水通道蛋白-4及相關(guān)臨床指標(biāo)與大面積腦梗死并發(fā)腦水腫的關(guān)系

洪波，常煥顯，季曉宇，劉麗艷，孔令勝，趙平

大面積腦梗死屬于神經(jīng)內(nèi)科常見的一種疾病，是因頸動脈主干、大腦動脈主干或皮質(zhì)支出現(xiàn)完全性卒中而造成的該動脈供血區(qū)腦組織壞死、軟化，是一種較為嚴(yán)重的腦卒中，具有較高的病死率，經(jīng)相應(yīng)治療后仍會影響患者生活質(zhì)量[1]。既往研究發(fā)現(xiàn)，大面積腦梗死占腦梗死的10%～20%，病情兇險，病死率高達(dá)34.4%～80.0%[2]。腦水腫是腦卒中、缺血性腦病發(fā)病及死亡的重要原因，且隨著腦水腫的發(fā)展對患者的影響愈發(fā)嚴(yán)重，因此及早對腦水腫進(jìn)行預(yù)測并及時處理對緩解患者臨床癥狀、改善預(yù)后具有重要意義?，F(xiàn)階段顱內(nèi)壓監(jiān)測、頭顱影像學(xué)檢查是評估顱內(nèi)水腫的重要方式，但僅能對腦水腫的嚴(yán)重程度進(jìn)行評估，無法在腦水腫形成之初進(jìn)行評估，故臨床急需尋找其它方式用于腦水腫的早期評估[3-5]。水通道蛋白-4(Aquaporin-4,AQP-4)是腦組織中表達(dá)最多的水通道蛋白，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可參與腦組織水代謝過程[6]。本研究對大面積腦梗死發(fā)生腦水腫患者的血清AQP-4進(jìn)行觀察，探討AQP-4及相關(guān)臨床指標(biāo)與大面積腦梗死發(fā)生腦水腫的關(guān)系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年11月—2018年4月連云港市市立東方醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的60例大面積腦梗死患者作為研究對象，均常規(guī)給予重組組織型纖溶酶原激活物治療，依據(jù)患者治療后24 h是否發(fā)生腦水腫分為腦水腫組(n=27)和無腦水腫組(n=33)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(倫理批號2016-22號)，全部受試者或家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)參照“腦卒中的分型分期治療(建議草案)”[7]診斷為大面積腦梗死，經(jīng)MR檢查，定義為梗死灶最大直徑>5 cm，并同時累及2個或2個以上腦葉。(2)腦水腫參照“中國急性缺血性腦卒中診治指南”[8]中腦梗死后腦水腫相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)診斷；(2)年齡18～85歲。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)發(fā)病至入院時間超過24 h；(2)行亞低溫、手術(shù)治療者；(3)伴有嚴(yán)重的心、肝、腎疾病或惡性腫瘤；(4)病情不穩(wěn)定要求轉(zhuǎn)院或自動出院者。

1.3 觀察指標(biāo)與方法

1.3.1 基礎(chǔ)資料收集:入院后收集并記錄2組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、神經(jīng)功能缺損評分(NIHSS)、梗死部位、高血壓病史、心臟病病史、腦卒中病史、吸煙史、飲酒史。其中NHSS評分表包含8個項目，分別為意識0～9分、凝視0～4分、面癱0～2分、言語0～6分、上肢肌力0～6分、手肌力0～6分、下肢肌力0～6分、步行能力0～6分[9]，總計0～45分，得分越高患者神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。

1.3.2 實驗室指標(biāo)檢測:2組患者入院后抽取肘靜脈血5 ml，以1 500 r/min離心10 min后送檢；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)應(yīng)用DPP型全自動生物化學(xué)分析儀，以酶聯(lián)免疫吸附試驗—雙抗體夾心法檢測，試劑盒由瑞士羅氏公司提供；血尿酸(BUA)以酶法檢測，試劑盒由貝克曼公司提供；空腹血糖(FPG)應(yīng)用日立7600型生化分析儀，以葡萄糖氧化酶法檢測，試劑盒由NYCO card公司提供；肌酐(SCr)、AQP-4以酶聯(lián)免疫吸附法檢測，試劑盒分別由波音特生物科技(南京)有限公司、上海康朗生物科技有限公司提供。

2 結(jié) 果

2.1 大面積腦梗死患者出現(xiàn)腦水腫的單因素分析 2組性別、年齡、BMI、SBP、DBP、梗死部位、高血壓病史、心臟病病史、腦卒中病史、吸煙史、飲酒史及血清ALT、AST、BUA、SCr水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；腦水腫組NIHSS評分及血清FPG、AQP-4水平顯著高于無腦水腫組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表1。

表1 大面積腦梗死患者出現(xiàn)腦水腫的單因素分析

2.2 NIHSS評分及血清FPG、AQP-4水平預(yù)測大面積腦梗死發(fā)生腦水腫的ROC分析 經(jīng)ROC曲線分析證實，NIHSS評分及血清FPG、AQP-4水平均能用于大面積腦梗死發(fā)生腦水腫的預(yù)測，曲線下面積(AUC)分別為0.789、0.943、0.849(P<0.05)，見表2、圖1。

表2 NIHSS評分及血清FPG、AQP-4水平預(yù)測大面積腦梗死并發(fā)腦水腫的ROC分析

圖1 NIHSS、AQP-4、FPG預(yù)測大面積腦梗死并發(fā)腦水腫的ROC曲線

2.3 大面積腦梗死患者出現(xiàn)腦水腫的多因素Logistic回歸分析 將2組有差異的指標(biāo)納入多因素Logistic回歸分析，以是否發(fā)生腦水腫為因變量，以NIHSS、FPG、AQP-4為自變量，行量化賦值，經(jīng)多因素Logistic回歸分析證實，NIHSS≥13.91分，F(xiàn)PG≥8.51 mmol/L，AQP-4≥0.64 pg/ml是大面積腦梗死患者出現(xiàn)腦水腫的危險因素(P<0.05)，見表3。

表3 大面積腦梗死患者出現(xiàn)腦水腫的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

大面積腦梗死罹患群體多為糖尿病、高血壓等患病人群，發(fā)病后常見嘔吐、頭痛、意識障礙等癥狀，且發(fā)病突然、病死率高[10-13]。該疾病發(fā)病后5%～15%的患者于急性期死亡，死亡原因多為肺炎、心力衰竭等，10%～20%的患者在發(fā)病10 d內(nèi)出現(xiàn)二次腦梗死，且病死率更高[14]。大面積腦梗死發(fā)生腦水腫是患者死亡的重要原因之一，雖然臨床上已有相應(yīng)措施對患者的腦水腫情況進(jìn)行評估并治療，但常用的方法僅能用于腦水腫形成后，無法在腦水腫形成之初進(jìn)行評估。因此臨床急需尋找一種能夠在腦水腫形成早期進(jìn)行評估的方式。本研究對大面積腦梗死患者的血清AQP-4及相關(guān)臨床指標(biāo)進(jìn)行檢查，探討大面積腦梗死發(fā)生腦水腫的危險因素，為其臨床治療工作提供相應(yīng)的指導(dǎo)，使更多患者受益。

本研究結(jié)果顯示，腦水腫組NIHSS評分及血清FPG、AQP-4水平顯著高于無腦水腫組，提示高NIHSS評分及血清FPG、AQP-4水平高表達(dá)可能是大面積腦梗死患者發(fā)生腦水腫的危險因素。在既往的研究中，何瑤[15]等指出高NIHSS評分、糖尿病是腦梗死患者發(fā)生腦水腫的危險因素，認(rèn)為患者體內(nèi)血糖水平升高會導(dǎo)致血腦屏障功能降低、血管內(nèi)皮細(xì)胞代謝紊亂，腦水腫的發(fā)生率增加。同時也有研究指出NIHSS評分與患者的預(yù)后密切相關(guān)[16-17]，能夠與本次研究結(jié)果相互印證。

本研究中大面積腦梗死發(fā)生腦水腫患者血清AQP-4水平呈現(xiàn)出高表達(dá)，筆者分析具體原因如下：AQP-4存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，是細(xì)胞內(nèi)外、血管及腦組織間運轉(zhuǎn)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)的一部分，可參與到腦組織水的代謝過程中，而顱腦損傷患者在急性損傷期會有大量的細(xì)胞內(nèi)容物漏出，出現(xiàn)繼發(fā)性神經(jīng)細(xì)胞壞死，形成氧自由基清除障礙，并繼發(fā)一系列的神經(jīng)中毒炎性反應(yīng)與水電解質(zhì)紊亂，此時腦組織內(nèi)的水含量與腦容積會出現(xiàn)明顯的增加[18-19]。而AQP-4與細(xì)胞內(nèi)外、血管及腦組織間運轉(zhuǎn)關(guān)系密切，并參與到腦組織水的代謝中，可因腦組織內(nèi)的水含量與腦容積增加導(dǎo)致AQP-4水平上升[20]；同時AQP-4還能夠維持細(xì)胞內(nèi)外水的平衡，當(dāng)患者出現(xiàn)大面積腦梗死后會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物漏出，這也可能是患者血清AQP-4水平上升的原因之一。國外學(xué)者已針對AQP-4開展了較多的研究，Verkman等[21]發(fā)現(xiàn)AQP-4具有改變細(xì)胞膜對水的通透性、維持細(xì)胞內(nèi)外水平衡的作用，MacAulay等[22]研究指出AQP-4與細(xì)胞內(nèi)外、血管、腦組織間運轉(zhuǎn)及水代謝關(guān)系密切，受細(xì)胞內(nèi)外、血管、腦組織間運轉(zhuǎn)及水代謝的影響AQP-4可出現(xiàn)病理性上升，均與本研究結(jié)果存在相似之處。

本研究發(fā)現(xiàn)，腦水腫組AQP-4水平顯著高于無腦水腫組，可見AQP-4水平與腦水腫的發(fā)生關(guān)系密切，可能是患者出現(xiàn)腦水腫的危險因素。大面積腦梗死發(fā)病后病情兇險，患者可因腦水腫導(dǎo)致顱內(nèi)壓升高，并導(dǎo)致患者死亡，而AQP-4廣泛存在于神經(jīng)系統(tǒng)中，如毛細(xì)血管、蜘蛛網(wǎng)與軟腦膜直接接觸的星形膠質(zhì)細(xì)胞，室管膜與脈絡(luò)膜叢上皮細(xì)胞，可因腦水腫的形成或消退呈現(xiàn)出上升或降低趨勢[23]。而本研究中出現(xiàn)腦水腫的大面積腦梗死患者AQP-4水平明顯增高，可能是腦水腫形成后導(dǎo)致的AQP-4水平上升，與劉超群等[24]研究結(jié)果相一致。同時胡明軍等[25]在一項動物研究中指出，腦損傷會導(dǎo)致腦組織水含量增多，形成腦水腫，此時AQP-4也隨之上升，AQP-4在腦水腫的形成過程中發(fā)揮重要作用，與本研究結(jié)果相符。

另外，為明確NIHSS及FPG、AQP-4預(yù)測大面積腦梗死發(fā)生腦水腫的價值及其發(fā)生的危險因素，筆者進(jìn)行ROC及多因素Logistic回歸分析，證實NIHSS及FPG、AQP-4時能夠用于患者發(fā)生腦水腫的預(yù)測，同時NIHSS≥13.91分，F(xiàn)PG≥8.51 mmol/L，AQP-4≥0.64 pg/ml也是大面積腦梗死患者出現(xiàn)腦水腫的危險因素，因此在大面積腦梗死的治療中應(yīng)當(dāng)積極關(guān)注血清AQP-4水平的變化，針對AQP-4水平高表達(dá)的患者應(yīng)積極治療，預(yù)防腦水腫的發(fā)生，以改善患者預(yù)后。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

洪波：設(shè)計研究方案，實施研究過程，進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，論文撰寫；常煥顯：提出研究思路，課題設(shè)計，分析試驗數(shù)據(jù)，論文審核；季曉宇、劉麗艷：實施研究過程，資料收集整理，論文修改；孔令勝、趙平：實施研究過程，資料收集整理