慢性收縮性心衰患者神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑用藥規(guī)范化比較

常辰毓，張曉燕，張宏穎，孫世龍

0 引言

近30余年來，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)心力衰竭是可預(yù)防、可治療的臨床綜合征[1]，心力衰竭藥物治療也由著重改善心衰患者血流動力學(xué)的“循環(huán)模式”逐步發(fā)展為“神經(jīng)內(nèi)分泌綜合調(diào)控模式”。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類、β受體阻滯劑(β-RI)和醛固酮受體拮抗劑(MRA)成為治療慢性心力衰竭的三大基石藥物[2]。本文旨在了解我院慢性收縮性心力衰竭(HFrEF)藥物治療中神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑的應(yīng)用現(xiàn)狀，并探討臨床藥師干預(yù)對該類藥物臨床使用的影響，為心衰規(guī)范化治療提供藥學(xué)建議。

1 資料與方法

1.1 研究對象納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①自2016年1月至2019年12月入住我院心內(nèi)科，符合成人慢性收縮性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]、紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級Ⅱ～Ⅳ級的患者；②納入慢性心力衰竭臨床路徑管理的住院患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①先天性心臟?。虎谛乃ゲ∫蛟\斷不明確；③急性心肌梗死后心力衰竭1個月內(nèi)；④精神障礙、無法溝通的患者。

1.2 研究方法 回顧性收集2016年1月至2017年12月我院心內(nèi)科收治的HFrEF患者，作為臨床藥師干預(yù)前的對照組。2018年1月至2019年12月臨床藥師參與每日心內(nèi)科臨床查房、醫(yī)囑審核、用藥宣教等工作，參照指南評價標(biāo)準(zhǔn)干預(yù)慢性收縮性心力衰竭患者的臨床用藥，并作為干預(yù)組。

1.3 評價標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[3]和《心力衰竭合理用藥指南(第2版)》[4]。①所有HFrEF患者均應(yīng)使用ACEI，除非有禁忌證或不能耐受；不能耐受ACEI的或因其他適應(yīng)證已服用ARB的患者可繼續(xù)服用ARB。AECI禁忌證：雙側(cè)腎動脈狹窄；妊娠婦女；使用ACEI曾發(fā)生血管神經(jīng)性水腫(導(dǎo)致喉頭水腫)。②病情相對穩(wěn)定的HFrEF均應(yīng)使用β-RI，除非有禁忌證或不能耐受。禁忌證：心源性休克；病態(tài)竇房結(jié)綜合征。Ⅱ度及以上房室傳導(dǎo)阻滯(無心臟起搏器)；心率<50次/min；低血壓(收縮壓<90 mmHg)；支氣管哮喘急性發(fā)作期。③MRA適應(yīng)證為 LVEF≤35%、使用ACEI/ARB和β受體阻滯劑治療后仍有癥狀的HFrEF患者。禁忌證：血肌酐>221 μmol/L或eGFR<30 ml/(min·1.73 m2)；血鉀≥5.0 mmol/L；妊娠婦女。④目標(biāo)劑量達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)：指南規(guī)定的各個藥物的目標(biāo)劑量。最大可耐受劑量：血壓不低于90/60 mmHg、靜息心率降至60次/min左右的劑量。

2 結(jié)果

2.1 病例基本情況 本研究共納入對照組患者364例，干預(yù)組患者420例，兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者的平均年齡較高，分別為(71.2±10.5)歲、(70.2±10.0)歲。在伴隨疾病中，高血壓(60.08%，62.86%)、冠心病(50.32%、50.71%)、高脂血癥(49.45%、49.76%)的出現(xiàn)頻率較高。見表1。

2.2 干預(yù)前后兩組患者神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑使用率比較 神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑的出院帶藥率均高于其相應(yīng)的住院用藥率。兩組比較，出院帶藥中除ARB外，其他神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑使用率干預(yù)組均高于對照組(P<0.05)，ACEI/ARB和β-RI出院帶藥率均超過80%，見表2。

表1 兩組患者一般資料

表2 干預(yù)前后兩組患者各種神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑使用率統(tǒng)計(jì)表

2.3 干預(yù)前后兩組患者聯(lián)合用藥方案應(yīng)用情況 兩組患者ACEI/ARB+β-RI+MRA三聯(lián)用藥方案的住院用藥率分別為20.33%、26.67%，出院帶藥率上升為38.74%、46.63%，干預(yù)后，住院用藥率及出院帶藥率均升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.038，P=0.030)；ACEI+β-RI+MRA、ACEI/ARB+β-RI、ACEI+β-RI 3種方案干預(yù)后，出院帶藥率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.040，P=0.001，P=0.011)。其他用藥方案干預(yù)前后差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在使用ACEI與ARB的亞組中比較所有涉及到該類藥物的3種聯(lián)合用藥方案，干預(yù)前后ACEI的住院使用率和干預(yù)前的出院帶藥率均不高于ARB的相應(yīng)使用率，而干預(yù)后ACEI的出院帶藥率高于ARB(24.76%vs.21.67%；14.05%vs.12.86%)。見表3。

表3 干預(yù)前后兩組患者神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑聯(lián)合用藥使用率比較

2.4 干預(yù)前后神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑出院帶藥方案中使用劑量達(dá)標(biāo)情況 干預(yù)后的ACEI/ARB和β-RI出院帶藥的劑量總達(dá)標(biāo)率均提高，分別由56.85%升至71.35%(P<0.001)，由69.61%升至81.48%(P<0.001)。見表4。

3 討論

3.1 患者一般臨床特征 本研究中，HFrEF患者的平均年齡較China-HF研究的64.8歲明顯偏高[5]，高齡心衰患者的診斷和治療都存在特殊性，需進(jìn)一步研究。本研究中兩組心衰的主要病因和伴隨疾病是高血壓、冠心病，與China-HF研究結(jié)果一致[5]。我院心衰患者呼吸系統(tǒng)疾病(含感染性疾病)的發(fā)生率居非心血管疾病首位。我國流行病學(xué)研究結(jié)果也顯示，感染是心力衰竭發(fā)作最常見的誘因[6]，對心衰的病因、誘因，應(yīng)盡早采取特異性或針對性治療，控制心衰危險因素有助于延緩、預(yù)防心衰的發(fā)生[7]。我院風(fēng)濕性心臟瓣膜病的發(fā)生率較我國心衰流行病學(xué)資料明顯偏低[1,8]，而合并腎功能損傷的發(fā)生率較上述報道均較高，腎功能不全會對藥物的藥代動力學(xué)有影響，可能會限制ACEI/ARB和螺內(nèi)酯在該類患者中的應(yīng)用。

3.2 各種神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑使用率分析 除干預(yù)后的β-RI出院帶藥率(88.57%)比中國心衰中心注冊的研究結(jié)果(79.1%)[1]高之外，其他神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑的住院用藥率和出院帶藥率均較之偏低，尤其是MRA的使用率與已有報道(住院用藥率70.7%、出院帶藥率83.6%)差距更大，但3種藥物干預(yù)后的出院帶藥率均高于湖北地區(qū)使用率(50.66%、44.06%、53.08%)[9]，干預(yù)前出院帶藥率與之相差不大。我院與指南推薦有差距的原因，一方面可能是研究對象合并有藥品禁忌證，另一方面可能是臨床醫(yī)生出于對血壓較低水平患者對ACEI/ARB不耐受、住院期間β-RI不能及時改善心衰癥狀的擔(dān)憂及對心衰指南臨床應(yīng)用認(rèn)識不到位。β-RI治療心衰的生物學(xué)效應(yīng)需持續(xù)用藥2～3個月才逐漸產(chǎn)生，即使癥狀不改善，亦能防止疾病進(jìn)展[4]。而低劑量ACEI在不產(chǎn)生降壓效果下仍可減輕左室肥厚、心肌重構(gòu)的發(fā)生[10]。經(jīng)過臨床藥師干預(yù)，出院帶藥率均顯著高于其干預(yù)前帶藥率，但仍較指南推薦水平有差距。而MRA的住院用藥率和出院帶藥率均較低，雖然RALES研究證實(shí)對中重度心衰患者加用醛固酮拮抗劑可有效降低死亡率，延長生存期[11]，但國內(nèi)外指南對該類藥物的推薦為“使用ACEI/ARB和β-RI治療后仍有癥狀的收縮性心衰患者”，故在我院應(yīng)用受限。

我院ACEI的使用率普遍較ARB低，這與指南推薦和多項(xiàng)文獻(xiàn)報道[1,12]結(jié)果不同。雖然ARB可改善心衰患者的左室功能、左室容積，降低心衰住院率[13]，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，但ARB缺乏ACEI所具有的增強(qiáng)緩激肽誘導(dǎo)生成NO與前列腺素的心血管保護(hù)作用[14]。有報道，ARB有升高心肌梗死及死亡風(fēng)險的趨勢[15]，故ACEI仍然是治療心衰的第一選擇。經(jīng)過臨床藥師干預(yù)，ACEI的各項(xiàng)使用率均高于ARB。

關(guān)于心衰神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑聯(lián)合用藥方案的研究較少，與李靜等[16]報道相比，我院聯(lián)合用藥比例較高，聯(lián)合使用可產(chǎn)生協(xié)同相加效應(yīng)[17]，β-RI與ACEI互補(bǔ)，一旦做出HFrEF的診斷，就可同時啟動。但沒有證據(jù)支持在使用ACEI前，啟動β-RI治療[18]。不能因未達(dá)到ACEI的目標(biāo)劑量而推遲β-RI的使用。

3.3 神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑達(dá)標(biāo)劑量分析 我院干預(yù)前后ACEI/ARB、β-RI的劑量達(dá)標(biāo)率均高于胡安新等[19]報道的22.3%、17.0%，但低于天津地區(qū)相應(yīng)的靶劑量達(dá)標(biāo)率[12]。臨床較常見的錯誤是給予起始劑量后不再遞增，可能原因是住院時間較短。需告知醫(yī)師，神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑劑量并非由患者的治療反應(yīng)決定，而是增加至預(yù)定的目標(biāo)劑量[4]，臨床試驗(yàn)也證實(shí)，大劑量的神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑降低住院危險性的作用優(yōu)于小劑量[20]。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)使用在臨床試驗(yàn)已證明的可以減少心血管事件的目標(biāo)劑量，如不能耐受，可使用患者能夠耐受的最大劑量。經(jīng)過臨床藥師參與醫(yī)囑審核，ACEI/ARB和β-RI的目標(biāo)劑量使用率均得到顯著性升高，但干預(yù)后的結(jié)果仍距指南要求有差距，表明定期門診隨訪對于實(shí)現(xiàn)心衰患者的目標(biāo)劑量至關(guān)重要。

綜上所述，我院HFrEF患者已廣泛使用三大類神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑，整體較規(guī)范，但目前臨床醫(yī)生對該類藥物的認(rèn)知和使用仍距指南有一定差距，特別是對適應(yīng)證的把握和目標(biāo)劑量的滴定方面。臨床藥師通過遵循診療指南，審核醫(yī)囑，提高了指南推薦藥物的使用率和達(dá)標(biāo)率，提高了綜合治療效果。