仿生無痛注射針頭研究進(jìn)展

潘盼 王立新 閆征

摘 要：醫(yī)用注射針是現(xiàn)代醫(yī)療診治過程中的常用器械，但注射針頭刺穿皮膚時(shí)產(chǎn)生的疼痛感會(huì)給患者帶來嚴(yán)重不適，國內(nèi)外學(xué)者就如何減輕注射過程對(duì)人體造成的疼痛感開展了廣泛研究。蚊子、蟬、蜜蜂等昆蟲的刺吸式口器因具有低阻力刺入動(dòng)植物表皮的功能，已被視為仿生原型用于研制無痛注射針頭。從注射針頭刺穿皮膚疼痛的產(chǎn)生機(jī)制入手，概述了疼痛測量方法以及仿生原型刺入機(jī)理，重點(diǎn)分析了低阻力醫(yī)用注射針頭的減阻機(jī)理，介紹了微針陣列在材料選擇與制備方面的研究狀況，展望了低阻力醫(yī)用注射針頭研制的應(yīng)用前景，指出未來在仿生無痛注射針的制備中，應(yīng)基于高精度3D打印技術(shù)和激光微納加工技術(shù)，獲取加工精度更高的仿生無痛注射針頭。

關(guān)鍵詞：仿生工程;仿生原型;無痛注射針頭;微針陣列;低阻力醫(yī)用縫合針

中圖分類號(hào)：TB17 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

doi：10.7535/hbkd.2021yx02002

Research progress of bionic painless injection needle

PAN Pan，WANG Lixin，YAN Zheng

（School of Mechanical Engineering， Hebei University of Science and Technology， Shijiazhuang， Hebei 050018， China）

Abstract：Medical needle injection is a commonly used treatment method in modern medical treatment. However， the pain caused by skin irritation in the injection process brings out severe discomfort. In this regard， scholars at home and abroad have conducted extensive studies to reduce the pain caused by needle injection. Insects， including mosquitoes， cicadas and bees， have the function of easily piercing the skin of animals and plants， which have been regarded as bionic prototypes for development of painless injection needles. Starting from the mechanism of pain generation when the injection needle pierces the skin， the measurement methods of pain perception and the bionic mechanism of bionic prototype were summarized; the bionic mechanism of low resistance suture needle was mainly analyzed， and research status of the microneedle array material selection and preparation was introduced; the application prospect of painless injection needle in low resistance suture needle was analyzed. Meanwhile， it was pointed out that the future research should focus on the application of high-precision 3D printing technology and laser micro processing technology in the preparation of bionic painless injection needles， so as to obtain the preparation technology with precise processing accuracy.

Keywords：

bionicengineering; biomimetic prototype; painless injectionneedle; microneedles array; medical suture needle of low resistance

在人類疾病診療過程中，醫(yī)療器械起到了至關(guān)重要的作用，因可以彌補(bǔ)醫(yī)護(hù)人員能力的局限性而成為疾病診療的重要工具，注射器就是一種使用廣泛的醫(yī)療器具。注射給藥對(duì)于很多患者尤其兒童是一個(gè)痛苦的過程，疼痛會(huì)導(dǎo)致患者恐懼甚至逃避注射治療。為減少患者痛苦并提高治療效果，無痛注射技術(shù)研究的開展顯得尤為重要[1-2]。

生物在進(jìn)化過程中不斷優(yōu)化自身結(jié)構(gòu)及表面組織以適應(yīng)環(huán)境變化，因此生物成為人類研究模仿的對(duì)象，仿生學(xué)應(yīng)運(yùn)而生[3-4]。工程仿生學(xué)憑借學(xué)科的實(shí)用性與前沿性正逐漸滲透于人類生活各個(gè)領(lǐng)域，通過模擬生物特有的身體構(gòu)造與功能特性來解決一些復(fù)雜工程問題，如學(xué)者通過對(duì)生物表面潤濕、黏附、摩擦、潤滑、磨損機(jī)理的研究，結(jié)合力學(xué)、材料科學(xué)、機(jī)械設(shè)計(jì)和制造科學(xué)等學(xué)科知識(shí)，在改良材料表面潤濕性、減黏、減阻、增阻和抗磨損等領(lǐng)域取得重大成果[5]。蚊子、牛虻等昆蟲的刺吸式口器因具有較強(qiáng)刺入動(dòng)物表皮的能力且刺穿過程無痛，被國內(nèi)外學(xué)者廣泛研究并作為無痛注射針的仿生原型。本文首先分析了痛感的產(chǎn)生機(jī)理與測量方法，然后闡述了自然界生物實(shí)現(xiàn)無痛刺入人類皮膚的作用機(jī)制，分析了國內(nèi)外仿生無痛注射針頭的研究進(jìn)展，并對(duì)無痛注射針頭仿生機(jī)理應(yīng)用于低阻力縫合針頭的前景進(jìn)行了分析。

1 針刺皮膚疼痛的產(chǎn)生機(jī)制及測量

1.1 針刺皮膚疼痛的產(chǎn)生機(jī)制

在自然進(jìn)化的過程中，人類和其他動(dòng)物逐漸形成了疼痛感這一自我防御機(jī)制，它會(huì)釋放出生物受到傷害的信號(hào)，給生物以作出自我保護(hù)的提示。疼痛作為一種應(yīng)激模式其產(chǎn)生機(jī)理是多層面的，學(xué)者在闡明疼痛產(chǎn)生機(jī)制方面進(jìn)行了大量研究。注射過程中患者的痛感主要來源于皮膚，

人體皮膚分為表皮層和真皮層（見圖1），真皮層以下為皮下組織。真皮層中蘊(yùn)含豐富的感知神經(jīng)，這是人類感知外界刺激的關(guān)鍵所在。醫(yī)生進(jìn)針時(shí)，注射針刺穿表皮層后穿入真皮層，針頭觸及真皮層中的感知神經(jīng)末梢而產(chǎn)生痛感。痛感另一部分主要源于注射針與皮膚間的摩擦阻力，注射過程中針頭刺激皮膚導(dǎo)致軟組織收縮致使針頭與皮膚間的摩擦阻力增大，摩擦阻力越大患者痛感越強(qiáng)。此外，針頭刺入和拔出時(shí)會(huì)對(duì)皮膚周圍細(xì)胞產(chǎn)生較大拉力，致使多種致痛物質(zhì)被釋放從而導(dǎo)致痛感增強(qiáng)[6]。注射針直徑是影響患者痛感的重要因素，疼痛程度與刺激強(qiáng)度成正比。在進(jìn)針?biāo)俣纫恢聲r(shí)，注射針直徑越大其作用面積、摩擦阻力就越大，對(duì)患者產(chǎn)生的刺激越明顯，進(jìn)針時(shí)痛感越強(qiáng)。以上研究能夠增強(qiáng)學(xué)者對(duì)針刺皮膚時(shí)疼痛產(chǎn)生機(jī)制及影響因素的認(rèn)知，為研究仿生無痛注射針的減痛特性提供了明確的理論指導(dǎo)。

針刺皮膚產(chǎn)生疼痛會(huì)導(dǎo)致患者恐懼甚至逃避注射治療。為消除患者對(duì)注射治療的心理障礙同時(shí)緩解患者的痛苦，學(xué)者基于針刺皮膚疼痛產(chǎn)生機(jī)制，從多方面進(jìn)行研究試圖減輕注射產(chǎn)生的痛感。由疼痛產(chǎn)生機(jī)制可知，無痛注射技術(shù)的核心在于減小針頭對(duì)皮膚的刺激，降低針頭與皮膚間的摩擦阻力[7]。因此，無痛注射針頭應(yīng)該從以下2方面展開研究：

1）減小刺激強(qiáng)度和作用面積，如減小注射針管直徑，可明顯降低痛感;

2）通過減小注射時(shí)針頭表面與肌肉的摩擦阻力以減小刺激，如將注射針表面設(shè)計(jì)成非光滑結(jié)構(gòu)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)無痛注射[1]。

注射過程產(chǎn)生的痛感取決于注射針的直徑及其表面是否為非光滑結(jié)構(gòu)，揭示了注射表面的微形貌結(jié)構(gòu)與直徑共同耦合作用下對(duì)注射針減阻減痛功能的影響機(jī)制，為仿生無痛注射針的研制提供了具有針對(duì)性的理論基礎(chǔ)。

1.2 疼痛的測量方法

疼痛程度評(píng)估是檢驗(yàn)無痛注射效果的關(guān)鍵。疼痛可分為臨床疼痛與實(shí)驗(yàn)室疼痛，臨床疼痛指需要診斷和治療的疼痛，臨床可通過自我評(píng)定表、行為觀察和生理學(xué)法等主觀測量方法評(píng)估疼痛[8];相比臨床疼痛的評(píng)估，實(shí)驗(yàn)室疼痛需要量化評(píng)估。疼痛可引起諸如呼吸急促、心率加快、含量增加、血壓升高等非自主生理功能變化，因此將生理變化作為評(píng)估疼痛的指標(biāo)可在較大程度上排除主觀因素及其他因素的干擾[9-10]。學(xué)者根據(jù)痛感越強(qiáng)血壓下降越明顯這一生理現(xiàn)象，在驗(yàn)證仿生注射針減痛效果時(shí)，分別用仿生針與光滑針在同一時(shí)間及相同力度下刺鼠并觀察其血壓變化情況，以此驗(yàn)證仿生針是否能夠降低注射過程帶來的痛感[11]。此外，腦痛覺成像法也可應(yīng)用于疼痛評(píng)估[12-13]。上述測量方法均能為仿生無痛注射針的功效驗(yàn)證提供技術(shù)指導(dǎo)，但是主觀測量具有不確定性和主觀性等缺點(diǎn)，相比主觀測量，生理指標(biāo)的量化評(píng)估更能真實(shí)反映疼痛程度。

注射過程產(chǎn)生的痛感隨注射針刺入皮膚時(shí)所受阻力的增大而增強(qiáng)，故測量刺穿阻力可獲知患者的疼痛程度。已有學(xué)者研制出毫-微牛級(jí)二維力測試系統(tǒng)，可為測量注射針頭刺入皮膚的刺穿阻力提供技術(shù)支持[14-15]。此外，現(xiàn)有專門測量注射針穿刺力的儀器可供使用。這些測量方法均可為學(xué)者驗(yàn)證所研制仿生無痛注射針頭的減痛效果提供幫助。學(xué)者指出注射針刺穿力試驗(yàn)中模擬皮膚材料的選用能夠直接影響試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，故選取合適測力方法與儀器，同時(shí)被刺穿軟組織材料的選擇同樣重要[16]。測量針刺過程的刺穿阻力可獲知仿生無痛注射針的減阻率，為仿生無痛注射針的優(yōu)化設(shè)計(jì)提供技術(shù)支持，但其難點(diǎn)在于試驗(yàn)過程中刺穿介質(zhì)與人體皮膚結(jié)構(gòu)存在差異，無法考慮到體液對(duì)減阻特性造成的影響。

2 仿生原型刺入機(jī)理

2.1 蚊子口器刺入機(jī)理

蚊子具有能輕易刺入人體皮膚完成吸血且不易被察覺的特性主要依賴于其特有的刺吸式口器（見圖2 a）），有試驗(yàn)表明蚊子刺入皮膚的力較微針刺入皮膚的力小3個(gè)數(shù)量級(jí)，因此學(xué)者對(duì)蚊子刺入機(jī)理展開研究并將其應(yīng)用于仿生無痛注射針頭的研制[17]。蚊子口針由1對(duì)下顎、1對(duì)上顎、1片內(nèi)上唇、1個(gè)舌共同組成細(xì)長針狀結(jié)構(gòu)包藏在下唇內(nèi)（見圖2 b）），蚊子吸血時(shí)由上顎末端內(nèi)側(cè)的鋸齒狀結(jié)構(gòu)切割皮膚，待皮膚被切開后下顎起到鋸刺皮膚的作用[18]（見圖2 c））。蚊子刺入被叮者血管后血液會(huì)沿著上唇流入蚊子體內(nèi)，舌中央的唾液管可將含有抗凝血和麻醉成分的唾液注入人體以達(dá)到不易被察覺的目的[19-20]。

蚊子的上唇和下顎具有明顯的梯度性，越靠近尖端部位硬度值和彈性模量越高，這也是蚊子口針刺入皮膚能力較強(qiáng)的關(guān)鍵因素[21]。蚊子能夠完成無痛吸血的原因主要有4個(gè)：1）蚊子的鋸齒狀結(jié)構(gòu)可減小口針與皮膚的接觸面積;2）蚊子口針十分微小，因此其到達(dá)真皮時(shí)接觸的神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量很少，產(chǎn)生的痛感較輕;3）吸血過程中蚊子分泌的唾液具有局部麻醉和防止血液凝固的作用，可明顯降低注射痛感;4）蚊子吸血時(shí)口針會(huì)產(chǎn)生振動(dòng)以減小口針刺入人體皮膚的阻力[22]。蚊子刺吸式口器的鋸齒形結(jié)構(gòu)在其無痛叮咬人體皮膚中的作用，為學(xué)者研制仿生無痛注射針的設(shè)計(jì)提供了靈感，研究人員基于該結(jié)構(gòu)，在仿生無痛注射針表面加工鋸齒形結(jié)構(gòu)以期獲取減阻性能優(yōu)異的注射針。

2.2 蟬口器刺入機(jī)理

蟬與蚊子的口器皆為刺吸式口器，不同的是蟬的刺吸對(duì)象為植物，植物外皮抗刺入能力小于動(dòng)物表皮，但蟬刺入植物外皮的深度卻是蚊子刺入人體皮膚深度的10倍以上[23]，因此蟬的口器刺入機(jī)理也得到了學(xué)者的廣泛研究。蟬通過2個(gè)上顎口針交替刺穿植物外皮吸取汁液（見圖3 a）），其口針較粗糙，為非光滑表面（見圖3 b）），口針端部倒刺主要起刺入寄主組織的作用，口針中部的鋸齒形結(jié)構(gòu)有利于蟬口針克服較大的阻力以刺入足夠的深度（見圖3 c）），實(shí)現(xiàn)在植物桿部穿行的功能特性[24]。

蟬的口針有較強(qiáng)刺入能力的原因主要有2點(diǎn)：1）鋸齒形結(jié)構(gòu)的存在使得口針與植物體間的接觸面積減小，刺入阻力減小，從而刺入能力增強(qiáng);2）口針刺入植物過程中，植物的汁液進(jìn)入鋸齒結(jié)構(gòu)凹陷處以起到潤滑作用[25]。蟬的刺穿對(duì)象為植物而非動(dòng)物，但口器優(yōu)異的刺穿能力使其成為學(xué)者爭相模仿的對(duì)象，成為無痛注射針仿生制備的重要研究方向。

2.3 蜜蜂鰲針刺入機(jī)理

蜜蜂在受到攻擊時(shí)可輕易將腹部末端的鰲針刺穿人體皮膚而深入肌肉，以此來保護(hù)自身和蜂群利益（見圖4 a））。被叮者的痛感主要由注入皮膚內(nèi)的蜂毒所引起，但鰲針的刺入過程是無痛的。鰲針長度在1.75～1.86 mm范圍內(nèi)（見圖4 b）），具有非常鋒利的尖端，越靠近尖端倒鉤長度越短，且2個(gè)倒鉤間距越小[26]（見圖4 c））。有研究團(tuán)隊(duì)測出，超鋒利尖端和倒刺的存在使得鰲針在刺入皮膚和拔出皮膚時(shí)的力達(dá)到微牛級(jí)[27]。

蜜蜂鰲針與蚊子的刺入機(jī)理類似，不同的是蜜蜂鰲針的刺入行為是無振動(dòng)式機(jī)械刺入，其刺入力微小的原因主要有3點(diǎn)：1）鰲針尺寸較小，僅在1.75～1.86 mm范圍內(nèi)，因此刺入過程接觸到的感知神經(jīng)較少，從而痛感較輕;2）非光滑表面的存在有助于減小鰲針與皮膚間的接觸面積;3）空氣和液體可以進(jìn)入到鰲針凹坑處起到潤滑作用。蜜蜂鰲針的刺穿力取決于其尺寸大小及其表面倒鉤的分布情況，構(gòu)成了鰲針刺穿特性的影響功效機(jī)制，為仿生低阻力縫針的研制提供了理論基礎(chǔ)。

現(xiàn)階段學(xué)者廣泛開展了對(duì)無痛注射針仿生原型的研究，多集中在昆蟲刺吸式口器非光滑結(jié)構(gòu)刺入機(jī)理的研究;受微納加工制備精度的限制，所構(gòu)建的無痛注射針仿生模型（表面微納結(jié)構(gòu)）難以實(shí)現(xiàn)低成本制備，因此，仍需對(duì)自然界存在的典型的能夠?qū)崿F(xiàn)無痛刺入的仿生原型進(jìn)行研究，揭示非光滑表面結(jié)構(gòu)對(duì)減阻特性的作用機(jī)理，以期獲取研制仿生無痛注射針的新原理與新方法，為仿生無痛注射針的研制提供重要的理論基礎(chǔ)。

3 低阻力注射針頭減阻機(jī)理分析

仿生無痛針頭功效的產(chǎn)生機(jī)制并非是改變針頭原有尺寸，而是將注射器針頭設(shè)計(jì)成如條紋形、鋸齒形和凹坑形等非光滑表面結(jié)構(gòu)[28]（見圖5），以此減小注射時(shí)針頭與軟組織間的摩擦阻力進(jìn)而降低痛感。為研制出減阻效果優(yōu)異的仿生注射針，國內(nèi)外學(xué)者在理論研究、試驗(yàn)方法、制備技術(shù)等方面開展了大量研究。

在進(jìn)行仿生針刺穿試驗(yàn)前，學(xué)者建立了仿生針及刺穿介質(zhì)的幾何模型及有限元模型，并對(duì)刺穿過程進(jìn)行仿真模擬，通過刺穿介質(zhì)的應(yīng)力云圖分析仿生針的減阻效果[24，29]，為仿生針的結(jié)構(gòu)優(yōu)化設(shè)計(jì)提供參考。有學(xué)者將不同表面的仿生針設(shè)計(jì)為幾種結(jié)構(gòu)參數(shù)不同的尺寸，利用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法進(jìn)行刺穿試驗(yàn)，得出不同仿生刺穿過程中的刺穿阻力、減阻率及其影響因素[25]。此外，王京春等[11]利用痛感越強(qiáng)血壓下降越明顯這一生理特征，通過觀察不同類型注射針刺入大鼠皮膚時(shí)其血壓變化情況來驗(yàn)證仿生針的減阻效果。彎艷玲等[30]采用激光處理加工凹槽結(jié)構(gòu)制備凹槽形仿生減阻針頭，進(jìn)行刺入仿真人體硅膠試驗(yàn)，得出凹槽形仿生針頭具有一定的減阻效果，且減阻率與凹槽數(shù)量成正比，隨著凹槽寬度增加刺穿阻力會(huì)出現(xiàn)峰值甚至大于普通注射針的刺穿阻力。這是由于隨著凹槽深度的增加，仿真人體硅膠擠入針頭凹陷處以此增大接觸面積，從而增大摩擦阻力。有學(xué)者采用數(shù)控機(jī)床輥壓成型制備出波紋形和鋸齒形仿生針（見圖6），并以豬肉作為刺穿軟組織，根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果得出波紋形仿生針頭的減阻效果最佳[31]。MOHAMMAD等[32]通過觀察蜜蜂鰲針設(shè)計(jì)了4種不同的針頭，并利用3D打印技術(shù)制備塑料溶膠凝膠針頭，研究結(jié)果表明仿蜜蜂鰲針的針頭可以顯著減小針頭與穿刺介質(zhì)間的刺穿力。王驥月等[25]以蟬上顎口針鋸齒形結(jié)構(gòu)為仿生對(duì)象，加工出仿生鋸齒形非光滑結(jié)構(gòu)，并通過研究鋸齒寬度、鋸齒間距對(duì)針頭穿刺阻力的影響規(guī)律得到了回歸方程，并獲取了仿生鋸齒形針頭的最優(yōu)結(jié)構(gòu)參數(shù)。

由近年研究成果可知，仿生針頭的減阻特性主要源于2個(gè)方面：1）非光滑表面的存在減小了針頭與被穿刺介質(zhì)間的接觸面積，從而減小了摩擦阻力;2）非光滑表面的存在使得空氣及液體進(jìn)入到針頭凹陷處，起到了潤滑作用，減小了針頭與皮膚間的阻力從而實(shí)現(xiàn)無痛注射。但是在研究過程中，學(xué)者進(jìn)行刺穿試驗(yàn)時(shí)多采用與人體組織相差較大的硅膠作為刺穿介質(zhì)，此過程忽略了液體的存在及影響。

激光加工具有操作簡單、成本低的優(yōu)點(diǎn)，但存在加工過程產(chǎn)生的金屬屑?xì)埩粼诜枪饣砻姘枷萏?，從而影響刺穿試?yàn)結(jié)果的問題，此外激光加工還會(huì)導(dǎo)致光滑注射針表面的油膜被破壞影響其減阻效果;輥壓成型具有加工精度高、加工速度快的特點(diǎn)，適用于加工鋸齒形與波紋形仿生針，其面臨的主要技術(shù)難點(diǎn)是加工出的非光滑表面具有凸起，故需另行磨削，因此影響仿生針的精度，導(dǎo)致刺穿試驗(yàn)結(jié)果和減阻特性受影響。隨著3D打印與微納激光加工技術(shù)的發(fā)展，該技術(shù)可應(yīng)用于仿生無痛注射針以提高其加工精度[33]。飛秒激光加工還可改變材料的潤濕性，將親水性變?yōu)槭杷?，?yōu)化針頭的減阻特性[34]。以上所述仿生針模型的設(shè)計(jì)與制備方法為仿生無痛注射針的研制提供了明確的指導(dǎo)思路，學(xué)者據(jù)此不斷改進(jìn)仿生無痛注射針的制備方法，以期獲取工藝復(fù)雜度低、加工精度高、減阻減痛性能更加優(yōu)異的仿生無痛注射針制備技術(shù)。

4 微針陣列材料的選擇與制備

作為一種新型透皮給藥系統(tǒng)，微針（microneedle）在其十分微小的體積上均勻分布了幾十甚至上百個(gè)微型針頭（見圖7 a）），因其刺入患者皮膚時(shí)只到達(dá)表皮層而不觸及感知神經(jīng)，故具有微創(chuàng)、精確給藥的優(yōu)勢，并能避免首過代謝并防止藥物被胃腸道降解[35]，因此微針可為傳統(tǒng)給藥提供一種新途徑。常用的微針陣列包括固體、空心和可溶性3種類型。被藥物包覆的固體微針插入皮膚后可迅速將所需劑量的藥物注入皮膚，由于其表面可涂覆的藥物是有限的，因此只能注入少量藥物[36]?？招奈⑨樋蓪⑺幰鹤⑷胫粮顚悠つw，但存在制備工藝復(fù)雜及微針出口易被周圍組織堵塞等問題[37]?？扇苄晕⑨樧鳛橐环N新型的透皮給藥系統(tǒng)，患者可在無專業(yè)醫(yī)護(hù)人員幫助下自行使用，釋放藥物后溶解微針在幾分鐘內(nèi)溶解，被皮膚完全吸收且不會(huì)產(chǎn)生對(duì)人體有害的尖銳物，因此得到廣泛研究[38]。

微針材料的選擇受到制備工藝的限制，現(xiàn)階段已有較為完善的微電子制造技術(shù)，硅及其相關(guān)材料如多孔硅、氮化硅、氧化硅等是最常用的材料。然而，硅易碎的性質(zhì)導(dǎo)致其在刺入患者皮膚后容易發(fā)生折斷，且留在患者體內(nèi)不易被取出，從而引發(fā)局部炎癥甚至矽肺。聚合物因具有生物相容性被學(xué)者作為硅的代替材料廣泛應(yīng)用于微針陣列中[38]。水凝膠能夠?yàn)榘夤δ苄陨锓肿犹峁┝己玫幕|(zhì)，被視為制備微針的優(yōu)異材料[40]。為了解決藥物難以以可控方式持續(xù)輸入患者體內(nèi)的問題，學(xué)者研究了通過親水聚合物的化學(xué)或物理交聯(lián)制備的交聯(lián)微針[41]。經(jīng)皮膚滲透吸收體液后形成水凝膠的交聯(lián)微針為包裹在微針中的藥物或與水凝膠形成的微針層相結(jié)合的藥物儲(chǔ)層提供了運(yùn)輸通道，通過聚合物網(wǎng)絡(luò)運(yùn)輸實(shí)現(xiàn)藥物的持續(xù)釋放。學(xué)者選取二醇雙丙烯酸酯（PEGDA）作為硅的替代材料，通過標(biāo)準(zhǔn)的光刻印工藝制備PEGDAMNs，在PEGDA基底上的微針陣列可以用手指拉伸和擠壓，而結(jié)構(gòu)不會(huì)發(fā)生斷裂或損壞[39]（見圖7 b））。由于皮膚表面的不均勻性和皮膚彈性，可溶性微針很難完全插入皮膚，這可能導(dǎo)致微針中藥物的遞送不完全從而影響給藥效果[38]。為此學(xué)者研制出一種雙層DMNs，將藥物僅封存在DMNs的尖端，使其在微針未完全插入皮膚時(shí)仍能被完全注入患者體內(nèi)，還可避免微針貼片底部藥物殘留造成的浪費(fèi)[42]。以上研究均可為仿生微針的制備提供新思路，未來研究可在微針表面加工仿生微結(jié)構(gòu)以此減小微針刺入皮膚的阻力，降低患者痛感。目前微針的研究和應(yīng)用已較為廣泛，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)，包括加工工藝復(fù)雜、加工精度難以控制、藥物裝載方法仍需改進(jìn)等問題。

5 低阻力縫針研制前景分析

仿生無痛注射針的研制實(shí)現(xiàn)了注射針低阻力刺入皮膚，同樣作為常用醫(yī)療器械的醫(yī)用外科縫針也面臨刺穿皮膚時(shí)阻力較大從而影響縫合效率、損傷軟組織的問題，仿生無痛注射針減阻特性的實(shí)現(xiàn)為低阻力縫針的研制提供了重要的參考方向。常用醫(yī)用外科縫針為曲形針（見圖8），縫針刺穿軟組織過程會(huì)對(duì)組織造成擠壓變形從而產(chǎn)生應(yīng)變能，進(jìn)而造成組織斷裂產(chǎn)生能耗，此過程會(huì)對(duì)組織造成一定損傷。據(jù)學(xué)者研究可知，縫針刺穿組織時(shí)的刺入力越大則能耗越大，對(duì)組織損傷越大，后期愈合過程中患者痛感越強(qiáng)。因此，低阻力縫針的研制就顯得十分重要[43]。

目前關(guān)于低阻力縫針的研究較為缺乏，但已有學(xué)者在手術(shù)縫合針與軟組織交互作用力學(xué)行為方面展開研究。學(xué)者在縫針刺穿軟組織試驗(yàn)過程中，分別以不同的刺入速度與刺入角度進(jìn)行測力，得出刺破力與針刺速度呈正相關(guān)，和刺入角度呈負(fù)相關(guān);刺入速度與刺入角度相同時(shí)，圓形截面的縫針較三角形截面縫針的刺破力小[44-45]。CAPEK等[45]構(gòu)建了縫合皮膚傷口的數(shù)學(xué)模型，并通過試驗(yàn)分析得出使皮膚牢固縫合在一起所需力最小。學(xué)者在模擬微創(chuàng)手術(shù)的縫合過程中發(fā)現(xiàn)，縫合力隨針尖斜角增大而增大，隨縫針曲率半徑增大而減小[46-47]。WANG等[48]研究結(jié)果表明，針尖形狀、三維結(jié)構(gòu)參數(shù)與被刺穿軟組織特性均是影響縫針與軟組織間力學(xué)行為的因素，與圓形針尖相比，鈍性針尖的刺穿阻力較大;刺穿阻力與縫針的直徑成正比;脂肪層較皮膚與肌肉更容易被刺穿。仿生無痛注射針頭功效作用機(jī)制和手術(shù)縫合針與軟組織交互作用力學(xué)行為研究均可為低阻力縫針研制提供理論參考。

6 結(jié) 語

源于自然進(jìn)化，生物為適應(yīng)自然環(huán)境變化逐漸改變自身結(jié)構(gòu)及表面材料以實(shí)現(xiàn)特定的功能特性。蚊子的刺吸式口器因其微小尺寸以及鋸齒形結(jié)構(gòu)而呈現(xiàn)出刺入人體皮膚的低阻特性，故能夠無痛刺入人體皮膚;蟬的刺吸式口器上的鋸齒形結(jié)構(gòu)是其具有較強(qiáng)刺入植物表皮能力的重要因素;蜜蜂鰲針具有非常鋒利的尖端和成梯度性分布的倒鉤，因此其刺入人體皮膚的力僅為微牛級(jí)。這些具有低阻刺入動(dòng)植物表皮的仿生原型，啟發(fā)并促使學(xué)者研制出針頭表面為凹槽形、鋸齒形及條紋形等具有減阻性能的仿生無痛注射針。此外，微針作為一種新型經(jīng)皮給藥技術(shù)也得到學(xué)者的廣泛關(guān)注和研究。但兩者均存在一些亟待解決的問題，如仿生無痛注射針加工精度不高、在刺穿試驗(yàn)過程中多用與人體皮膚構(gòu)造相差較大的硅膠作為刺穿介質(zhì)、微針加工工藝復(fù)雜等。未來仿生無痛注射針的研制，仍需要在自然界中獲取更為理想的仿生原型，研究其表面形貌結(jié)構(gòu)特性和形態(tài)分布并揭示其刺入機(jī)理，獲取構(gòu)建仿生無痛注射針表面結(jié)構(gòu)的新原理;同時(shí)要重視3D打印和激光微納加工技術(shù)在制備仿生無痛注射針中的應(yīng)用，研究其對(duì)減阻性能的調(diào)控機(jī)制與影響因素，以獲取加工精度更高的制備技術(shù)。仿生無痛注射針頭的出現(xiàn)將會(huì)打破病人排斥注射治療的局面，讓人們對(duì)注射的恐懼逐漸消失。基于仿生無痛注射針頭減阻機(jī)理，可進(jìn)一步對(duì)低阻力手術(shù)縫合針進(jìn)行研究，將會(huì)較大程度上減輕縫合時(shí)對(duì)人體組織的造成損傷。

參考文獻(xiàn)/References：

[1] 齊迎春，李巖，金敬福，等.無痛注射技術(shù)研究現(xiàn)狀[J].醫(yī)療衛(wèi)生裝備，2009，30（9）：34-36，48.

QI Yingchun，LI Yan，JIN Jingfu，et al.Current status of research on painless injection[J].Chinese Medical Equipment Journal，2009，30（9）：34-36.

[2] GYANENDRI T，VASANTHA K.Pain and intermuscular injection：Helfer skin tap：Systematic analysis[J].International Journal of Recent Scientific Research，2019，10（8）：34479-34483.

[3] DICKINSON M H.Bionics：Biological insight into mechanical design[J].Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，1999，96（25）：14208-14209.

[4] 吳承偉，張偉，孔祥清.生物與仿生材料表面微納力學(xué)行為[J].力學(xué)進(jìn)展，2010，40（5）：542-562.

WU Chengwei，ZHANG Wei，KONG Xiangqing.The surface micro/nanomecahnical behaviors of bio-and bionic-materials[J].Advances in Mechanics，2010，40（5）：542-562.

[5] 杜家緯.生命科學(xué)與仿生學(xué)[J].生命科學(xué)，2004，16（5）：317-323.

DU Jiawei.Life science and bionics[J].Chinese Bulletin of Life Sciences，2004，16（5）：317-323.

[6] 趙俊，張立生.疼痛治療學(xué)[M].北京：華夏出版社，1994.

[7] JI Keju，LIU Jing，ZHANG Jun，et al.Super-floatable multidimensional porous metal foam integrated with a bionic superhydrophobic surface[J].Journal of Materials Chemistry A，2014，2（39）：16589-16593.

[8] 趙英.疼痛的測量和評(píng)估方法[J].中國臨床康復(fù)，2002，6（16）：2347-2349.

ZHAO Ying.The measurements and assessments of pain[J].Chinese Journal of Clinical Rehabilitation，2002，6（16）：2347-2349.

[9] 謝靜，鄒枝玲.對(duì)實(shí)驗(yàn)室疼痛測量的研究[J].西南師范大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版），2013，38（2）：61-66.

XIE Jing，ZOU Zhiling.On measurement of laboratory pain[J].Journal of Southwest China Normal University （Natural Science Edition），2013，38（2）：61-66.

[10]WANG Jingchun，CHEN Yu，KONG Lingxin.A biology experimental study on the effect of bionic painless needles on pain relief[C]//International Conference on Mechatronics.Atlantis：Atlantis Press，2016：669-674.

[11]王京春，任露泉，趙華，等.仿生注射針具痛感試驗(yàn)分析[J].吉林大學(xué)學(xué)報(bào)（工學(xué)版），2008，38（sup2）：149-152.

WANG Jingchun，REN Luquan，ZHAO Hua.Experimental analysis of pain physiological index caused by bionic needle[J].Journal of Jilin University（Engineering and Technology Edition），2008，38（sup2）：149-152.

[12]BERDE C，MCGRATH P.Pain measurement and Beechers challenge：50 years later[J].Anesthesiology，2009，111（3）：473-474.

[13]RUSS M J，CAMPBELL S S，KAKUMA T，et al.EEG theta activity and pain insensitivity in self-injurious borderline patients[J].Psychiatry Research，1999，89（3）：201-214.

[14]李云鵬，王立新，閆世興，等.仿生原型毫-微牛級(jí)二維力測試系統(tǒng)研制[J].河北科技大學(xué)學(xué)報(bào)，2020，41（2）：105-113.

LI Yunpeng，WANG Lixin，YAN Shixing，et al.Design of bionic prototype milli-micro Newton level two-dimensional force test system[J].Journal of Hebei University of Science and Technology，2020，41（2）：105-113.

[15]李云鵬.基于LabVIEW的仿生原型毫-微牛級(jí)二維力測試系統(tǒng)研制[D].石家莊：河北科技大學(xué)，2019.

LI Yunpeng.Design of Bionic Prototype Milli-micro 2D Force Measuring System Based on LabVIEW[D].Shijiazhuang：Hebei University of Science and Technology，2019.

[16]馬飛，莫我躍，楊婷，等.一次性使用無菌注射針刺穿力影響因素探討[J].黑龍江科學(xué)，2020，11（12）：34-35.

MA Fei，MO Woyue，YANG Ting，et al.Exploration of factors influencing the puncture force of single-use sterile syringes[J].Heilongjiang Science，2020，11（12）：34-35.

[17]KONG Xiangqing，WU Chengwei.Measurement and prediction of insertion force for the mosquito fascicle penetrating into human skin[J].Journal of Bionic Engineering，2009，6（2）：54-63.

[18]王京春.基于昆蟲刺吸式口器的仿生耦合無痛注射針頭的研究[D].長春：吉林大學(xué)，2008.

WANG Jingchun.Research on Bionic Coupling Painless Injection Needle Based on Insect Piercing Suction Mouthparts[D].Changchun：Jilin University，2008.

[19]IZUMI H，SUZUKI M，KANZAKI T，et al.Realistic imitation of mosquitos proboscis：Electrochemically etched sharp and jagged needles and their cooperative inserting motion[J].Sensors and Actuators A：Physical，2011，165（1）：115-123.

[20]孔祥清.蚊子浮水與針刺力學(xué)行為研究[D].大連：大連理工大學(xué)，2010.

KONG Xiangqing.Study on Mechanics Behaviors of Mosquitos Ang Acupuncturing[D].Dalian：Dalian University of Technology，2010.

[21]馬國軍，吳承偉.蚊子口針的力學(xué)性能[C]//中國力學(xué)大會(huì)2011暨錢學(xué)森誕辰100周年紀(jì)念大會(huì)論文集.哈爾濱：中國力學(xué)學(xué)會(huì)，2011：1-9.

[22]張水平.基于仿蚊子口器的異平面空心微針研究[D].大連：大連理工大學(xué)，2012.

ZHANG Shuiping.Research on Different Plane Hollow Microneedles Based on Mimicry of Mosquito Mouthparts[D].Dalian：Dalian University of Technology，2012.

[23]GARDNER T N，BRIGGS G A D.Biomechanical measurements in microscopically thin stratum corneum using acoustics[J].Skin Research and Technology，2001，7（4）：254-261.

[24]齊迎春，叢茜，王驥月，等.凹槽形仿生針頭優(yōu)化設(shè)計(jì)與減阻機(jī)理分析[J].機(jī)械工程學(xué)報(bào)，2012，48（15）：126-130.

QI Yingchun，CONG Qian，WANG Jiyue，et al.Optimization design and drag reduction mechanism research on groove shape bionic needle[J].Journal of Mechanical Engineering，2012，48（15）：126-130.

[25]王驥月，叢茜，齊欣，等.基于蟬口針形態(tài)的仿生針頭結(jié)構(gòu)優(yōu)化設(shè)計(jì)及減阻機(jī)理分析[J].吉林大學(xué)學(xué)報(bào)（工學(xué)版），2014，44（3）：696-700.

WANG Jiyue，CONG Qian，QI Xin，et al.Optimum structural design and analysis of drag reduction mechanism of bionic needles inspired by cicada stylet[J].Journal of Jilin University（Engineering and Technology Edition），2014，44（3）：696-700.

[26]LING Jingtian，JIANG Leilun，CHEN Keyun，et al.Insertion and pull behavior of worker honeybee stinger[J].Journal of Bionic Engineering，2016，13（2）：303-311.

[27]MA Guowei，WU Chengwei.Microneedle bio-microneedle and bio-inspired microneedle：A review[J].Journal of Controlled Release，2017，251（11）：11-23.

[28]李巖.仿生醫(yī)用針頭穿刺阻力變化特性研究[D].長春：吉林大學(xué)，2011.

LI Yan.The Research on the Characteristics of Bionic Needles Puncture Resistance Diversification[D].Changchun：Jilin University，2011.

[29]齊迎春，叢茜，齊欣.仿生減阻針頭穿刺過程中力學(xué)行為分析[J].醫(yī)用生物力學(xué)，2012，27（4）：427-431.

QI Yingchun，CONG Qian，QI Xin.Mechanical behavior of bionic drag reduction needle during puncturing process[J].Journal of Medical Biomechanics，2012，27（4）：427-431.

[30]彎艷玲，叢茜，齊迎春，等.凹槽形仿生針頭減阻試驗(yàn)及機(jī)理分析[J].中國機(jī)械工程，2013，24（7）：922-925.

WAN Yanling，CONG Qian，QI Yingchun，et al.Drag reduction experiment and mechanism analysis of concave groove needle[J].China Mechanical Engineering，2013，24（7）：922-925.

[31]王京春，陳禹，李因武.仿生針刺作用下的高粘彈性材料減阻性能分析[J].科技通報(bào)，2017，33（11）：44-46.

WANG Jingchun，CHEN Yu，LI Yinwu.Resistance reduction analysis for high viscoelastic material pierced by bionic-pinhead[J].Bulletin of Science and Technology，2017，33（11）：44-46.

[32]MOHAMMAD S，DAVID G，JONASAN Y A.Mechanics of 3D printed honeybee-inspired needle prototypes for percutaneous：Procedure[C]//Minnesota：Proceedings of the 2017 Design of Medical Devices Conference.[S.l.]：[s.n.]，2017：10-13.

[33]劉子凡，許苑晶，柳毅浩，等.基于3D打印的醫(yī)學(xué)三維重構(gòu)軟件系統(tǒng)的精度研究[J].生物醫(yī)學(xué)工程研究，2020，39（3）：219-225.

LIU Zifan，XU Yuanjing，LIU Yihao，et al.Research on the accuracy of medical 3D reconstruction software system based on 3D printing[J].Journal of Biomedical Engineering Research，2020，39（3）：219-225.

[34]汪幫富，張永康，王中旺，等.飛秒激光制備PMMA表面微結(jié)構(gòu)的作用機(jī)理和潤濕性研究[J].激光與紅外，2020，50（9）：1057-1064.

WANG Bangfu，ZHANG Yongkang，WANG Zhongwang，et al.Study on the mechanism and wettability of PMMA surface microstructure prepared by femtosecond laser[J].Laser & Infrared，2020，50（9）：1057-1064.

[35]QUINN H L，KEARNEY M C，COURTENAY A J，et al.The role of microneedles for drug and vaccine delivery[J].Expert Opinion on Drug Delivery，2014，11（11）：1769-1780.

[36]WANG P M，CORNWELL M，Hill J，et al.Precise microinjection into skin using hollow microneedles[J].Journal of Investigative Dermatology，2006，126（5）：1080-1087.

[37]SEONG K Y，SEO M S，HWANG D Y，et al.A self-adherent，bullet-shaped microneedle patch for controlled transdermal delivery of insulin[J].Journal of Controlled Release，2017，14：48-56.

[38]SULLIVAN S P，KOUTSONANOS D G，MARTIN M D P，et al.Dissolving polymer microneedle patches for influenza vaccination[J].Nature Medicine，2010，16（8）：915-920.

[39]DARDANO P，ALESSANDRO C，PALMA V D，et al.A photolithographic approach to polymeric microneedles array fabrication[J].Materials，2015，8（12）：8661-8673.

[40]VECCHIONE R，COPPOLA S，ESPOSITO E，et al.Electro-drawn drug-loaded biodegradable polymer microneedles as a viable route to hypodermic injection[J].Advanced Functional Materials，2014，24（23）：3515-3523.

[41]DONNELLY R F，SINGH T R R，GARLAND M J，et al.Hydrogel-forming microneedle arrays for enhanced transdermal drug delivery[J].Advanced Functional Materials，2012，22（23）：4879-4890.

[42]ZHAO Xiao，LI Xinfang，ZHANG Peng，et al.Tip-loaded fast-dissolving microneedle patches for photodynamic therapy of subcutaneous tumor[J].Journal of Controlled Release，2018，15：201-209.

[43]李煒，鮑雄，周仲榮.微創(chuàng)手術(shù)縫合針刺破組織過程中能量耗散研究[J].機(jī)械工程學(xué)報(bào)，2018，54（7）：107-113.

LI Wei，BAO Xiong，ZHOU Zhongrong.Study on energy dissipation of puncture process by using minimally invasive surgical suture needle[J].Journal of Mechanical Engineering，2018，54（7）：107-113.

[44]MAHVASH M，DUPONT P E.Mechanics of dynamic needle insertion into a biological material[J].IEEE Transactions on Biomedical Engineering，2010，57（4）：934-943.

[45]CAPEK L，JACQUET E，DZAN L，et al.The analysis of forces needed for the suturing of elliptical skin wounds[J].Medical Biological Engineering Computing，2012，50（2）：193-198.

[46]JIANG Shan，LI Pan，YU Yan，et al.Experimental study of needle-tissue interaction forces：Effect of needle geometries，insertion methods and tissue characteristics[J].Journal of Biomechanics，2014，47（13）：3344-3353.

[47]JIANG Xudong，ZHANG Yuepeng，JIANG Jing，et al.Characterization of oxygen vacancy associates within hydrogenated TiO2：A positron annihilation study[J].Journal of Physical Chemistry C，2012，116（42）：22619-22624.

[48]WANG Yangcheng，SPANGLER C，TAI B L，et al.Positional accuracy and transmitter orientation of the 3D electromagnetic tracking system[J].Measurement Science & Technology，2013，24（10）：105105.