中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值、血小板與淋巴細(xì)胞比值對(duì)食管鱗癌患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

段義龍，郭長(zhǎng)青，曹新廣，劉虹彥，王文佳

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科，河南 鄭州 450052)

食管鱗癌是上消化道的上皮源性惡性腫瘤之一，占我國(guó)食管癌組織分型的90%[1]。有關(guān)我國(guó)惡性腫瘤流行病學(xué)調(diào)查顯示，食管癌的發(fā)病率位居第六，死亡率位居第四[2]。治療食管癌的主要手段為根治性食管癌切除術(shù)和徹底的淋巴結(jié)清掃，但即使行治療性切除，多數(shù)患者的總生存期并未延長(zhǎng)。全身炎癥反應(yīng)與腫瘤的進(jìn)展有關(guān)，宿主對(duì)腫瘤的炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移[3-4]。作為反映炎癥的血清學(xué)標(biāo)志物，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)、淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值(lymphocyte to monocyte ratio，LMR)、血小板與淋巴細(xì)胞比值(platelet to lymphocyte ratio，PLR)與陰莖癌、非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌等多種惡性腫瘤的預(yù)后有關(guān)[5-8]。然而，只有少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道炎癥標(biāo)志物與食管鱗癌患者預(yù)后的關(guān)系[9]。本研究探討NLR、LMR、PLR對(duì)食管鱗癌患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 病例資料選取2014年1月至2015年6月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的290例食管鱗癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的食管鱗癌；(2)術(shù)前7 d內(nèi)行血常規(guī)檢查；(3)隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前已行新輔助治療；(2)術(shù)前證實(shí)有感染；(3)合并其他惡性腫瘤、自身免疫性疾病；(4)確診前使用過(guò)促白細(xì)胞生成藥物。根據(jù)UICC/AJCC第八版食管癌分期系統(tǒng)對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)、腫瘤浸潤(rùn)深度、腫瘤分化程度進(jìn)行分級(jí)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織對(duì)食管腫瘤的分類(lèi)進(jìn)行組織學(xué)分型。290例患者年齡35～86歲，中位年齡62歲，其他一般資料見(jiàn)表1。N3期患者僅有5例，故將N2期與N3期合并為1個(gè)變量。

表1 患者的一般資料(n，%)

1.2 研究?jī)?nèi)容基于患者的生存狀態(tài)和生存時(shí)間，使用X-tile軟件分別得到NLR、LMR、PLR的最佳截?cái)嘀禐?.25、2.88、143.85。以不同指標(biāo)的最佳截?cái)嘀禐闃?biāo)準(zhǔn)，分別將患者分為低NLR組(NLR≤2.25，174例)和高NLR組(NLR>2.25，116例)，低LMR組(LMR≤2.88，74例)和高LMR組(LMR>2.88，216例)，低PLR組(PLR≤143.85，213例)和高PLR組(PLR>143.85，77例)。

1.3 隨訪以末次病程記錄為依據(jù)或者進(jìn)行電話(huà)回訪，隨訪至2020年6月30日，中位隨訪時(shí)間為68.3個(gè)月。記錄手術(shù)當(dāng)日至患者死亡或隨訪截止日期為總生存期，中位生存期為40個(gè)月(范圍為4～78個(gè)月)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用X-tile軟件尋找NLR、LMR、PLR的最佳截?cái)嘀怠２捎肧PSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。利用Reverse Kaplan-Meier法計(jì)算中位隨訪時(shí)間；借助Kaplan-Meier法對(duì)PLR、LMR、NLR不同組繪制生存曲線，使用log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證；使用Cox回歸分析臨床指標(biāo)對(duì)食管鱗癌的預(yù)后價(jià)值。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NLR、LMR、PLR與食管鱗癌患者預(yù)后的關(guān)系低NLR組5 a生存率(44.3%)較高NLR組(14.7%)高(P<0.05)，見(jiàn)圖1；低LMR組5 a生存率(12.2%)較高LMR組(39.4%)低(P<0.05)，見(jiàn)圖2；低PLR組5 a生存率(36.6%)較高PLR組(20.8%)高(P<0.05)，見(jiàn)圖3。

圖1 低NLR組和高NLR組生存曲線比較

圖2 低LMR組和高LMR組生存曲線比較

圖3 低PLR組和高PLR組生存曲線比較

2.2 食管鱗癌預(yù)后的影響因素以60歲為分界點(diǎn)對(duì)年齡進(jìn)行分類(lèi)處理，年齡≤60歲122例(42.1%)，年齡>60歲168例(57.9%)。將年齡、表1中指標(biāo)及NLR、LMR、PLR直接納入Cox回歸分析，結(jié)果顯示，性別、吸煙史、腫瘤長(zhǎng)度、術(shù)后輔助治療、PLR、腫瘤位置、腫瘤分化程度不是影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素(P>0.05)，年齡、NLR、LMR、T分期、N分期是影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素(P<0.05)。年齡>60歲、NLR>2.25、LMR≤2.88、T分期高和N分期高，提示患者預(yù)后較差。見(jiàn)表2。

表2 食管鱗癌患者預(yù)后的影響因素

3 討論

盡管目前針對(duì)食管癌的外科技術(shù)和圍手術(shù)期處理措施有了很大的進(jìn)步，但該病復(fù)發(fā)率仍較高，生存率仍然很低[10]。早期識(shí)別高?；颊卟⑦x擇最佳的治療方案至關(guān)重要。NLR、LMR和PLR是容易被獲得的炎癥標(biāo)志物，在多種癌癥中被研究。

腫瘤細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生趨化因子(如CXCL1)、細(xì)胞因子(如腫瘤壞死因子-α、γ干擾素)和黏附蛋白，將中性粒細(xì)胞招募到腫瘤微環(huán)境中。腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞(tumor-associated neutrophils，TANs)通過(guò)分泌彈性蛋白酶促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖。TANs可釋放基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)(如MMP-9)、乳鐵蛋白、組織蛋白酶G等，發(fā)揮促腫瘤作用[11]。N2型TANs還可通過(guò)增強(qiáng)MMP-9表達(dá)使細(xì)胞外基質(zhì)的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子釋放增加，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤血管增生。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophages，TAMs)為來(lái)源于單核細(xì)胞的巨噬細(xì)胞，存在于腫瘤微環(huán)境中。TAMs通過(guò)合成白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-17、白細(xì)胞介素-23等細(xì)胞因子促進(jìn)腫瘤的血管生成和轉(zhuǎn)移，抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞反應(yīng)[12]。淋巴細(xì)胞可以清除殘留的腫瘤細(xì)胞和微轉(zhuǎn)移灶[13]。血小板的激活與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平相關(guān)，其水平上調(diào)可誘導(dǎo)血管生成，改變微血管通透性，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[10]。炎癥細(xì)胞數(shù)目的變化導(dǎo)致NLR相對(duì)升高，LMR相對(duì)降低，這會(huì)促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

本研究驗(yàn)證了NLR、LMR是影響患者總生存期的獨(dú)立因素。低NLR患者的總生存期較長(zhǎng)，高NLR組死亡風(fēng)險(xiǎn)是低NLR組的2.382倍；高LMR患者的總生存期較長(zhǎng)，高LMR組死亡風(fēng)險(xiǎn)是低LMR組的0.609倍。多因素分析顯示，NLR、LMR、年齡、T分期和N分期是食管鱗癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由表2可知，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)隨著腫瘤浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分級(jí)的增加而升高，低T分期、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與較長(zhǎng)的生存期有關(guān)。既往研究表明，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤浸潤(rùn)深度等可以預(yù)測(cè)食管鱗癌患者的預(yù)后[14-15]，本研究結(jié)果與之相符。陳萬(wàn)青等[16]對(duì)2013年中國(guó)惡性腫瘤登記數(shù)據(jù)分析顯示，年齡≥60歲的發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)占所有調(diào)查人群的58.96%和71.80%。本研究發(fā)現(xiàn)，高年齡段食管鱗癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)是低年齡段的1.448倍。針對(duì)老年人群，應(yīng)加強(qiáng)食管鱗癌的防治工作。本研究發(fā)現(xiàn)，PLR與食管鱗癌的預(yù)后無(wú)關(guān)。然而，Sun等[9]研究發(fā)現(xiàn)高NLR、高PLR和低LMR與食管鱗癌的整體生存率和無(wú)事件生存率有關(guān)。需要進(jìn)行多中心的前瞻性研究以便更準(zhǔn)確地證實(shí)上述結(jié)果。

年齡、NLR、LMR、T分期、N分期為預(yù)測(cè)食管鱗癌患者預(yù)后的指標(biāo)。年齡>60歲、NLR>2.25、LMR≤2.88、T分期高和N分期高，提示患者預(yù)后較差。早期識(shí)別預(yù)后不良患者，制定個(gè)體化治療方案，對(duì)降低食管鱗癌死亡率和延長(zhǎng)患者總生存期非常重要。