局限性腎透明細胞癌預后相關模型的建立

張軒瑀,宿鐘化,卜仁戈

(中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院,1.泌尿外科,2.婦科,遼寧 沈陽,110004)

腎細胞癌(RCC)是一種常見腫瘤，占所有癌癥的3%。近20年來，世界范圍內(nèi)的腎癌發(fā)病率每年大致遞增2%[1]。腎透明細胞癌(ccRCC)是一種常見的RCC，較乳頭狀細胞癌和嫌色細胞癌有更高的復發(fā)率、轉(zhuǎn)移率及死亡率[2]。既往研究[3]顯示腎透明細胞癌TNM分期1～4期的5年癌癥特異性生存率分別為91%、74%、67%和32%。盡管腎臟相關手術可在一定程度上延長RCC患者的生存時間，但術后長期治療效果并不理想，死亡率和復發(fā)率相對較高[4]。歐洲泌尿外科協(xié)會(EAU)指南[5-7]指出，術后預測系統(tǒng)、諾模圖(Nomogram)可能較常規(guī)的TNM分期、Fuhrman分級對預后的預測更加準確。既往有一些RCC預后相關的Nomogram研究，但多數(shù)只納入傳統(tǒng)的臨床信息，如腫瘤分期、分級等變量，并且僅關注模型的準確性，較少關注臨床獲益，從而無法全面評估模型的臨床應用價值。本研究通過全面分析大樣本ccRCC患者術后相關的臨床資料，構建臨床用于預測患者預后的預測模型，并使用決策曲線分析(DCA)等方法評估模型的預測價值，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 材料與方法

1.1 診斷標準

收集2013年1月—2017年12月本院行腎根治或腎部分切手術患者，術后病理為ccRCC。選取病理分期為T1N0M0、T2N0M0的患者。排除標準:非ccRCC患者;既往臨床資料不全者;合并其他類型腫瘤者;多發(fā)RCC者;死于其他原因、術后接受過其他治療者。

1.2 資料收集

收集的資料包括患者的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、吸煙史、高血壓史、糖尿病(DM)史、臨床癥狀、全身癥狀、高脂血癥、家族腫瘤史、D-二聚體、血清白蛋白、血清鈣離子、白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、貧血、術前肌酐、腫瘤大小、腫瘤分期和腫瘤病理分級。吸煙史定義為患者連續(xù)或累積的吸煙時間超過6個月[8];臨床癥狀指肉眼血尿、腰痛和腹部腫塊;全身癥狀指體質(zhì)量減輕和發(fā)熱;腫瘤分期參考國際抗癌聯(lián)盟TNM分期標準;腫瘤分級根據(jù)1982年Fuhrman分類標準;腫瘤直徑通過CT測量，分為≤4 cm、>4～<7 cm、≥7 cm;無病生存期(DFS)定義為術后至首次腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移、腫瘤原因?qū)е滤劳龌螂S訪結(jié)束的時間。所有患者術后2年內(nèi)每3個月進行1次血常規(guī)、血生化檢查及胸腹部CT檢查，第3年開始每6個月復查1次，第5年后每年復查1次。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結(jié) 果

本研究共納入526例患者，平均隨訪時間44個月;年齡<50歲151例(28.7%),50～<60歲179例(34.0%),60～<70歲177例(33.7%),≥70歲19例(3.6%);男335例(63.7%),女191例(36.3%),體質(zhì)量指數(shù)為(22.2±1.4) kg/m2;有吸煙史53例(10.1%),有臨床癥狀129例(24.5%),有副瘤綜合征57例(10.8%),有高血壓109例(20.7%),有糖尿病47例(8.9%),有高脂血癥22例(4.2%),有家族腫瘤史11例(2.1%),有貧血140例(26.6%);D-二聚體正常477例(90.7%),異常49例(9.3%);白蛋白<40 g/L者119例(22.6%),≥40 g/L者407例(77.4%);血清鈣離子為2.3 mmol/L(2.2,2.4),白細胞為7.8×109/L(6.2,9.4),中性粒細胞為4.1×109/L(3.1,5.3),淋巴細胞為1.8×109/L(1.5,2.2),血小板為228.0×109/L(190.5,272.5),術前肌酐為66.3 μmol/L(55.2,76.8);腫瘤病理分級Ⅰ～Ⅱ級460例(87.5%),Ⅲ～Ⅳ級66例(12.5%);T分期為T1期393例(74.7%),T2期133例(25.3%);腫瘤大小<4 cm者281例(53.4%),4～<7 cm者91例(17.3%),≥7 cm者154例(29.3%)。

526例患者中,43例出現(xiàn)終點事件(7.6%)。單因素分析顯示年齡、臨床癥狀、高血壓病史、高脂血癥、D-二聚體、白蛋白、貧血、術前肌酐、病理分級、腫瘤大小與預后相關(P<0.05)。多因素Cox比例風險回歸用于構建預測模型，最終模型包括年齡、臨床癥狀、貧血、D-二聚體、腫瘤大小。見表1、圖1。

表1 預后相關危險因素的多因素分析

CI用于評價模型預測能力。本模型的CI為0.78,有較好的預測能力。本預測模型的校準曲線在理想模型下表現(xiàn)良好(圖2A、B)。術后36、60個月的DCA見圖2C、D。術后36個月時，此模型風險閾值為0.01～0.50時，凈獲益率大于0;術后60個月時，風險閾值為0.01～0.58時，凈獲益率大于0，有臨床意義。

A:3年的吻合線;B:5年的吻合線;C:3年的決策曲線分析;D:5年的決策曲線分析。

3 討 論

局限性ccRCC患者術后可能需要更長的隨訪時間，因此完善局限性ccRCC患者術后的預后評估，并針對性地建立完善的隨訪制度很有必要。目前ccRCC術后患者的預后判斷仍主要基于TNM分期[10]。Nomogram作為一種可視化的、具有臨床應用價值的醫(yī)學預測模型，可以提供更加準確且個性化的預后評估。Nomogram可以客觀評估新的預測變量。本研究選取的終點事件是DFS,即首次出現(xiàn)ccRCC相關的預后問題，這比傳統(tǒng)的總生存時間(OS)更能準確地反映患者術后的恢復情況。

本預測模型經(jīng)過良好的校準和臨床獲益評估后，最終Nomogram納入5項預測因子:年齡、臨床癥狀、貧血、D-二聚體和腫瘤大小。本研究認為臨床癥狀與ccRCC患者預后有關，此結(jié)論在既往研究[6-7,11]中存在爭議，這可能是因為病情較輕的患者往往無明顯的臨床癥狀。既往研究[7,11]表明貧血、腫瘤大小、年齡與ccRCC患者預后有關，與本研究結(jié)果一致。本研究中D-二聚體與ccRCC預后相關。既往研究[12]認為血液高凝狀態(tài)與腎癌預后有關。D-二聚體作為常見的纖維蛋白原降解產(chǎn)物，可用于評估纖溶系統(tǒng)活性。ERDEM S等[13]研究表明，D-二聚體水平升高預示腎癌患者預后更差。

FRANK I等[7]認為鈣離子與預后相關。鈣離子作為胞內(nèi)信號分子，參與調(diào)控細胞的增殖和凋亡，同時在腫瘤細胞中也有類似作用[14]。本研究中，并未發(fā)現(xiàn)鈣離子與細胞增殖、凋亡的關聯(lián)，這可能是2個研究的觀察結(jié)局有差異所致。本研究的單因素分析中，白蛋白是預后相關危險因素。白蛋白可參與調(diào)節(jié)癌細胞系的增殖[15],同時低蛋白血癥與人體防御機制減弱相關[16]。既往研究[17-18]表明，血清白蛋白和RCC患者的預后有明顯關聯(lián)，且白蛋白水平越低，患者預后越差。全身炎癥反應與腫瘤預后的關系已有相關探討[19],許多惡性腫瘤的發(fā)生、進展與感染、慢性炎癥反應有關[20]。HU H等[21]研究發(fā)現(xiàn)，術前中性粒細胞和淋巴細胞比值可作為RCC術后患者預后的潛在預測因子。本研究中納入的炎癥相關細胞并未發(fā)現(xiàn)與預后相關，這可能與選取患者的納入排除標準不同有關。本研究中發(fā)現(xiàn)貧血和白蛋白水平是與預后相關的危險因素，而這2項指標也被認為與慢性炎癥相關[20]。

既往有研究建立Nomogram來評估RCC患者預后，其中KARAKIEWICZ P I等[11]的Nomogram較為經(jīng)典且廣為引用。KARAKIEWICZ P I等的研究用于評估RCC患者術后的腫瘤特異性生存，其研究納入2 474例患者，經(jīng)單因素和多因素Cox回歸分析后，最終的Nomogram包括了腫瘤分期、Fuhrman分級、腫瘤大小和臨床癥狀，預測準確性為89%。但該研究納入變量較少，只分析傳統(tǒng)的腫瘤學特征，并未納入其他可能與預后有關的變量。YAYCIOGLU O等[22]研究非轉(zhuǎn)移性RCC患者的無復發(fā)生存情況，發(fā)現(xiàn)年齡、性別、存在放射性淋巴結(jié)、臨床癥狀、腫瘤大小和臨床分期是預后相關預測因子，其最終構建的Nomogram的CI為0.747,其模型的預測能力與本研究模型接近。

本研究全面分析大量ccRCC術后患者相關的臨床資料，構建臨床相關的用于預測患者預后的Nomogram,并使用DCA等方法評估模型的預測和臨床應用價值。本研究的局限性:① 本研究為單中心的回顧性研究;② 某些指標并無公認的分類截點，可能會產(chǎn)生誤差。因此，后續(xù)仍需要采用具有統(tǒng)一標準的多中心、大樣本的前瞻性隊列研究來進一步驗證和完善本模型。

綜上所述，本研究通過分析患者人口學資料、實驗室檢查、腫瘤學資料，構建了準確度較高且有臨床獲益的Nomogram,用于評估患者的無病生存情況，可為ccRCC患者術后隨訪及疾病干預提供參考。