造血干細(xì)胞移植患者認(rèn)知功能狀況及影響因素分析

方云，張小蓉，劉敏杰，程斯，肖顯杰

造血干細(xì)胞移植(Hematopoietic Stem Cell Transplantation，HSCT)是惡性血液病及某些實體瘤最有效的治療手段之一[1]。但是，大劑量放化療、干細(xì)胞回輸及治療并發(fā)癥如感染、移植物抗宿主病、軀體功能退化等嚴(yán)重?fù)p害患者身體功能的同時，也給其精神狀態(tài)、神經(jīng)認(rèn)知功能帶來影響[2]。認(rèn)知功能障礙指各種原因引起的各種程度的認(rèn)知域損害，是神經(jīng)認(rèn)知功能的一種消極變化，獨立于正常的衰老狀態(tài)[3]。國外相關(guān)研究表明，造血干細(xì)胞移植患者的認(rèn)知功能在移植前、移植過程中、移植后都有損害，注意力集中困難是移植后3年生存者報告的最普遍的癥狀之一[4-5]。朱曉健等[6]研究顯示，移植后認(rèn)知功能障礙是影響術(shù)后無病生存的關(guān)鍵因素之一。認(rèn)知功能障礙的發(fā)生發(fā)展嚴(yán)重影響患者日常生活活動能力及生活質(zhì)量。本研究調(diào)查造血干細(xì)胞移植患者認(rèn)知功能狀況，分析其影響因素，旨在為臨床早期識別、早期干預(yù)患者認(rèn)知功能障礙提供參考。

1 對象與方法

1.1對象 2018年5月至2019年8月，采用便利抽樣方法選取在我院血液內(nèi)科住院部及門診復(fù)查的造血干細(xì)胞移植患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②在本院完成造血干細(xì)胞移植，且達(dá)到臨床植活標(biāo)準(zhǔn)；③有基本的理解能力，能配合完成問卷；④知情同意，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在嚴(yán)重精神障礙、溝通障礙；②合并心、腦、腎等多臟器功能衰竭和其他腫瘤；③采取保密治療者；④中斷治療者。

1.2方法

1.2.1調(diào)查工具 ①一般資料和臨床資料調(diào)查表。一般資料包括性別、年齡、患病前職業(yè)狀況、目前職業(yè)狀況、家庭人均月收入、文化程度、婚姻狀況、醫(yī)療費用來源、主要照顧者等；臨床資料包括疾病診斷、初次確診時間、首次造血干細(xì)胞移植時間、移植類型、干細(xì)胞來源、預(yù)處理方案、是否使用免疫抑制劑、是否發(fā)生移植物抗宿主病等。②中文版癌癥治療功能評估-認(rèn)知功能量表(the Functional Assessment after Cancer Cognition，F(xiàn)ACT-Cog)。由Wagner等[7]根據(jù)臨床癌癥患者的認(rèn)知問題編制，用于評估癌癥患者自我評價的認(rèn)知功能狀況。中文版量表由李潔[8]漢化，包括感知到的認(rèn)知障礙(20個條目)、感知到的認(rèn)知能力(9個條目)、其他人的評價(4個條目)和對生命質(zhì)量的影響(4個條目)4個維度37個條目。每個條目按5級評分，正向條目計0～4分(0=從來沒有，4=每天好幾次)，逆向條目反向計分，得分越高表示認(rèn)知功能越好?？偡值陀诰鶖?shù)減去一個標(biāo)準(zhǔn)差則為認(rèn)知功能障礙。量表Cronbach′s α系數(shù)為0.96，重測信度為0.73[8]。③癌癥患者功能評估-疲乏量表(Functio-nal Assessment of Cancer Therapy-Fatigue，F(xiàn)ACT-F)。 FACT-F包括癌癥患者功能評估總量表和13條目的疲乏分量表。疲乏分量表后來被獨立更改為慢性病治療功能評估-疲乏量表， 用于評估慢性病患者/癌癥患者疲乏狀況[9]。中文版分量表Cronbach′s α系數(shù)為0.93。量表共13個條目，正向條目采用0～4計分，0=沒有，1=有一點，2=有些，3=相當(dāng)多，4=很多，逆向條目反向計分，量表總分0～52分，總分越高表示疲乏程度越輕[10]。本研究中量表的Cronbach′s α系數(shù)為0.92。④綜合醫(yī)院焦慮抑郁量表(Hospital Anxiety and Depression Scale，HADS)。采用葉維菲等[11]漢化的量表，用于評估綜合醫(yī)院患者焦慮和抑郁狀態(tài)。量表包括焦慮和抑郁亞量表，分別包含7個條目，共14條目。每個條目按4級(0～3分)評分，得分越高表明焦慮、抑郁程度越重。0～7分為陰性，8～10為輕度，11～14分為中度，15～21分為重度。HADS中文版信效度良好[12]。本研究中，焦慮、抑郁分量表的Cronbach′s α系數(shù)分別為0.75和0.81。

1.2.2調(diào)查方法 本研究問卷由專人發(fā)放和回收，要求患者獨立完成。因文化水平、視力等因素導(dǎo)致自行填寫困難者，由調(diào)研者不加任何引導(dǎo)性的解釋，按量表條目逐條詢問后如實記錄，調(diào)查結(jié)束后現(xiàn)場核查已完成的問卷，發(fā)現(xiàn)漏填或填寫錯誤的問卷,征得患者同意后指導(dǎo)其及時補充和改正，確保調(diào)查質(zhì)量。 共發(fā)放問卷170份，回收有效問卷152份。

1.2.3統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS23.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料服從正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，組間比較采用t檢驗、單因素方差分析；不服從正態(tài)分布資料以M(P25，P75)描述，組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗；相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)，多因素分析采用多元線性逐步回歸分析。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1造血干細(xì)胞移植患者認(rèn)知功能狀況 造血干細(xì)胞移植患者認(rèn)知功能障礙陽性率為15.79%，患者認(rèn)知功能總分及各維度得分見表1。得分最低的3個條目是：我能夠記起事情，如我把鑰匙或錢包放在何處(2.81±0.91)；我曾走進(jìn)房間時忘了自己在房間里是要拿或做什么事(2.84±0.96)；即使我被干擾，我仍然能夠?qū)Ｗ⒂谖艺谧龅氖虑?2.86±0.96)。

表1 造血干細(xì)胞移植患者認(rèn)知功能總分及各維度得分(n=152)

2.2造血干細(xì)胞移植患者認(rèn)知功能狀況的單因素分析 見表2。

表2 造血干細(xì)胞移植患者認(rèn)知功能狀況的單因素分析 分，

2.3造血干細(xì)胞移植患者疲乏、焦慮、抑郁得分及與認(rèn)知功能的相關(guān)性分析 疲乏得分為(38.19±8.16)分，焦慮得分為(5.64±2.70)分，抑郁得分為(3.45±3.17)分。三者與認(rèn)知功能的相關(guān)性，見表3。

表3 造血干細(xì)胞移植患者疲乏、焦慮及抑郁與認(rèn)知功能的相關(guān)性分析(n=152) r

2.4造血干細(xì)胞移植患者認(rèn)知功能影響因素的多元線性回歸分析 將造血干細(xì)胞移植患者認(rèn)知功能總分作為因變量，焦慮、抑郁、疲乏及單因素分析差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量為自變量進(jìn)行多元線性回歸分析，結(jié)果見表4。

表4 造血干細(xì)胞移植患者認(rèn)知功能影響因素的多元線性回歸分析(n=152)

3 討論

3.1造血干細(xì)胞移植患者認(rèn)知功能狀況 本研究中，造血干細(xì)胞移植患者認(rèn)知功能處于中等偏上水平，15.79%的患者存在認(rèn)知功能障礙。研究表明，部分患者在造血干細(xì)胞移植后初期神經(jīng)認(rèn)知功能會有所下降，但隨著時間的推移，部分患者會逐漸恢復(fù)[13-14]。維度得分最高的為其他人的評價，可能因為與神經(jīng)系統(tǒng)及血管性損傷導(dǎo)致的認(rèn)知功能損害相比，造血干細(xì)胞移植患者的認(rèn)知功能損害相對較輕,其他人不易發(fā)現(xiàn)患者認(rèn)知功能的下降，且患者正處在康復(fù)期，親人朋友可能更關(guān)注其身體康復(fù)，而未覺察到認(rèn)知功能如記憶力下降或認(rèn)為不重要。維度均分最低的為感知到的認(rèn)知障礙，患者感知到的認(rèn)知問題主要集中在記憶力方面(如“我能夠記起事情，如我把鑰匙或錢包放在何處”)、注意力方面(如“即使我被干擾，我仍然能夠在專注我正在做的事情”)條目得分最低，說明患者已經(jīng)感覺到日常生活受到一些影響，并因此感到苦惱。注意力集中困難是異基因干細(xì)胞移植幸存者報告的最普遍的身體癥狀之一[4]。移植后患者認(rèn)知功能損傷主要在注意力、視覺記憶、語言學(xué)習(xí)及信息處理速度等方面[15]。Syrjala等[16]發(fā)現(xiàn)異基因干細(xì)胞移植后患者最有可能受到影響的認(rèn)知領(lǐng)域是執(zhí)行力、運動靈敏度、語言流暢和言語記憶力，其中大部分造血干細(xì)胞移植后患者的執(zhí)行力隨時間推移是可以恢復(fù)的，但記憶力很難恢復(fù)。關(guān)于造血干細(xì)胞移植后患者發(fā)生認(rèn)知功能損害的原因，研究認(rèn)為，移植后患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)持續(xù)性小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化及脈管炎樣改變是認(rèn)知功能發(fā)生損害的器質(zhì)性基礎(chǔ)，但機制尚不明確[6]?；熕幬锏亩靖弊饔闷茐牧松窠?jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的完整性，免疫抑制劑的長期使用誘發(fā)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病理性改變，加之移植后移植物抗宿主病的發(fā)生，均為患者認(rèn)知功能損害的重要因素，其主要機制可能為移植后同種活化的T細(xì)胞與小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞相互作用，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)尤其是海馬區(qū)的LTP[6，17]。

3.2造血干細(xì)胞移植患者認(rèn)知功能的影響因素分析 ①性別。本研究結(jié)果顯示，男性患者認(rèn)知功能優(yōu)于女性，與相關(guān)研究結(jié)論[18-19]相似。其原因可能為女性群體在家庭關(guān)系中承擔(dān)生兒育女的重要角色，并且情感思維、心理承受能力較男性敏感，得知自己患病后常常會擔(dān)心無法負(fù)擔(dān)治療費用，擔(dān)心無法生兒育女、成為家庭沉重的負(fù)擔(dān)，較男性更易產(chǎn)生負(fù)性情緒，從而影響到認(rèn)知功能。②年齡。本研究結(jié)果顯示，年齡越大患者認(rèn)知功能越低，與Booth-Jones等[18]研究結(jié)果相似。相關(guān)研究指出，隨著年齡的增加，主觀認(rèn)知障礙的發(fā)生率會相應(yīng)增加，可預(yù)示認(rèn)知功能的減退[20]，這與本研究結(jié)論相似。③疲乏。疲乏是癌癥患者常見癥狀[21]。Harder等[15]研究發(fā)現(xiàn)，疲勞是神經(jīng)認(rèn)知功能障礙的預(yù)測因素，與本研究結(jié)果一致。可能是因為疲乏與認(rèn)知功能障礙存在相同的作用機制，有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子α水平與患者的疲勞及認(rèn)知功能呈正相關(guān)[22-23]。在動物模型中，化療藥物可引起外周腫瘤壞死因子α水平升高，進(jìn)而遷移到血腦屏障，引起腦內(nèi)炎癥和氧化應(yīng)激[24]。可以推測是癌癥及其治療導(dǎo)致腫瘤壞死因子α升高，引起腦內(nèi)炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致疲乏和認(rèn)知功能障礙出現(xiàn)。因此疲乏在一定程度上可以預(yù)測認(rèn)知功能障礙，而認(rèn)知功能障礙是否可以預(yù)測疲乏即認(rèn)知障礙與疲乏是否互為因果關(guān)系則有待進(jìn)一步研究證實。④其他因素。有研究表明，發(fā)生嚴(yán)重移植物抗宿主病患者認(rèn)知功能易受損害[24]，與本研究結(jié)果不一致，可能由于本研究疾病信息通過查閱病歷獲取，并不能完全獲取患者住院及出院期間的詳細(xì)病情狀況。本研究中患者焦慮、抑郁與認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)，但未進(jìn)入回歸方程，有待于進(jìn)一步探討。醫(yī)護(hù)人員需關(guān)注女性、年齡大的造血干細(xì)胞移植患者，早期、動態(tài)監(jiān)測其疲乏和認(rèn)知功能狀況，鼓勵其在疾病穩(wěn)定期開展力所能及的身體功能鍛煉，緩解身體疲勞狀況。根據(jù)認(rèn)知功能損害類型選擇認(rèn)知訓(xùn)練措施，如改善睡眠干預(yù)、趣味小游戲和數(shù)字記憶等，預(yù)防及減輕其認(rèn)知功能障礙。

4 小結(jié)

造血干細(xì)胞移植患者認(rèn)知功能存在受損風(fēng)險，可能的影響因素為性別、年齡、疲乏。日常工作中應(yīng)當(dāng)關(guān)注女性性別、年齡較大，存在疲乏癥狀的造血干細(xì)胞移植患者，定期檢查其認(rèn)知功能，早期識別認(rèn)知功能障礙，從而采取有針對性的干預(yù)措施。本研究采用的是描述性研究，沒有進(jìn)行縱向跟蹤調(diào)查,所以不能推斷因果關(guān)系。僅收集一所三甲綜合醫(yī)院的造血干細(xì)胞移植患者，樣本的代表性不夠。建議針對不同地區(qū)、不同城市、不同醫(yī)院進(jìn)行大樣本的研究來驗證本研究結(jié)論。有條件時可進(jìn)行縱向調(diào)查，從移植前、移植后不同時期進(jìn)行跟蹤，了解不同階段患者認(rèn)知功能的變化。未來對于造血干細(xì)胞移植認(rèn)知功能的調(diào)查可采用主觀認(rèn)知功能訪談與客觀神經(jīng)功能檢測共同進(jìn)行，并結(jié)合患者的影像學(xué)檢測如頭顱磁共振檢查等，為研究提供更客觀、有價值的數(shù)據(jù)支持。