究[8]，結(jié)果表明行為任務(wù)中TD兒童在9歲左右達(dá)到成人水平，SLI兒童在13歲時開始和TD表現(xiàn)一樣；而聽覺ERP任務(wù)中直到青少年末期仍然顯示出SLI和TD之間的成熟差異，表明SLI兒童潛在的不成熟持續(xù)到成年期。腦成像標(biāo)志物已開始在ASD兒童的診斷中使用，本文主要對電生理中MEG生物標(biāo)志物在ASD中的相關(guān)應(yīng)用進(jìn)行綜述。

表1 腦磁圖、腦電圖及功能核磁共振對比

1.2 腦磁圖

用于ASD研究的神經(jīng)影像學(xué)方法很多，腦磁圖（magnetoencephalography，MEG）是無創(chuàng)性地探測大腦電磁生理信號的一種腦功能檢測技術(shù)，是記錄神經(jīng)細(xì)胞相關(guān)的帶電離子遷移產(chǎn)生的局部微弱電流所形成的顱外磁場總和。與腦電圖（electroencephalo graphy，EEG）相比，MEG測量不受頭皮軟組織、顱骨等結(jié)構(gòu)的影響，故具有較高的空間分辨率（約0.5～1 mm）。MEG的測量準(zhǔn)備、數(shù)據(jù)采集時間相對較短，操作簡單，更適用于兒童實(shí)驗(yàn)（表1）。

但MEG也有其局限性。首先，MEG主要對平行于頭皮表面的切向電流所產(chǎn)生的磁場敏感，而EEG對徑向電流活動更敏感，實(shí)際應(yīng)用中二者可以結(jié)合使用。其次，MEG很難檢測大腦深處（如腦干等）的生物電磁活動，但同時也排除了深處電流的干擾。相比EEG，MEG設(shè)備及維護(hù)價格昂貴，較難普及；且MEG設(shè)備體型較大，不便移動或攜帶。

另一種常用的神經(jīng)影像學(xué)方法功能核磁共振（functional magnetic resonanle imaging，fMRI）通過磁振造影來測量神經(jīng)元活動所引發(fā)的血液動力的改變，從而間接反應(yīng)大腦的能量消耗，它無法直接檢測神經(jīng)元活動，故時間分辨率較低。MEG對身體是完全無接觸、無損傷性的。相對安靜，外形類似宇宙飛船，深受兒童喜愛，相對來說更適用于ASD兒童研究。MEG不需要兒童像fMRI那樣積極的參與實(shí)驗(yàn)任務(wù)，可排除注意力不集中的影響。

總之，MEG作為非侵入性的神經(jīng)電生理記錄工具之一，可以在顱外即時的探測大腦神經(jīng)元電活動所產(chǎn)生的磁場，且不受組織導(dǎo)電率的影響，同時具備較高的空間和時間分辨率，綜合了EEG和fMRI的優(yōu)點(diǎn)[9]。且相較于其他設(shè)備，MEG屬于兒童友好型的檢測方式，在兒童心理和神經(jīng)發(fā)展研究領(lǐng)域的應(yīng)用日趨受到重視，但是國內(nèi)關(guān)于ASD兒童MEG相關(guān)研究相對還比較少見，本文對國外基于MEG的ASD早期篩查和診斷的主要標(biāo)志物進(jìn)行了梳理和總結(jié)。

2 基于MEG的ASD早期篩查和診斷指標(biāo)

2.1 聽覺誘發(fā)磁場：M50 M100

M50是聽覺誘發(fā)磁場（auditory evoked field，AEF）中最早的皮質(zhì)成分，也稱P1m、P50m、P100m，等效于EEG研究中的P1或P50。M50出現(xiàn)在刺激后100 ms左右，是兒童AEF中最顯著的成分[10]。MEG研究表明，M50主要在雙側(cè)顳上回（superior temporal gyrus，STG）產(chǎn)生[11]。M50的潛伏期和振幅都隨著年齡的增長而下降[12]。M50對語音的發(fā)音部位和協(xié)同發(fā)音過程敏感[13]。此外，對患有特殊語言障礙（SLI）的6～7歲兒童進(jìn)行語音干預(yù)計(jì)劃后，M50的振幅有所增加[14]。

第二早的AEF是M100，也稱N1m、N100m，等效于EEG研究中的N1或N100。M100主要在雙側(cè)顳平面（planum temporale）和黑索氏回（Heschl's gyri，即初級聽覺皮層）產(chǎn)生[15]。隨著年齡的增長，M100的潛伏期降低，振幅增加[16，17]。兒童中不易觀察到M100[16]，在超過80%的10～12歲兒童可以觀察到類似成人的M100[16，18]。M100在右半球的成熟速度更快[16]，即與左半球相比，在右半球的潛伏期較早，振幅較大。M100受刺激持續(xù)時間、強(qiáng)度或頻率的調(diào)制[19，20]。例如，中頻聲音刺激（1～3 kHz）誘發(fā)的M100響應(yīng)比低頻刺激（100～200 Hz）更早。M100的這種潛伏期差異被稱為“動態(tài)范圍”，在TD中約為10～15 ms[20]。

與典型發(fā)育（TD）的對照組兒童相比，ASD兒童的M50、M100潛伏期較晚，表明其聲音感知的延遲。Christopher等通過對6～15歲的35名TD兒童、63名ASD無語言障礙(ASD-language impairment，ASD-LI)兒童和38名ASD伴語言障礙(ASD+LI)兒童進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，在ASD（伴或不伴LI）均出現(xiàn)M50潛伏期的延遲[16]。但對于ASD中M50振幅研究的結(jié)果存在差異。通過對3～7歲ASD兒童的研究表明，和TD相比，M50振幅左偏側(cè)化降低[21]；而先前在學(xué)齡期進(jìn)行的另一項(xiàng)研究中表明，和TD相比，ASD右偏側(cè)化降低[22]。出現(xiàn)不同結(jié)果的原因可能是因?yàn)槁犛X刺激類型的不同（即，語音或者白噪聲等）；也有可能是因?yàn)閷W(xué)齡前和學(xué)齡期ASD兒童M50的發(fā)展軌跡與TD不同。

Roberts等通過對25名ASD兒童及17名TD兒童的對比研究發(fā)現(xiàn)，ASD兒童在對正弦音的反應(yīng)中，M100潛伏期延長[17]。在Edgar等更大樣本（52名ASD，63名TD）的研究中出現(xiàn)了相同的結(jié)果[23]。ASD兒童中M100潛伏期與年齡之間不存在負(fù)相關(guān)關(guān)系（隨著年齡增長潛伏期降低）[17]，或僅在左半球觀察到[24]。此外，與TD相比，ASD兒童右半球動態(tài)范圍降低[25]。相較于TD和高功能ASD，言語/非言語表達(dá)最少的ASD兒童M50/M100顯著延遲[26]。

總之，ASD中M50/M100和TD相比有所異常，但還需要對不同刺激類型、不同年齡段兒童以及在不同相關(guān)疾病中進(jìn)行進(jìn)一步的研究，以確定M50/M100指標(biāo)在臨床中篩查ASD的特異性和敏感性。

2.2 失匹配磁場（mismatched field，MMF）

與對正弦音等簡單聽覺刺激的響應(yīng)M50/M100一樣，ASD兒童也可能表現(xiàn)出失匹配磁場（MMF）的異常。MMF是腦電中失匹配負(fù)波（mismatched negativity，MMN）的等價物，通過從偏差或新穎刺激的事件相關(guān)電位中減去標(biāo)準(zhǔn)或頻繁的刺激得到，被認(rèn)為是“變化檢測”的指標(biāo)[27]。在一系列標(biāo)準(zhǔn)聲音刺激中，MMN/MMF的出現(xiàn)是對違反感官預(yù)期的偏差刺激的響應(yīng)（例如/a/，/a/，/a/，/u/，/a/）。在成年人中MMN出現(xiàn)在刺激后170～250 ms，即使參與者沒有刻意地將注意力放在刺激上[27]。誘發(fā)MMN產(chǎn)生的刺激可以是聽覺、體感、觸覺和視覺的，其中聽覺刺激應(yīng)用最廣。聽覺MMN起源于顳頂皮質(zhì)和背外側(cè)前額葉皮質(zhì)[28]，可以通過音調(diào)高低、持續(xù)時間、強(qiáng)度等的變化誘發(fā)[27]。與大齡兒童和成人相比，新生兒的聽覺MMN潛伏期稍晚，振幅較小[29]。兒童在學(xué)齡期達(dá)到和成人一樣水平的MMN潛伏期[30]。與年齡匹配的對照組相比，患有ASD的學(xué)齡期兒童或成人表現(xiàn)出對純音和元音變化的MMF差異。

Cardy等利用MEG檢測了8～17歲的7名ASD兒童和9名TD兒童的MMF[31]。實(shí)驗(yàn)刺激為300 ms300 Hz和700 Hz的純音以及合成元音/a/和/u/。實(shí)驗(yàn)范式為經(jīng)典Oddball范式，由標(biāo)準(zhǔn)刺激（85%）和偏差刺激（15%）組成。研究發(fā)現(xiàn)兩組之間MMF振幅無顯著差異；但是在ASD組對所有刺激的MMF潛伏期延遲。作者認(rèn)為較慢的聽覺變化檢測能力可能與ASD兒童語言障礙有關(guān)。

Roberts等究了6～15歲的18名ASD+LI兒童、33名ASD-LI兒童和27名年齡匹配的TD兒童對純音和元音（和Cardy等的研究一樣）的MMF反應(yīng)[32]。研究發(fā)現(xiàn)，與TD兒童相比，所有ASD兒童對純音和元音的MMF潛伏期均明顯延長；并且ASD+LI的兒童相比于ASD-LI的兒童潛伏期延長。這些發(fā)現(xiàn)與Cardy等的研究一致，進(jìn)一步表明ASD和語言障礙聽覺感知差異并非特定于言語聲音，對于簡單的純音也一樣。作者還測試了平均MMF潛伏期作為ASD語言障礙診斷指標(biāo)的敏感性（82.4%）和特異性（71.2%）。在另外一組8～12歲無口語和有口語ASD兒童的對比研究以及一項(xiàng)通過Oddball范式以元音為聽覺刺激的ASD成人的研究中，發(fā)現(xiàn)了相同的結(jié)果[33，34]。

但Roberts等在另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，在SLI中也有類似的MMF延遲[35]。表明MMF潛伏期與語言障礙相關(guān)，獨(dú)立于ASD診斷。所以盡管在各項(xiàng)研究中MMF潛伏期延遲都與語言障礙有關(guān)，但仍需要進(jìn)一步研究以確定MMF是否主要與ASD伴隨的語言障礙還是與一般語言障礙/遲緩有關(guān)。

2.3 聽覺gamma頻段反應(yīng)

位于顳上回（superior temporal gyrus，STG）的聽覺gamma頻段反應(yīng)異常也被認(rèn)為是ASD的標(biāo)志。在TD個體中，可以在一系列聽覺刺激（音調(diào)、咔噠聲等）后觀察到gamma頻段的穩(wěn)態(tài)反應(yīng)，并可反應(yīng)局部連通性。在聽覺刺激以40 Hz調(diào)制時，源于雙側(cè)初級/次級聽覺皮層的gamma穩(wěn)態(tài)反應(yīng)最為強(qiáng)烈[36]。

ASD兒童及其一級親屬的刺激后gamma頻段反應(yīng)與TD兒童相比有所不同。與TD兒童相比，7～17歲ASD兒童在40 Hz點(diǎn)擊訓(xùn)練任務(wù)（click train task）中，左半球40 Hz gamma頻段反應(yīng)減少[37]。當(dāng)聽覺刺激為1000 Hz音調(diào)時，成人自閉癥患者及自閉癥兒童父母的雙側(cè)40 Hz早期STG gamma頻段試驗(yàn)間一致性（inter-trial coherence，ITC）降低[38]。

3 討論

由于ASD起病隱匿、癥狀具有高異質(zhì)性、伴隨的并發(fā)癥多樣等特點(diǎn)，僅憑行為特征將其和TD兒童區(qū)分開來并對其進(jìn)行診斷十分困難。新興的生物標(biāo)志物有望提高ASD診斷效率，提供一種容易量化、可靠、客觀的方式。MEG作為一種無輻射、高時間和空間分辨率、準(zhǔn)備時間短且無需兒童完成過實(shí)驗(yàn)任務(wù)的設(shè)備，適用于ASD研究。除了可以用于ASD的早期篩查和診斷，MEG標(biāo)志物還可以提供預(yù)后信息，例如兒童是否能夠發(fā)展語言能力等，因此可以根據(jù)個人的神經(jīng)生理學(xué)特征進(jìn)行針對性的治療（行為或藥物）；也可以用于評估不同ASD治療方法的療效，通過確定大腦神經(jīng)活動是否隨著治療有所改變而更好的決定是否繼續(xù)或終止治療。同時，MEG通過提供兒童大腦的功能成像，提高了父母對疾病的客觀認(rèn)識，減少了父母的愧疚感和焦慮感，使其更積極的采取應(yīng)對措施。

但現(xiàn)存研究也有其局限性。大多數(shù)MEG研究都集中于對比ASD組和正常組對照之間差異。盡管這些對指明研究方向是十分重要的，但是MEG標(biāo)志物需要具有良好的特異性和敏感性才能用于臨床，故這方面需要進(jìn)一步的研究來確定是否可以在個體水平上識別出ASD。另外，由于兒童的配合度低且ASD組被試的納入需要基于現(xiàn)有的行為診斷標(biāo)準(zhǔn)，故大部分關(guān)于ASD的研究都集中于成人和年齡較大的兒童，而對年齡較小兒童的研究對于進(jìn)一步了解ASD的機(jī)制及其早期診斷和治療十分重要。尤其是對于有ASD風(fēng)險的嬰兒（例如，有家族史，早產(chǎn)兒，高齡父母等）進(jìn)行縱向研究十分必要，以此確定在正式診斷為ASD的學(xué)齡期兒童中是否有明顯的神經(jīng)生理學(xué)差異。同時，對于正常嬰兒進(jìn)行縱向研究以提供典型神經(jīng)活動發(fā)展軌跡，可為早期檢測和診斷提供對照指標(biāo)。如果對嬰兒MEG檢測可以預(yù)測3歲兒童ASD患病情況，則可以在嬰兒期對兒童進(jìn)行篩查。

盡管相對于其他神經(jīng)影像學(xué)檢測手段，MEG有其獨(dú)特的優(yōu)勢，但在實(shí)際應(yīng)用于ASD兒童早期篩查和診斷時可能仍然面臨一些問題。因?yàn)閶胗變侯^圍較成人小，故將成人MEG設(shè)備應(yīng)用于嬰幼兒檢測時，大腦信號源和MEG傳感器距離增加了，從而導(dǎo)致磁場強(qiáng)度迅速衰減，使得信噪比降低，空間分辨率嚴(yán)重受損；同時增加了運(yùn)動偽跡產(chǎn)生的可能。專為兒童設(shè)計(jì)的MEG設(shè)備有效解決了這一問題。2008年日本ITOCHU Corporation在國際上獨(dú)家研制成功用于兒童的腦磁圖儀，但目前兒童MEG設(shè)備數(shù)量較少（全球僅4臺），較難普及。另外，由于年幼兒童配合度差，檢測期間保持清醒還是睡眠狀態(tài)也是一個具有爭議的問題。雖然睡眠時進(jìn)行檢測更加容易，但是，有一些研究問題只有在兒童清醒時才能誘發(fā)出明顯的反應(yīng)。所以，我們有必要打造兒童友好型腦磁檢測室，并且在檢測過程中允許家長陪同。最后，由于ASD兒童在嬰幼兒期可能并不會表現(xiàn)出任何癥狀，且腦磁檢測費(fèi)用昂貴，較難作為常規(guī)篩查項(xiàng)目。但我們應(yīng)普及相關(guān)知識，并提高在高風(fēng)險兒童中利用率。

總之，MEG研究中已經(jīng)有一些可用于ASD早期篩查和診斷的潛在標(biāo)志物，但在將其應(yīng)用于臨床之前還需要進(jìn)一步研究。