人免疫缺陷病毒相關(guān)進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病1例臨床、影像和病理特征☆

陳興泳賴靜蘭陳雅紅黃愛瓊傅瑜萍 江秀龍

艾滋病，即獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS），患者機(jī)體免疫力降低引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)會性感染增多，乳頭多瘤空泡病毒（JC polyomavirus，JCV）就是其中的一種，該病毒感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦?。╬rogressive multifocal leukoencephalopathy，PML），預(yù)后差，死亡率高。隨著AIDS發(fā)病率逐年增多，PML在艾滋病患者中也日益增多，自2002年至今近18年來國內(nèi)文獻(xiàn)相繼個別報告[1-2]，但有關(guān)AIDS合并PML行腦組織病理活檢國內(nèi)報告較罕見，現(xiàn)報告1例該病患者并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行分析討論。

1 臨床資料

1.1 病例資料 患者男，42歲，以“HIV抗體確認(rèn)陽性3年余，言語障礙、肢體無力3個月”為主訴入院。前3年余于體檢血樣送當(dāng)?shù)丶膊】刂浦行模–DC）查血HIV抗體確證試驗陽性，無不適，未重視診治。3個月前出現(xiàn)言語遲緩，含糊不清，反應(yīng)遲鈍，行走需要攙扶，雙上肢抬高費(fèi)力，無發(fā)熱、頭痛、嘔吐、視力下降，癥狀緩慢加重。2個月前腰穿腦脊液壓力 100 mmH2O，白細(xì)胞數(shù) 2.00×106/L，淋巴粒細(xì)胞100.00%，隱球菌抗原檢測和隱球菌墨汁染色均陰性，腦脊液結(jié)核菌涂片檢查未找到抗酸桿菌，腦脊液生化氯126 mmol/L，葡萄糖 3.16 mmol/L，總蛋白 0.512 g/L，腦脊液HIV抗體確診試驗陽性。高敏人類免疫缺陷病毒核酸定量檢測（GHIV）:高敏 HIV-RNA 定量 1.18×105copies/mL。腦脊液和血液抗梅毒螺旋體抗體（TP-Ab）、巨細(xì)胞病毒和EB病毒核酸檢測均陰性，腦脊液巨細(xì)胞弓形蟲組合陰性，痰抗酸桿菌涂片陰性，結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗陰性。診斷“AIDS、顱內(nèi)感染？”等，予“替諾福韋、拉米夫定、拉替拉韋”抗HIV治療及復(fù)方磺胺甲惡唑抗感染治療，癥狀無明顯改善。于外院查顱腦MRI提示雙側(cè)大腦半球片狀異常信號影。12 d前于外院行腦活檢術(shù)，左頂葉活檢組織免疫組化結(jié)果：SV40（+），MBP（局灶性髓鞘脫失），NF（軸索基本完整），LFB 染色局灶淡化，NeuN （++），GFAP （++），CD68（++），Olig-2（+），ATRX（++），CD3（T 細(xì) 胞 陽 性 ），CD20（血管周圍 B細(xì)胞陽性），Ki67（局灶 5%），HHV8（-），HSV1（-），HSV2（-），CMV（-），腦組織病理特殊染色：PAS 染色（+），金胺 0 染色（-），抗酸染色（-），六胺銀染色（-），未見真菌和抗酸陽性桿菌。免疫組化提示髓鞘脫失且SV40陽性，結(jié)合HIV病史，考慮多瘤病毒感染引起PML（圖1）。3 d前出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)38.4℃，伴咳嗽、咳黃白色粘痰，再次入院。查體：體溫37℃，脈搏62次/min，呼吸 16 次/min，血壓 111 mmHg/78 mmHg，體質(zhì)量 50 kg，營養(yǎng)不良，消瘦外觀，舌苔上可見較多白斑，不易拭去，全身可見散在分布的斑丘疹，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。左側(cè)頭部可見一約2.5 cm的手術(shù)疤痕。雙肺呼吸音低，雙肺可聞及散在濕性啰音。心腹陰性。神經(jīng)專科情況：神志清楚，反應(yīng)遲鈍，對答部分切題，言語緩慢，含糊不清，記憶減退，查體欠合作，右側(cè)鼻唇溝變淺，口角向左歪斜，左側(cè)肢體肌力4級，右側(cè)肢體肌力3級，右側(cè)踝陣攣陽性，右側(cè)巴氏征陽性，頸部抵抗，頦胸距3橫指，布氏征及克氏征陰性。血液白細(xì)胞計數(shù)7.43×109/L，中性粒細(xì)胞78.8%，淋巴細(xì)胞11.9%，血紅蛋白126 g/L。生化全套血鈉127 mmol/L，氯94 mmol/L。血隱球菌抗原檢測陰性，降鈣素原<0.05 ng/mL。腦脊液白細(xì)胞數(shù)12.00×106/L，淋巴粒細(xì)胞91.70%，單核細(xì)胞8.30%，潘氏實驗弱陽性，腦脊液生化氯120 mmol/L，葡萄糖2.5 mmol/L，總蛋白 0.74 g/L，腺苷脫氫酶1.7U/L。腦脊液JC病毒核酸定量 2.80×104copies/mL，尿液JC病毒核酸定量1.30×105copies/mL。腦脊液隱球菌抗原檢測和墨汁染色均陰性，血和腦脊液巨細(xì)胞病毒、EB病毒核酸檢測陰性，腦脊液巨細(xì)胞弓形蟲組合、BK病毒核酸均陰性。血培養(yǎng)、血結(jié)核分枝桿菌、結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗陰性。胸部CT平掃提示雙肺紋理稍增多、增粗，右肺上葉及左肺下葉結(jié)節(jié)。全腹彩超、心電圖未見明顯異常。顱腦CT平掃提示雙側(cè)大腦半球片狀低密度影，邊界尚清，左側(cè)為著。顱腦MRI提示雙側(cè)額頂顳葉、左側(cè)枕葉多發(fā)散在斑片狀稍長TI稍長T2信號影，F(xiàn)lair高信號，部分DWI稍高信號，ADC未見明顯降低，增強(qiáng)未見明顯強(qiáng)化（圖2）。診斷“獲得性免疫缺陷綜合征、進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病、JC病毒感染、肺部感染、口腔真菌感染”等。予“莫西沙星、氟康唑、更昔洛韋、復(fù)方磺胺甲噁唑、地塞米松”等抗菌、抗病毒、抗炎治療，以及“拉米夫定、替諾福韋、拉替拉韋”抗HIV治療1周，無發(fā)熱，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀改善不明顯，患者和家屬要求自動出院。

圖1 左頂葉腦活檢病理結(jié)果 免疫組化結(jié)果SV40（+）（A），MBP局灶性髓鞘脫失（B）。LFB染色局灶淡化（C）。

圖2 顱腦影像學(xué)提示雙側(cè)大腦半球皮質(zhì)下白質(zhì)多發(fā)病變，左側(cè)為著 顱腦CT示雙側(cè)大腦半球片狀低密度影，左側(cè)為著（A）。顱腦MRI示雙側(cè)額頂顳葉、左側(cè)枕葉多發(fā)散在斑片狀稍長TI稍長T2信號影，F(xiàn)lair高信號（B-E）（*處軟化灶）。

2 討論

進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦?。≒ML）是由JC病毒感染少突膠質(zhì)細(xì)胞為主要特征的致命性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病。PML主要累及免疫抑制或接受免疫調(diào)節(jié)治療的人群，其中80%為HIV感染者。PML在AIDS中的發(fā)生率為1.0%～5.3%，本文統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)AIDS合并PML患者55例，占全部病例2.03%，與文獻(xiàn)報道類似。PML臨床表現(xiàn)多樣化與病灶的部位、大小和數(shù)量相關(guān)。常見臨床表現(xiàn)有認(rèn)知、行為障礙和運(yùn)動障礙（40%～60%）、語言障礙（40%）、步態(tài)異常和不協(xié)調(diào)（30%～40%）、視覺受累（視輻射受累）（20%～30%）、感覺缺失（10%～20%）、癲癇（10%）[3]。 視神經(jīng)和脊髓損害罕見，周圍神經(jīng)系統(tǒng)一般不受累[4]。一般不出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，排除并發(fā)其他感染。分析文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)HIV相關(guān)PML影像學(xué)檢查常見受累部位主要有頂葉、顳葉、額葉、枕葉等皮質(zhì)下白質(zhì)及腦室旁白質(zhì)，多數(shù)病變呈雙側(cè)多發(fā)，非對稱性分布。顱腦CT提示受累白質(zhì)區(qū)域低密度改變，無水腫、占位效應(yīng)。顱腦 MRI表現(xiàn)為 T1WI低信號、T2WI和 FLAIR成像高信號，病灶多無水腫和占位效應(yīng)，僅約15%病例出現(xiàn)占位效應(yīng)和釓強(qiáng)化[4]。MR波譜成像可見PML病變區(qū)NAA峰降低，Cho峰增加。MRI檢查對臨床擬診PML具有較大的診斷和鑒別診斷價值。

PML臨床表現(xiàn)多樣且不具有特異性，要注意與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變鑒別。這主要包括①中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病如多發(fā)性硬化，其病灶多見于側(cè)腦室周圍白質(zhì)（典型病灶與側(cè)腦室壁垂直，Dawson手指征）、胼胝體、皮質(zhì)下白質(zhì)；在腦干、小腦多點(diǎn)狀、斑片狀；增強(qiáng)可表現(xiàn)均勻強(qiáng)化、完整或不完整環(huán)形強(qiáng)化。②HIV相關(guān)腦炎，多表現(xiàn)腦室周圍、半卵圓中心白質(zhì)區(qū)對稱性病灶，呈彌散性長T，長T2信號，且相互融合，無占位效應(yīng)，不強(qiáng)化。HIV相關(guān)巨細(xì)胞病毒損害通常位于腦室周圍白質(zhì)和半卵圓中心，有時室管膜下增強(qiáng)現(xiàn)象[4]。③AIDS合并弓形蟲腦病，顱內(nèi)病灶MRI影像表現(xiàn)也是多發(fā)局灶性病變，但其好發(fā)于皮髓質(zhì)交界處，額葉、基底節(jié)及丘腦多見，形態(tài)以類圓形或結(jié)節(jié)狀為主，灶周多伴有明顯水腫，呈環(huán)形（靶征）或花瓣樣、結(jié)節(jié)樣強(qiáng)化[5-6]。④HIV合并原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤，顱內(nèi)病灶可單發(fā)或者多發(fā)，主要位于幕上的中線周圍腦室旁深部腦白質(zhì)區(qū)，病灶呈T1等或者稍低信號，T2等或者稍高信號，病灶周圍多呈輕、中度水腫，可強(qiáng)化，尤其在腦膜、室管膜下線形、結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化[7-8]?？梢?，顱腦影像學(xué)檢查PML的鑒別診斷具有重要意義。

PML核心病理變化是脫髓鞘，腦組織病理活檢是確診PML金標(biāo)準(zhǔn)，髓鞘染色法Luxol fast blue（LFB）染色顯示病變區(qū)域脫髓鞘淡染改變，免疫組化抗JC病毒抗體免疫染色可見少突膠質(zhì)細(xì)胞核內(nèi)暗棕色深染，電鏡下發(fā)現(xiàn)JC病毒顆?；蛘甙w。腦活檢技術(shù)要求高，難度大，有一定風(fēng)險性，多數(shù)醫(yī)院難于開展。檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)AIDS出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的630例患者中僅有5例行腦組織病理活檢，僅有1例腦組織病理檢查顯示白質(zhì)中多發(fā)小灶樣軟化，部分少突膠質(zhì)細(xì)胞核大均質(zhì)，存在PML的可能性。相對而言，腦脊液JC病毒DNA PCR檢測技術(shù)簡單易行，在多數(shù)醫(yī)院能夠開展。該檢測具有很高的敏感性（75%～95%）和特異性（92～100%），必要的腦活檢病理可提供確診，正如文獻(xiàn)所報告病例[9-10]。本例患者腦脊液JC病毒核酸定量2.80×104copies/mL，腦活檢病理組織免疫組化提示髓鞘脫失且SV40陽性，結(jié)合HIV病史，考慮多瘤病毒感染引起PML。一般認(rèn)為，腦脊液JC病毒DNA結(jié)果加上臨床表現(xiàn)和典型的影像學(xué)特征足以診斷PML，因此不需要腦活組織檢查[11]。AIDS患者腦內(nèi)局限性病變且無占位效應(yīng)，PML的可能性為81%，如果同時腦脊液JC病毒核酸檢測陽性，則PML的可能性為99%；但如果MRI表現(xiàn)及臨床表現(xiàn)典型，即使腦脊液JC病毒檢查陰性或者未行腦脊液JC病毒核酸檢測，也可擬診PML[2]。本文統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)近20年我國報告HIV相關(guān)PML病例數(shù)十例，遠(yuǎn)低于國外報告，可能存在誤診和漏診情況。因此，很有必要提高對該病的認(rèn)識和診治水平。

HIV相關(guān)PML目前尚無特效治療方法，預(yù)后不良。文獻(xiàn)報道HIV相關(guān)PML患者確診后1年內(nèi)死亡率80.01%，其預(yù)后與CD4+T細(xì)胞計數(shù)、HIV RNA數(shù)量、腦脊液JC病毒DNA量等相關(guān)[12]。臨床醫(yī)師應(yīng)提高對此類疾病的認(rèn)識，及時行腦MRI檢查和腦脊液JC病毒DNA PCR檢測，早期診斷，及時行高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法，盡可能改善患者預(yù)后。