揭秘新冠疫苗“五大門派”

□文/張?zhí)锟?/p>

新冠肺炎疫情已肆虐人間一年多，全球都把希望寄托在接種疫苗上，各種新冠疫苗都在以創(chuàng)紀錄的速度研發(fā)、試驗、緊急使用、獲批上市……

這些疫苗是采用相同的方法研發(fā)出來的嗎？哪種疫苗的效果會更好一些？病毒不斷變異，疫苗還會有效嗎？

不同技術(shù)路線造就“五大門派”

研發(fā)新冠疫苗有不同的技術(shù)路線，目前按照這些技術(shù)路線研發(fā)出的疫苗主要有5類，分別是滅活疫苗、核酸疫苗、腺病毒載體疫苗、重組蛋白疫苗和減毒流感病毒載體疫苗。

滅活疫苗

滅活疫苗是典型的傳統(tǒng)疫苗，先對病原體如病毒或細菌進行培養(yǎng)，然后用加熱或化學(xué)劑將其滅活。滅活疫苗既可由整個病毒或細菌組成，也可由它們的裂解片段組成。中國生產(chǎn)的滅活疫苗由已殺滅的新冠病毒制成，滅活病毒即成為抗原，誘導(dǎo)人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體以抵抗病毒。

滅活疫苗的制備原理，可以用科興疫苗（全病毒滅活疫苗）來解讀。先從患者身上獲取新冠病毒樣本，然后用非洲綠猴腎細胞培養(yǎng)大量的新冠病毒，再把病毒泡在一種叫β-丙內(nèi)酯的化學(xué)物質(zhì)中，后者可以滅活新冠病毒。滅活的新冠病毒不能再復(fù)制，但它們的蛋白包括刺突蛋白（S蛋白）仍然完好無損。然后，將滅活病毒取出，把它們與微量的鋁基化合物（一種佐劑，可幫助刺激免疫系統(tǒng)，增強對疫苗的響應(yīng)）混合起來，疫苗就制備完成了。

核酸疫苗

新冠核酸疫苗就是信使核糖核酸疫苗（mRNA疫苗）。這種疫苗是以生物技術(shù)，如以DNA為模板獲取新冠病毒的部分mRNA的基因（主要是編碼S蛋白的基因），用這一基因片段制成疫苗。這種疫苗進入人體后，在細胞質(zhì)內(nèi)合成S蛋白，后者再刺激機體免疫系統(tǒng)記憶并產(chǎn)生抗體，以抵抗新冠病毒。最終，新冠病毒的mRNA會被體內(nèi)細胞舍棄。mRNA疫苗并未攜帶所有能制造新冠病毒的核酸，而且不會進入人體細胞核，因此不會整合到人體細胞的基因組中。

美國輝瑞公司和德國拜恩泰科公司合作研發(fā)的BNT162b2，以及美國莫德拉公司的mRNA-1273，都是mRNA疫苗。

供圖/人民視覺

腺病毒載體疫苗

病毒載體疫苗以某一無害的病毒作為載體來運載新冠病毒的部分基因，通常采用腺病毒為載體。當然，首先要將病毒載體的自我復(fù)制能力消除，再把編碼新冠病毒S蛋白的RNA導(dǎo)入腺病毒基因序列中，制成疫苗后再注射到人體，刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體。中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院與康希諾生物研發(fā)的5型腺病毒載體疫苗，也已經(jīng)獲批附條件上市。

重組蛋白疫苗

重組蛋白疫苗是把新冠病毒的部分基因，如編碼S蛋白的基因進行重組，用來生產(chǎn)疫苗。這類疫苗以美國諾瓦克斯公司的NVXCoV2373疫苗為代表。這是一種蛋白亞單位疫苗，是把新冠病毒的S蛋白經(jīng)過改造并純化，用納米顆粒包裹起來，并且使用了該公司的專利Matrix-M佐劑，可以更有效地刺激人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體。

減毒流感病毒載體疫苗

減毒流感病毒載體疫苗與腺病毒載體疫苗相似，就是用減毒流感病毒疫苗作為載體，攜帶新冠病毒的S蛋白，共同刺激人體產(chǎn)生針對兩種病毒的抗體。它們的結(jié)構(gòu)是低毒性流感病毒戴上新冠病毒S蛋白的“帽子”，形成融合病毒。這種疫苗既能預(yù)防流感，又能預(yù)防新冠肺炎。

各有絕招，難分高下

滅活疫苗是傳統(tǒng)疫苗，優(yōu)點是技術(shù)成熟、安全性較高、制備方法較簡單和快速。但是，滅活疫苗也有短板，那就是免疫期短、免疫途徑單一、接種劑量大。另外，它們的最大弱點是有時會造成抗體依賴增強效應(yīng)，即抗體（主要是非中和抗體）與病毒結(jié)合，反而增強病毒感染細胞的能力，致使疫苗無效。

mRNA疫苗是最新的疫苗，研發(fā)這類疫苗不需要合成蛋白質(zhì)或病毒，只需要病毒的部分RNA片段，因此流程簡單、安全性較高。目前，輝瑞/拜恩泰科公司的mRNA疫苗已投入使用，尚未出現(xiàn)明顯的短板，唯一的缺點是價格較貴，難以普及。

新冠病毒滅活疫苗 供圖/人民視覺

腺病毒載體疫苗的優(yōu)勢是比較安全、免疫效果較好，而且不良反應(yīng)少、比較穩(wěn)定。該項技術(shù)最早用于生產(chǎn)動物狂犬病口服疫苗，目前，已經(jīng)有中東呼吸綜合征疫苗和埃博拉疫苗等人用疫苗通過腺病毒載體進行研發(fā)，主要是以5型腺病毒做載體。但是，腺病毒載體疫苗也有缺點，人5型腺病毒對人可以普遍感染，引起輕微感冒，大約70%的成年人已經(jīng)自然感染過腺病毒，因此這部分人普遍存在對人5型腺病毒的抗體，即預(yù)存抗體，這會造成疫苗的免疫效果低下，而且可能產(chǎn)生嚴重的副作用。這種情況已經(jīng)在艾滋病疫苗的研究中出現(xiàn)過。

重組蛋白疫苗的優(yōu)點是較安全、高效，還可規(guī)模化生產(chǎn)。這類疫苗還能節(jié)約抗原劑量，以較小的抗原就能有效刺激機體產(chǎn)生抗體。重組蛋白疫苗的短板是其抗原性受到所選用表達系統(tǒng)的影響，較難找到一個表達免疫抗原性的表達系統(tǒng)，在研發(fā)時需要對表達系統(tǒng)進行謹慎選擇。

減毒流感病毒載體疫苗的優(yōu)點是可以預(yù)防兩種疾病、接種次數(shù)少、接種方式簡單。不過，這是建立在已經(jīng)研發(fā)成功減毒流感病毒疫苗的基礎(chǔ)之上。如果僅僅把新冠病毒減毒來研發(fā)疫苗，會耗費大量時間在病毒培養(yǎng)、傳代減毒和篩選上。因此，這類疫苗的缺點是研發(fā)時間漫長。

新冠疫苗 供圖/人民視覺

疫苗安全問題毋庸置疑

截至發(fā)稿，已經(jīng)投入使用的有中國國藥集團和中國科興生物生產(chǎn)的滅活疫苗、天津康希諾公司生產(chǎn)的5型腺病毒載體疫苗、輝瑞/拜恩泰科公司生產(chǎn)的mRNA疫苗、英國牛津大學(xué)/阿斯利康生產(chǎn)的腺病毒載體疫苗、俄羅斯生產(chǎn)的腺病毒載體疫苗。

無論哪種疫苗都可能會有不良反應(yīng)，普遍的情況是注射部位的局部炎癥（發(fā)紅和腫脹）或更普遍的反應(yīng)，如發(fā)燒和肌肉疼痛。輝瑞/拜恩泰科公司生產(chǎn)的mRNA疫苗給出了比較詳細的不良反應(yīng)現(xiàn)象，最常見的不良反應(yīng)是注射部位的酸痛或發(fā)紅（84%）、疲勞（63%）、頭痛（55%）、肌肉疼痛（38%）、發(fā)冷（32%）、關(guān)節(jié)痛（24%）和發(fā)燒（14%）。莫德拉公司生產(chǎn)的mRNA疫苗具有相似的不良反應(yīng)，但發(fā)生頻率略有不同，最常見的不良反應(yīng)是注射部位的酸痛或充血（92%）、疲勞（69%）、頭痛（63%）、肌肉痛（60%）、關(guān)節(jié)痛（45%）和發(fā)冷（43%）。

新冠疫苗包裝流水線 供圖/人民視覺

最新消息表明，阿斯利康疫苗可能引發(fā)凝血等副作用，歐洲已有多個國家宣布停用阿斯利康疫苗。但是，阿斯利康制藥公司以及歐盟藥品管理局仍堅持認為疫苗是安全的。

另外，接種mRNA疫苗也會出現(xiàn)另一種罕見的不良反應(yīng)——血小板減少性紫癜，也稱免疫性血小板減少癥。美國疾病控制和預(yù)防中心的疫苗不良反應(yīng)檢測系統(tǒng)VAERS已經(jīng)收集到36起ITP病例。但每年美國出現(xiàn)的血小板減少性紫癜就有5萬例，考慮到疫苗的接種率和接種時間，接種mRNA疫苗后的血小板減少性紫癜是在自然發(fā)生的范圍之內(nèi)。

不管是哪一款疫苗，在接種之后都不可避免地會出現(xiàn)死亡事件，關(guān)鍵要看死亡是偶合事件還是因為疫苗所導(dǎo)致。針對已知的死亡事件，不能把疫苗接種后的死亡與疫苗質(zhì)量扯上直接的因果關(guān)系。

疫苗是對抗新冠病毒的最有力武器 供圖/人民視覺

病毒變異，疫苗如何升級打怪

如今，變異的新冠病毒已經(jīng)在一些國家出現(xiàn)，其中英國、南非、巴西等國家出現(xiàn)的突變體更是引起全球關(guān)注。面對變異后的病毒，疫苗是否還有效？

到目前為止，接種疫苗后的效果已經(jīng)得到肯定，而且病毒的變異并未影響到現(xiàn)有疫苗的效果，因為所有疫苗都是依據(jù)病毒的S蛋白受體結(jié)合區(qū)域作為抗原來研發(fā)的。但是，疫苗現(xiàn)在有效，并不意味著未來也長期有效，因為病毒還有可能發(fā)生重大變異。為此，在技術(shù)上升級疫苗也提到了議事日程。

疫苗的升級主要涉及mRNA疫苗和滅活疫苗，因為這兩種疫苗的升級速度最快，其他疫苗的升級因涉及環(huán)節(jié)較多，會比較慢。中國的滅活疫苗在藥企獲得變異病毒株后，只要更換病毒培養(yǎng)罐中的種子病毒，無須對其他工序做任何調(diào)整，就可以升級疫苗。至于mRNA疫苗，只需要在化學(xué)合成圖譜上更改突變的位點，由機器合成和修飾后，即成為新的疫苗。

中國的滅活疫苗采用的是生物技術(shù)，疫苗升級更新大概需要2個月，mRNA疫苗采用的是化學(xué)合成技術(shù)，只需要幾周就可以升級。因此，mRNA疫苗的升級比滅活疫苗更快一些，但兩者的時間差距應(yīng)不會超過1個月。這也意味著疫苗可以快速升級以應(yīng)對病毒變異，因此，疫苗的有效性會有保障。

另外，針對新冠病毒變異問題，研究人員已經(jīng)提出要研發(fā)適用于所有冠狀病毒的通用疫苗，這是科學(xué)家下一步的重要任務(wù)。