利用合成生物學(xué)和AI實(shí)現(xiàn)“蛋白質(zhì)印刷”

美國(guó)合成生物學(xué)公司AbSci宣布完成1.25億美元交叉融資，本次吸引了現(xiàn)有投資方CasdinCapital和RedmileGroup共同領(lǐng)投，富達(dá)基金（FMR）、D1CapitalPartners、PerceptiveAdvisors，aMoonEdge、ArrowMarkPartners等也參與其中。

這筆錢將會(huì)主要用于集成和訓(xùn)練深度學(xué)習(xí)人工智能平臺(tái)DenoviumEngineTM，繼續(xù)擴(kuò)展核心藥物發(fā)現(xiàn)能力。

早在2021年1月，AbSci收購了專注于AI技術(shù)開發(fā)公司Denovium，當(dāng)時(shí)AbSci宣稱，要將自己的蛋白質(zhì)打印平臺(tái)上積累的數(shù)據(jù)輸入AI引擎中，以此形成一個(gè)機(jī)器學(xué)習(xí)周期。

據(jù)美國(guó)知名生命科學(xué)媒體EndpointsNews報(bào)道，AbSci公司首席執(zhí)行官SeanM c C l a i n已經(jīng)在考慮進(jìn)行IPO了。不過AbSci暫未披露獲得更多融資的決定。

“AbSci讓我想起20世紀(jì)80年代的Genentech，它們總是敢于挑戰(zhàn)行業(yè)內(nèi)未被解決的關(guān)鍵問題。”該公司董事長(zhǎng)兼獨(dú)立顧問V.BryanLawlis博士這樣評(píng)價(jià)AbSci，他是Genentech前副總裁，在Genentech任職約15年。

“在發(fā)展早期，AbSci開發(fā)了合成生物學(xué)平臺(tái)和蛋白質(zhì)純化平臺(tái)，為制藥公司提供大規(guī)模、高效低成本生物制造的CDMO服務(wù)?，F(xiàn)階段，AbSci已經(jīng)進(jìn)入了藥物早期發(fā)現(xiàn)階段，并通過結(jié)合AI技術(shù)實(shí)現(xiàn)了靶點(diǎn)快速驗(yàn)證和細(xì)胞株篩選，未來該公司可能會(huì)進(jìn)一步轉(zhuǎn)型成一家Biotech公司?！比A控基金高級(jí)投資經(jīng)理沈遠(yuǎn)對(duì)生輝說。

“像合成DNA一樣”生產(chǎn)蛋白質(zhì)

AbSci首席執(zhí)行官Sean McClain這樣描述他們正在做的事情：“在藥物發(fā)現(xiàn)和生物制造過程，從概念到臨床用藥，往往需要數(shù)年時(shí)間。而AbSci的蛋白質(zhì)打印平臺(tái)正在顛覆這一過程，將藥物發(fā)現(xiàn)和生物制造過程壓縮成一個(gè)步驟， 能夠在幾周內(nèi)將概念轉(zhuǎn)化為藥物。”

與這一“顛覆性”密切相關(guān)的是—其創(chuàng)始人McClain從來都不是一個(gè)按照常規(guī)方法解決問題的人。

McClain原本在亞利桑那大學(xué)（UA）學(xué)習(xí)機(jī)械工程，大一夏天的一段實(shí)習(xí)經(jīng)歷改變了他原本的規(guī)劃。

當(dāng)時(shí)，他在俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)擔(dān)任研究助理，幫忙生產(chǎn)結(jié)晶蛋白?！拔以诖竽c桿菌中制備了重組蛋白，工程化設(shè)計(jì)一種活物體讓我非常著迷?！?p>

實(shí)習(xí)結(jié)束后，McClain決定改學(xué)分子細(xì)胞生物學(xué)，然后攻讀了醫(yī)學(xué)博士。

機(jī)緣巧合之下， 在一次科學(xué)會(huì)議中，他與一名參會(huì)專家討論了在大腸桿菌中產(chǎn)生抗體的可能性和潛力，這次討論讓他萌生了創(chuàng)辦公司的想法。

McClain決定提前一年畢業(yè)，畢業(yè)即創(chuàng)業(yè)，2011年創(chuàng)辦了AbSci，并擔(dān)任該公司的首席執(zhí)行官，該公司實(shí)現(xiàn)了分子生物學(xué)、化學(xué)與工程技術(shù)的融合。

McClain是AbSci核心蛋白表達(dá)和純化技術(shù)的發(fā)明者，并進(jìn)行了初步概念驗(yàn)證。

據(jù)了解，AbSci的專有方法是利用合成生物學(xué)來開發(fā)革新蛋白質(zhì)生產(chǎn)和生物制造的技術(shù)——即利用大腸桿菌生產(chǎn)蛋白質(zhì)（包括全長(zhǎng)抗體、胰島素等）。

該公司表示，他們通過ProteinPrinting技術(shù)讓蛋白質(zhì)的生產(chǎn)像“DNA合成一樣簡(jiǎn)單”，該技術(shù)將大腸桿菌SoluPro的功能與尖端的合成生物學(xué)平臺(tái)相結(jié)合，可生成高多樣性菌株文庫和復(fù)雜生物治療蛋白，從而為制藥公司快速生產(chǎn)以往難以生產(chǎn)的生物藥或者制劑。

AbSci最初把精力集中在大腸桿菌表達(dá)平臺(tái)上，“蛋白質(zhì)印刷平臺(tái)”是其第二個(gè)商業(yè)化平臺(tái)，該平臺(tái)于2019年投放市場(chǎng)。同時(shí)，AbSci還會(huì)把AI技術(shù)融合在其技術(shù)平臺(tái)中。

站在合成生物學(xué)和AI藥物發(fā)現(xiàn)兩大風(fēng)口之上，成立至今，AbSci已完成多輪融資，總資金高達(dá)2.3億美元，投資方包括默沙東全球健康創(chuàng)新基金、RedmileGroup、Casdin Capital等。

bSci坦言，其專有技術(shù)能為生物技術(shù)行業(yè)提高效率、加快速度并節(jié)約成本。比如說今年該公司在十天之內(nèi)開發(fā)出COVID-19抗體細(xì)胞系。

這也吸引了多個(gè)合作伙伴，目前，AbSci已與14家制藥公司建立了合作伙伴關(guān)系，進(jìn)行下一代生物制劑的生產(chǎn)，客戶從默沙東、賽諾菲、Astellas再到許多小型 Biotech公司。

目前，AbSci平臺(tái)由兩種產(chǎn)品組成：基于大腸桿菌的合成生物學(xué)平臺(tái)“oluPro”以及純化平臺(tái)“SoluPure”。

通常，有相當(dāng)一部分人體內(nèi)的蛋白質(zhì)需要在哺乳動(dòng)物細(xì)胞系中才能正確折疊，而這些在大腸桿菌之中是不能表達(dá)生產(chǎn)。而SoluPro蛋白表達(dá)平臺(tái)的兩項(xiàng)關(guān)鍵技術(shù)：半氧化細(xì)胞質(zhì)和雙重誘導(dǎo)型啟動(dòng)子系統(tǒng)，使得在大腸桿菌中生產(chǎn)這些蛋白質(zhì)成為可能。

第一個(gè)關(guān)鍵技術(shù)是半氧化細(xì)胞質(zhì)，傳統(tǒng)上，大腸桿菌中的蛋白質(zhì)表達(dá)是通過細(xì)胞質(zhì)作為包涵體產(chǎn)生或通過分泌到周質(zhì)空間中來實(shí)現(xiàn)的。而在半氧化的細(xì)胞質(zhì)中，大腸桿菌能夠產(chǎn)生表達(dá)可溶的，通過二硫鍵連接的蛋白質(zhì)。

“SoluPro系統(tǒng)擁有正確折疊蛋白質(zhì)的能力，著克服了傳統(tǒng)大腸桿菌表達(dá)的大部分限制?！盡cClain介紹說：“因此在細(xì)胞質(zhì)中進(jìn)行蛋白質(zhì)生產(chǎn)仍然是優(yōu)選。因?yàn)榕c分泌表達(dá)系統(tǒng)生產(chǎn)蛋白質(zhì)相比，細(xì)胞質(zhì)生產(chǎn)能力明顯高于周質(zhì)，對(duì)蛋白質(zhì)大小也沒有限制，并且能夠在1天～2天顯著較短的生產(chǎn)周期中完成?！?/p>

AbSci的第二個(gè)關(guān)鍵技術(shù)是雙重誘導(dǎo)型啟動(dòng)子，據(jù)官網(wǎng)介紹，精確可調(diào)雙誘導(dǎo)器系統(tǒng)可通過直接的誘導(dǎo)實(shí)現(xiàn)峰值產(chǎn)量，這使得能夠通過優(yōu)化最佳蛋白質(zhì)折疊和濃度來“ 調(diào)整”蛋白質(zhì)的生產(chǎn)率。

最后，SoluPro系統(tǒng)能夠充分利用大腸桿菌系統(tǒng)簡(jiǎn)易便捷低成本的優(yōu)點(diǎn)。目前，最常見的用于生生物制品的表達(dá)系統(tǒng)是哺乳動(dòng)物中國(guó)倉鼠卵巢（CHO） 細(xì)胞系， 然而，CHO細(xì)胞有著明顯的局限性，如高成本和相對(duì)較慢的倍增時(shí)間。使用大腸桿菌則無疑能夠大幅降低成本以及加快研發(fā)生產(chǎn)速度。

Sean McClain在一份聲明中便說道：“在AbSci，我們的使命是使用我們的蛋白質(zhì)印刷技術(shù)徹底改變生物制藥的發(fā)現(xiàn)和制造，以實(shí)現(xiàn)前所未有的精度和速度。AbSci的目標(biāo)是取代CHO和其他哺乳動(dòng)物表達(dá)平臺(tái)，使其成為首選的表達(dá)宿主?！?/p>

目前，SoluPro蛋白質(zhì)表達(dá)平臺(tái)可以以極高的濃度下產(chǎn)生可溶性的、適當(dāng)折疊的蛋白質(zhì)，包括4g/L的全長(zhǎng)抗體和>20g/L的其他復(fù)雜產(chǎn)物。

對(duì)此，Sean McClain介紹說道：“我們已經(jīng)成功地生產(chǎn)了新型抗體支架以及不需要效應(yīng)子功能的免疫球蛋白G1和 免疫球蛋白G4分子。目前，許多新型抗體支架在CHO細(xì)胞中生產(chǎn)越來越難。AbSci將專注于這些難以生產(chǎn)的下一代抗體支架，包括雙特異性、Fc（可結(jié)晶片段）融合蛋白和其他多特異性產(chǎn)品，SolutionPro非常適合高效生產(chǎn)?！?/p>

另外，位于下游純化平臺(tái)SoluPure得益于AbSci特有的蛋白質(zhì)折疊方式，其無需通過色譜便可以完成純化，其利用現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)流程便可以去除宿主細(xì)胞的雜蛋白獲得產(chǎn)品，消除下游加工瓶頸。

而隨著Absci近期完成對(duì)AI公司Denovium的收購，Absci將會(huì)利用Denovium的AI引擎加速藥物開發(fā)過程中的各個(gè)步驟，包括如何使細(xì)胞系生產(chǎn)最有效等。Mc Clain認(rèn)為，Denovium的蛋白質(zhì)預(yù)測(cè)功能和匹配功能與其蛋白質(zhì)印刷功能非常吻合。通過將所有步驟整合成“一步”，只需按一下按鈕就可以發(fā)現(xiàn)一種藥物及其細(xì)胞系。

接下來，AbSci將會(huì)繼續(xù)開發(fā)該平臺(tái)，將其打造成藥物發(fā)現(xiàn)和制造的Google搜索引擎。McClain指出該技術(shù)正在被集成到制藥和生物技術(shù)公司的研發(fā)流程中。

不過，AbSci沒有開發(fā)任何內(nèi)部管線，但該公司認(rèn)為AI平臺(tái)將幫助他們縮短整個(gè)研發(fā)過程。