HIV相關(guān)神經(jīng)認(rèn)知障礙：發(fā)病機(jī)制、診斷、治療新進(jìn)展

蔚家琪，張 彤

抗反轉(zhuǎn)錄病毒療法（antiretroviral therapy,ART）的出現(xiàn)，使HIV感染者的預(yù)期壽命與非感染者相差無幾[1-2]，且與年齡相關(guān)的并發(fā)癥也逐漸增多，HIV相關(guān)神經(jīng)認(rèn)知障礙（HIV associated neurocognitive disorder,HAND）便是其中最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。2007年修定的Frascati診斷標(biāo)準(zhǔn)是當(dāng)前應(yīng)用最廣泛的HAND診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。該標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)認(rèn)知障礙嚴(yán)重程度將HAND分為無癥狀性神經(jīng)認(rèn)知損害（asymptomatic neurocognitive impairment,ANI）、輕度神經(jīng)認(rèn)知紊亂（mild neurocognitive disorder,MND）及HIV相關(guān)癡呆癥（HIV-associated dementia,HAD）（表1）。本文對HAND 的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、診斷方法和治療方法進(jìn)行總結(jié)，以期為HAND未來的診治提供指導(dǎo)性建議。

表1 HAND診斷的國際標(biāo)準(zhǔn)（Frascati 標(biāo)準(zhǔn)）Table 1 International standards for HIV HAND (Frascati criteria)

1 流行病學(xué)

雖然ART能夠改善HIV感染者的預(yù)期壽命和生活質(zhì)量[3]，但HAND的發(fā)病率并未像其他并發(fā)癥一樣大幅度降低[4]。已有的研究表明，HAND的發(fā)病率為21%～86%[5-7]，且隨年齡增長而增加[8]。大約58%的HAND患者居住于欠發(fā)達(dá)或發(fā)展中國家[9]，這些患者由于無法及時行ART或服藥依從性差，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system,CNS）損傷增加[10-11]。一項在南非進(jìn)行的隊列研究表明，在為期1年的觀察后，未治療組有45%的HIV感染者認(rèn)知功能降低，而ART組僅有19%的患者認(rèn)知狀況出現(xiàn)了惡化[11]。Grant等[12]發(fā)現(xiàn)，即使進(jìn)行ART后血漿中檢測不到病毒載量，ANI患者發(fā)展為有癥狀HAND的風(fēng)險仍是沒有認(rèn)知障礙HIV感染者的2～6倍。

2 發(fā)病機(jī)制

HAND的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且涉及因素眾多，其中，HIV對神經(jīng)元的損傷作為其重要機(jī)制已被人們廣泛接受。HAND患者的神經(jīng)元損傷主要包括兩個過程：HIV和/或其病毒蛋白引起的直接神經(jīng)毒性，以及免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)引起的間接神經(jīng)元損傷，即“旁觀者效應(yīng)”[13-14]。

盡管有ART的存在，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，仍可作為HIV貯藏庫[15-16]。HIV在感染初期主要通過被感染的淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞穿過血腦屏障（blood brain barrier,BBB）進(jìn)入CNS。在這一過程中，星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的趨化因子（如巨噬細(xì)胞炎性蛋白1/CCL3/CCL4）和單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP-1/CCL2）也可增加被感染的外周單核細(xì)胞通過BBB的遷移頻率[17]。進(jìn)入CNS的HIV進(jìn)一步感染巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，并在一定程度上感染星形膠質(zhì)細(xì)胞（星形膠質(zhì)細(xì)胞被感染后不產(chǎn)生子代病毒）[18]。 不管是否進(jìn)行ART，HIV都不會直接感染神經(jīng)元，但被感染的細(xì)胞（巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞）會釋放具有神經(jīng)毒性的病毒蛋白，造成直接的神經(jīng)損傷[13，19]。

造成神經(jīng)元損傷的另一過程是免疫介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥受腦血管周圍巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的調(diào)節(jié)。感染或活化的巨噬細(xì)胞以及小膠質(zhì)細(xì)胞都可釋放具有直接或間接神經(jīng)毒性的炎性細(xì)胞因子（例如TNF-α、IL-1β）[20-21]。這些細(xì)胞因子可導(dǎo)致神經(jīng)元功能受損，并在一定程度上導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡。此外，感染/激活的巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞還可釋放神經(jīng)毒性物質(zhì)，包括ATP、花生四烯酸和興奮性氨基酸（如谷氨酸，半胱氨酸等），而星形膠質(zhì)細(xì)胞也可釋放谷氨酸和自由基（如NO-、O2-、OH-等）[20]，這些物質(zhì)都可導(dǎo)致CNS穩(wěn)態(tài)的破壞、神經(jīng)元的損傷和神經(jīng)元樹突/突觸的減少[13]。

同時，炎性細(xì)胞因子的釋放，特別是TNF-α、IL-1β和基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1的釋放，會進(jìn)一步激活未被感染的巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，誘導(dǎo)其釋放TNF-α，形成惡性循環(huán)[20]。此外，gp120、TNF-α、IL-1和IFN-γ還可以刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化和增殖（星形膠質(zhì)細(xì)胞增多癥）。活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放NO，直接通過脂質(zhì)過氧化作用進(jìn)一步損害神經(jīng)元[22]。花生四烯酸和TNF-α也可增加星形膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸的釋放并損害其攝取和清除[22]。過量的谷氨酸激活神經(jīng)元N-甲基-D-天冬氨酸偶聯(lián)離子通道受體導(dǎo)致大量鈣離子流入神經(jīng)元，產(chǎn)生興奮性毒性反應(yīng)，并進(jìn)一步形成NO和活性氧，導(dǎo)致線粒體損傷，最終損害神經(jīng)元[23]。因此，HAND的發(fā)病機(jī)制主要是非神經(jīng)細(xì)胞（血管周圍巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞）對HIV和特定病毒蛋白的反應(yīng)導(dǎo)致的神經(jīng)毒性對神經(jīng)元的損傷。

除此之外，當(dāng)前與HAND相關(guān)的機(jī)制還包括：ART的毒性作用、血腦屏障通透性改變、脂代謝異常和氧化應(yīng)激等。多種機(jī)制之間聯(lián)系緊密且相互影響。同時，抽煙、酗酒以及吸毒等不良的生活習(xí)慣不僅可以通過對CNS的直接毒性作用影響HIV感染者的認(rèn)知功能，也可通過與ART的相互藥理作用損害認(rèn)知功能。

3 臨床表現(xiàn)

HAND起病隱匿，進(jìn)展緩慢?；颊咄ǔ１憩F(xiàn)為認(rèn)知、行為、運(yùn)動和自主功能的障礙。早期階段，HAND患者會有難以集中注意力以及記憶、執(zhí)行功能受損等情況。隨著疾病的進(jìn)展，患者會出現(xiàn)以情感障礙（如抑郁、易怒）為主的意識運(yùn)動障礙和輕度的運(yùn)動障礙。當(dāng)完全進(jìn)展為HAD后，如果不接受治療，除出現(xiàn)癡呆癥狀外，還可能發(fā)展為伴隨緘默和失禁的臥床狀態(tài)[24]。

4 診 斷

由于HAND前期臨床癥狀并不明顯，所以在HIV感染者中，HAND的診斷并不充分，促進(jìn)早期篩查可改善這一局面并提升感染者的生活質(zhì)量，延長生存期限。

臨床上可以使用一系列神經(jīng)認(rèn)知測試來評估神經(jīng)認(rèn)知功能（表2）。例如，可以先使用一些自查表（如艾滋病患者生存質(zhì)量量表）或簡單測試問卷（如HIV癡呆量表、國際HIV癡呆量表和蒙特利爾認(rèn)知評估量表）來篩查神經(jīng)認(rèn)知狀況[25]。如須進(jìn)一步檢查，再進(jìn)行更專業(yè)的神經(jīng)心理學(xué)（neuropsychology,NP）測試[26-27]。此外，影像學(xué)結(jié)果也可作為輔助診斷的一部分。研究表明，HAND患者與認(rèn)知功能正常的HIV感染者相比，額葉、顳葉和海馬區(qū)等與記憶、加工處理相關(guān)的腦區(qū)會出現(xiàn)不同程度的萎縮，且在處理同一項任務(wù)時也須調(diào)動更多的神經(jīng)元[28-30]。

表2 HAND篩查和診斷的神經(jīng)心理測試工具Table 2 Neuropsychological testing tool for HAND screening and diagnosis

5 治 療

假設(shè)大腦感染HIV是發(fā)展為HAND的必要前提，那么主要的病因治療就是抑制病毒在大腦中的復(fù)制。ART可降低腦實質(zhì)和腦脊液中的HIV載量，具有改善神經(jīng)認(rèn)知狀況的作用[31]。Cysique等[32]對35例ANI和MND的HIV感染者進(jìn)行研究。在受試者開始進(jìn)行ART后的第12、24、36、48周分別對其進(jìn)行NP測試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，13%的受試者在12周時認(rèn)知狀況得到了改善。48周時，超過41%的受試者認(rèn)知功能得到了提升，認(rèn)知狀況提升最明顯是在開始ART后第4～8個月。同時病情越嚴(yán)重，在進(jìn)行ART后其臨床癥狀改善越明顯[33-34]。

關(guān)于哪些藥物及其組合最適合預(yù)防和治療HAND仍無定論。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物能否進(jìn)入到腦脊液和腦實質(zhì)中是問題的關(guān)鍵。Letendre等[35]根據(jù)CNS滲透相對值設(shè)計了一個CNS滲透有效性（CNS penetration effectiveness,CPE）評分表（表3）。該評分表將ART藥物分為4類，得分越低則CNS滲透率越低。大多數(shù)研究表明，較高的CPE分?jǐn)?shù)與較低的腦脊液病毒載量有關(guān)。兩個小型前瞻性隨機(jī)試驗比較了具有較高和較低CPE評分的ART方案，結(jié)果顯示CPE分?jǐn)?shù)較高的一組認(rèn)知狀況稍好[36]，同時在另一組中也發(fā)現(xiàn)血漿HIV載量被抑制的亞組認(rèn)知狀況較好[37]。然而也有研究表明，CPE評分高低對認(rèn)知狀況的改善程度并無差異[38]。一項隨機(jī)試驗評價了馬拉韋羅、地瑞納韋、恩曲他濱方案或替諾福韋、地瑞納韋、恩曲他濱方案分別用于未經(jīng)過治療HIV感染者的效果，2組受試者的認(rèn)知能力均有提高，但組間并無差異[39]。在進(jìn)行ART時，也須要考慮ART方案中一些藥物的毒性作用，如依非韋倫會引起失眠、多夢等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[40]。然而當(dāng)前對于有癥狀的認(rèn)知功能障礙患者，還是建議考慮應(yīng)用CPE評分較高的ART方案以改善相關(guān)癥狀。如果出現(xiàn)神經(jīng)毒性癥狀，則可通過更換ART方案來解決。雖然有研究表明結(jié)構(gòu)性中斷治療可能會減少藥物的毒性作用，但由于其可能弊大于利，所以并不推薦使用。同時，現(xiàn)有的CPE評分與當(dāng)前ART藥物的更新速度并不相稱，有一些藥物還沒有CPE評分，未來還須進(jìn)一步完善這些藥物的評分，以便臨床用藥參考。

表3 CPE評分Table 3 CPE score

雖然多種非抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物（如米諾環(huán)素、丙戊酸、利斯的明、帕羅西丁、氟康唑等）可能在不同程度上改善患者認(rèn)知功能障礙，但都無明確治療效果且結(jié)果無法重復(fù)[41-44]。

鑒于當(dāng)前無有效治療藥物，一些研究也將目光轉(zhuǎn)向了非藥物治療（如認(rèn)知功能訓(xùn)練，電磁刺激等）。有研究者針對Posit Science INSIGHT.軟件進(jìn)行了一系列隨機(jī)對照研究，發(fā)現(xiàn)HIV感染者在經(jīng)過一段時間的認(rèn)知功能訓(xùn)練后，在信息處理速度和日常功能領(lǐng)域測試成績都有明顯提高，但這一系列的研究都不能改善HAND的癥狀[45-47]。有研究者將經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation,tDCS）與兩種不同的非藥物治療方法進(jìn)行比較，結(jié)果均表明，tDCS在改善HIV感染者認(rèn)知功能中有顯著的效果[48-49]。Pope等[50]則采用了“STISIM driving stimulator”訓(xùn)練模擬器與tDCS結(jié)合的訓(xùn)練方法檢測兩種方式的訓(xùn)練效果，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過“STISIM driving stimulator”訓(xùn)練的受試者在信息處理方面的能力有顯著的提高，在疊加tDCS的效應(yīng)后，受試者在執(zhí)行功能方面也出現(xiàn)了顯著的提高。

6 結(jié)論和展望

隨著HIV感染者年齡的增長，與艾滋病無關(guān)的神經(jīng)認(rèn)知障礙也應(yīng)納入到HAND的相關(guān)鑒別診斷中。同時HAND的篩查和診斷需要更加準(zhǔn)確便捷的測試工具，以便于患者和門診醫(yī)生使用。由于艾滋病目前無法根治，因此也需要更多針對HAND的藥物研究。此外，當(dāng)前針對非藥物治療的研究納入的觀察者較少且隨訪時間短，所以未來還需要樣本量更大且隨訪時間更長的臨床研究來證實這些非藥物治療的效果。