孟魯司特鈉聯(lián)合喜炎平注射液治療小兒呼吸道合胞病毒感染的應(yīng)用研究

閆樹(shù)學(xué)， 邢玲玲，馬曉花，張 環(huán)

呼吸道合胞病毒是一種RNA病毒，經(jīng)空氣飛沫、密切接觸傳播，多發(fā)生于新生兒及6月齡以下嬰兒，潛伏期為3～7 d[1-2]。既往研究表明，嬰幼兒呼吸道合胞病毒感染癥狀較重，可伴有高熱、鼻炎及咽炎等，嚴(yán)重者將會(huì)表現(xiàn)為細(xì)支氣管炎、肺炎[3]。臨床研究表明，呼吸道合胞病毒是引起小兒病毒性肺炎常見(jiàn)的病原體，能引起間質(zhì)性肺炎、毛細(xì)支氣管炎，是嬰幼兒呼吸道感染死亡的重要原因[4-5]。因此，加強(qiáng)呼吸道合胞病毒感染患兒治療有助于挽救其生命，降低臨床病死率。孟魯司特鈉能抑制支氣管平滑肌細(xì)胞的復(fù)制與增生，阻斷白三烯受體的合成或阻斷白三烯受體與其受體的結(jié)合，有助于控制氣道內(nèi)炎性反應(yīng)，從而能減輕、消除氣道黏液對(duì)呼吸道黏膜的刺激，有助于改善患兒預(yù)后[6]。喜炎平注射液屬于臨床常用的中成藥物，具有清熱解毒、抗菌消炎功能，有助于促進(jìn)機(jī)體免疫功能，增強(qiáng)腎上腺皮質(zhì)功能，提高中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞吞噬能力。同時(shí)，該藥物能增加溶酶菌含量，降低、殺滅流感病毒活性，并抑制多種細(xì)菌[7-8]。本研究以我院小兒呼吸道合胞病毒感染者為研究對(duì)象，探討孟魯司特鈉聯(lián)合喜炎平注射液在治療小兒呼吸道合胞病毒感染中的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 收集2017年3月—2020年5月東營(yíng)市東營(yíng)區(qū)人民醫(yī)院收治的小兒呼吸道合胞病毒感染者122例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《兒科學(xué)（第8版）》[9]中呼吸道合胞病毒感染診斷標(biāo)準(zhǔn)；②呼吸道合胞病毒抗原檢測(cè)呈陽(yáng)性，均無(wú)孟魯司特鈉/喜炎平注射液藥物過(guò)敏史；③患兒家屬知情同意并能夠完成隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并先天性心臟病者；②具有支氣管哮喘史或近期使用其他藥物治療者。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審批同意。

采用隨機(jī)數(shù)字表法將122例患兒隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組61例。對(duì)照組年齡6個(gè)月～3歲，平均（1.32±0.51）歲，病程2～7 d，平均（3.79±0.73） d；觀察組年齡5個(gè)月～4歲，平均（1.39±0.54）歲，病程1～8 d，平均（3.83±0.74） d。2組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），具有可比性，詳見(jiàn)表1。

表1 2組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between 2 groups

1.2 方法 對(duì)照組給予孟魯司特鈉治療。根據(jù)患兒體質(zhì)量每次取孟魯司特鈉咀嚼片（魯南貝特制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20083330，規(guī)格5 mg）5～10 mg（體質(zhì)量＜24 kg，1片/次；體質(zhì)量≥24 kg， 2片/次），1次/d，口服。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合喜炎平注射液治療。每次取喜炎平注射液（江西青峰藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20026249，規(guī)格：每支裝2 ml∶50 mg；5 ml∶125 mg；10 ml∶250 mg）5 ～ 10 mg/（kg·d）混合100 ml生理鹽水中，1次/d，靜脈滴注。另外，2組患兒均予吸氧、吸痰、平喘解痙等對(duì)癥支持治療，并霧化吸入布地奈德混懸液[10]。2組患兒均連續(xù)治療2周，2周后評(píng)估治療效果并進(jìn)行6個(gè)月隨訪[11]。

1.3 觀察指標(biāo) 主要結(jié)局：癥狀消失時(shí)間、安全性及復(fù)發(fā)率。記錄2組患兒用藥期間呼吸困難、咳嗽、哮鳴音、啰音消失時(shí)間及住院時(shí)間；記錄2組患兒用藥過(guò)程中惡心嘔吐、腹瀉便秘、頭暈嗜睡發(fā)生率；記錄2組患兒隨訪1、3、6個(gè)月的復(fù)發(fā)率。復(fù)發(fā)：隨訪期間，出現(xiàn)呼吸道感染癥狀，經(jīng)檢查符合《兒科學(xué)（第8版）》[9]中呼吸道合胞病毒感染診斷標(biāo)準(zhǔn)，呼吸道合胞病毒抗原檢測(cè)呈陽(yáng)性。

次要結(jié)局：細(xì)胞間粘附分子、炎性因子水平。2組分別于治療前、治療2周后次日空腹取外周血3 ml，離心后采用電化學(xué)發(fā)光免疫法測(cè)定患兒IL-4、IL-10、IL-2及IFN-γ水平；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定患兒細(xì)胞間粘附分子-1（intercellular adhesion molecule,ICAM-1）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS18.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，用±s表示，2組間比較采用成組t檢驗(yàn)，治療前后比較用自身配對(duì)t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例（%）表示，2組間比較用四格表χ2檢驗(yàn)。 P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 癥狀消失時(shí)間比較 觀察組用藥后呼吸困難、咳嗽、哮鳴音及啰音消失時(shí)間，住院時(shí)間均短于對(duì)照組（P均＜0.05），詳見(jiàn)表2。

表2 2組癥狀消失時(shí)間比較（±s，d）Table 2 Comparison of symptom disappearance time between 2 groups(±s,d)

表2 2組癥狀消失時(shí)間比較（±s，d）Table 2 Comparison of symptom disappearance time between 2 groups(±s,d)

組別 n 呼吸困難消失時(shí)間 咳嗽消失時(shí)間 哮鳴音消失時(shí)間 啰音消失時(shí)間 住院時(shí)間觀察組 61 1.42±0.31 4.39±0.43 3.23±0.52 4.68±0.81 8.19±2.21對(duì)照組 61 3.29±0.53 8.31±0.77 5.09±0.68 7.44±0.94 10.93±3.06 t值 / 23.787 34.715 16.970 17.372 6.398 P值 / 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

2.2 ICAM-1、炎性因子水平比較 2組患兒治療前ICAM-1、炎性因子水平之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)意義（P均＞0.05）。治療2周后2組患兒ICAM-1、IL-4、IL-10水平均低于治療前，IL-12及IFN-γ水平均高于治療前（P均＜0.05）；觀察組ICAM-1、IL-4、IL-10水平下降幅度均低于對(duì)照組，IL-12及IFN-γ水平上升幅度均高于對(duì)照組（P均＜0.05），詳見(jiàn)表3～4。

表3 2組治療前后ICAM-1、炎性因子水平比較（±s）Table 3 Comparison of the levels of ICAM-1 and inflammatory factors before and after treatment between 2 groups(±s)

表3 2組治療前后ICAM-1、炎性因子水平比較（±s）Table 3 Comparison of the levels of ICAM-1 and inflammatory factors before and after treatment between 2 groups(±s)

ICAM-1(U/L) IL-4(pg/ml) IL-12(pg/ml) IFN-γ(pg/ml) IL-10(pg/ml)治療前 2153.68±166.82 74.34±4.17 80.42±5.74 82.15±7.93 20.15±4.78治療后 2 周 445.24±25.95 34.17±3.24 154.39±6.86 143.59±9.76 8.51±2.45差值 d 1708.44±35.39 40.17±3.61 73.97±5.78 61.44±8.51 11.64±0.47 t自身配對(duì)值 76.035 59.411 -64.588 -38.158 16.925 P自身配對(duì)值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000對(duì)照組(n=61)治療前 2149.73±146.71 74.35±4.18 80.39±5.73 82.14±7.92 20.14±0.76治療后 2 周 1032.68±32.69 56.73±4.02 121.24±6.04 112.54±8.43 13.23±0.54差值 d 1117.05±23.21 17.62±2.58 40.85±4.02 30.40±4.37 6.91±0.34 t自身配對(duì)值 -58.043 23.729 -38.321 -20.526 57.887 P自身配對(duì)值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 t2組治療前值 0.138 0.013 -0.028 -0.007 -0.016 P2組治療前值 0.444 0.494 0.488 0.497 0.493

表4 2組治療前后ICAM-1、炎性因子水平差值比較（±s）Table 4 Comparison of differences in levels of ICAM-1 and inflammatory factors between 2 groups before and after treatment(±s)

表4 2組治療前后ICAM-1、炎性因子水平差值比較（±s）Table 4 Comparison of differences in levels of ICAM-1 and inflammatory factors between 2 groups before and after treatment(±s)

組別 ICAM-1(U/L) IL-4(pg/ml) IL-12(pg/ml) IFN-γ(pg/ml) IL-10(pg/ml)觀察組治療前后差值 d 1708.44±35.39 40.17±3.61 73.97±5.78 61.44±8.51 11.64±0.47對(duì)照組治療前后差值 d 1117.05±23.21 17.62±2.58 40.85±4.02 30.40±4.37 6.91±0.34 t值 7.392 6.315 8.092 7.115 6.083 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

2.3 安全性及復(fù)發(fā)率比較 2組患兒均已完成研究，無(wú)失訪患兒。2組患兒用藥過(guò)程中惡心嘔吐、腹瀉便秘、頭暈嗜睡發(fā)生率及療程后1、3個(gè)月復(fù)發(fā)率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）；觀察組隨訪6個(gè)月復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組（P＜0.05），詳見(jiàn)表5，復(fù)發(fā)率生存曲線見(jiàn)圖1。

圖1 2組復(fù)發(fā)率比較Figure 1 Comparison of recurrence rates between 2 groups

表5 2組安全性及復(fù)發(fā)率比較[例（%）]Table 5 Comparison of safety and recurrence rate between 2 groups[cases(%)]

3 討 論

呼吸道合胞病毒感染好發(fā)于小兒，一年四季均可發(fā)病，且男性發(fā)病率略高于女性，臨床以咳嗽、喘憋及呼吸困難為主，影響患兒健康生活。近年來(lái)，孟魯司特鈉聯(lián)合喜炎平注射液在治療小兒呼吸道合胞病毒感染中得到應(yīng)用，且效果理想[12-13]。本研究中，觀察組用藥后呼吸困難、咳嗽、哮鳴音、啰音消失時(shí)間及住院時(shí)間均短于對(duì)照組（P均＜0.05），提示孟魯司特鈉聯(lián)合喜炎平注射液能縮短患兒臨床癥狀消失時(shí)間，利于患兒恢復(fù)。孟魯司特鈉是一種半胱氨酰白三烯受體拮抗劑，是治療小兒呼吸道合胞病毒感染一線藥物，不僅能抑制白三烯對(duì)嗜酸粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞功能的發(fā)揮，亦可應(yīng)用于治療病毒性毛細(xì)支氣管炎等急性呼吸道感染疾病[14]。現(xiàn)代藥理結(jié)果表明：孟魯司特鈉能降低血清白三烯類物質(zhì)的釋放，有助于增強(qiáng)Th1介導(dǎo)的細(xì)胞免疫，可抑制Th2過(guò)度激活，糾正Th1/Th2失衡[15]。喜炎平注射液屬于臨床常用的中藥注射液，主要由穿心蓮內(nèi)酯磺化物組成，具有清熱解毒、止咳平喘功效。現(xiàn)代藥理結(jié)果表明：喜炎平注射液能提高血清IL水平，增強(qiáng)白細(xì)胞作用，發(fā)揮殺菌作用，藥物安全性較高，能提高患兒治療耐受性、依從性[16]。本研究中，2組患兒在用藥過(guò)程中惡心嘔吐、腹瀉便秘、頭暈嗜睡發(fā)生率及療程后1、3個(gè)月復(fù)發(fā)率之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）；觀察組療程后6個(gè)月復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組（P＜0.05），提示孟魯司特鈉聯(lián)合喜炎平注射液治療小兒呼吸道合胞病毒感染患兒安全性較高，能降低遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率。

ICAM-1是一種穿膜分子，屬于蛋白質(zhì)免疫球蛋白超家族成員，能直接參與重要的生物過(guò)程，如：白細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞遷移、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及組織穩(wěn)定性等。因此，ICAM-1及其可溶性部分在炎性、慢性疾病中呈高表達(dá)[17]。既往研究表明，ICAM-1在高血壓腦出血患者中呈高表達(dá)，其表達(dá)水平能反映患者疾病嚴(yán)重程度，可指導(dǎo)臨床治療[18]。國(guó)內(nèi)學(xué)者研究表明，Th1/Th2免疫應(yīng)答失衡在小兒呼吸道合胞病毒感染中發(fā)揮關(guān)鍵作用，Th1和Th2細(xì)胞相互制約、相互調(diào)節(jié)，當(dāng)Th1/Th2失衡則會(huì)引起機(jī)體免疫功能紊亂，風(fēng)邪趁虛而入[19]。IFN-γ是Th1細(xì)胞的代表性細(xì)胞因子，能促進(jìn)T淋巴細(xì)胞分化、成熟，發(fā)揮抗菌、抗病毒作用；IL-4、IL-10是Th2細(xì)胞代表性細(xì)胞因子，能刺激B細(xì)胞分泌IgE，抑制IFN-γ的產(chǎn)生，激發(fā)呼吸道黏膜肥大細(xì)胞脫顆粒，可引起多種炎性遞質(zhì)釋放，引起呼吸道損傷。本研究中，觀察組治療2周后ICAM-1、IL-4、IL-10水平下降幅度均低于對(duì)照組（P均＜0.05）；IL-12及IFN-γ水平上升幅度均高于對(duì)照組（P均＜0.05），提示孟魯司特鈉聯(lián)合喜炎平注射液能改善機(jī)體免疫，減少炎性因子釋放，利于患兒恢復(fù)。臨床上，將孟魯司特鈉聯(lián)合喜炎平注射液在小兒呼吸道合胞病毒感染治療中能發(fā)揮不同治療優(yōu)勢(shì)，能降低炎性因子水平，從根本上控制疾病發(fā)生、發(fā)展[20]。

綜上所述，孟魯司特鈉聯(lián)合喜炎平注射液用于治療小兒呼吸道合胞病毒感染中能縮短癥狀消失時(shí)間，有助于降低ICAM-1及炎性因子水平，藥物安全性較高，能降低遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率，值得推廣應(yīng)用。但本研究納入的患兒例數(shù)相對(duì)較少，研究結(jié)果的廣泛適應(yīng)性不夠，在后續(xù)的研究中，應(yīng)繼續(xù)加大樣本量，減小誤差值，使之更具代表性。