28例以精神障礙為首發(fā)癥狀的自身免疫性腦炎臨床特征分析

徐小隆,傅錦華

(1.湖南中醫(yī)藥大學(xué) 臨床醫(yī)學(xué)院,湖南 長(zhǎng)沙,410007;2.湖南省腦科醫(yī)院 精神科,湖南 長(zhǎng)沙,410007)

自身免疫性腦炎(AE)是一類自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗原產(chǎn)生免疫反應(yīng)所導(dǎo)致的疾病，通常以急性或亞急性起病，臨床表現(xiàn)無特異性，主要以精神行為異常、認(rèn)知功能障礙和癲癇發(fā)作為特點(diǎn)，疾病進(jìn)展迅速，鑒別診斷較困難，是臨床誤診率較高的神經(jīng)及精神科急癥之一[1]。以精神障礙為首發(fā)的AE臨床表現(xiàn)多種多樣，早期缺乏特異性癥狀，容易誤診、漏診，延誤治療，增加患者痛苦，且AE進(jìn)展迅速，存在增高患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)。本研究回顧性分析以精神障礙為首發(fā)癥狀的AE患者的臨床資料，總結(jié)首診于精神科28例AE患者的臨床特征報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年3月—2020年3月在湖南省腦科醫(yī)院精神科住院且確診為AE的28例患者的臨床資料，其中男13例，女15例，中位發(fā)病年齡為28歲。所有患者均符合《中國(guó)自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)》[2]診斷標(biāo)準(zhǔn)，28例患者血清或腦脊液AE相關(guān)抗體檢測(cè)陽性，且均由神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師會(huì)診確診為AE。

1.2 方法

對(duì)收集的28例患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，包括臨床癥狀、合并腫瘤情況、頭部磁共振成像(MRI)、腦電圖、腦脊液常規(guī)及生化、血清及腦脊液自身抗體檢查，治療和預(yù)后。

2 結(jié) 果

2.1 臨床表現(xiàn)

28例患者均呈急性或亞急性發(fā)病，其中8例患者發(fā)病前2周內(nèi)出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、頭痛、乏力、肌肉酸痛等感染樣前驅(qū)癥狀。本研究所有患者均以精神癥狀為首發(fā)起病形式，隨著病情進(jìn)展出現(xiàn)的主要臨床表現(xiàn)有:① 言行紊亂20例，表現(xiàn)為沖動(dòng)傷人、大喊大叫、自言自語、怪異行為、外跑等，或少語少動(dòng)、緘默、違拗、僵住不動(dòng)等亞木僵狀態(tài);② 癲癇發(fā)作17例，表現(xiàn)為全面強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作、復(fù)雜部分性發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài);③ 不同程度意識(shí)障礙14例，表現(xiàn)為意識(shí)清晰度下降、記憶障礙、定向力障礙，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)意識(shí)喪失;④ 睡眠障礙10例，表現(xiàn)為入睡困難、多夢(mèng)(噩夢(mèng)為主)、早醒等;⑤ 幻覺妄想6例，幻覺以幻聽為主，妄想主要表現(xiàn)為被害妄想、關(guān)系妄想、嫉妒妄想;⑥ 情感性精神障礙6例，表現(xiàn)為興奮、緊張、焦慮、脾氣大、易激惹。腦脊液檢查顯示壓力升高9例，壓力波動(dòng)在200～380 mmH2O;白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高12例，水平在(10～50)×109/L,主要以淋巴細(xì)胞升高為主;11例蛋白含量升高，水平在0.50～1.50 g/L。8例患者腦電圖正常,8例腦電圖輕度異常,5例腦電圖中度異常，7例腦電圖重度異常，異常腦電圖占比71.43%,主要表現(xiàn)為彌漫性中、高波幅慢波，以單側(cè)或雙側(cè)顳、額葉異常為主。見表1。

2.2 頭部MRI檢查及合并腫瘤情況

23例患者頭部MRI平掃未見明顯異常。5例患者(17.9%)出現(xiàn)異常，其中病例4出現(xiàn)雙側(cè)顳葉、頂葉多發(fā)缺血灶，病例6出現(xiàn)右側(cè)額葉異常強(qiáng)化灶，病例13出現(xiàn)左側(cè)顳葉、島葉軟化灶，病例16出現(xiàn)雙側(cè)大腦半球線狀強(qiáng)化，病例18出現(xiàn)左側(cè)小腦半球片狀異常信號(hào)。病例6、病例13發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤;病例10、病例15、病例16發(fā)現(xiàn)卵巢囊腫。

2.3 血清及腦脊液自身抗體檢測(cè)、治療及預(yù)后

患者血清及腦脊液自身抗體檢測(cè)顯示，抗谷氨酸受體(NMDAR型)抗體IgG陽性25例(89.3%),抗接觸蛋白關(guān)聯(lián)蛋白2受體(CASPR2)抗體IgG陽性2例(7.1%)，抗γ-氨基丁酸B型受體(GABABR)抗體IgG陽性1例(3.6%)。采集患者3 mL清晨空腹血液及2 mL腦脊液標(biāo)本，以間接免疫熒光法(CBA)測(cè)定血清及腦脊液AE相關(guān)抗體，相關(guān)操作均由專門檢測(cè)人員嚴(yán)格按試劑盒說明書執(zhí)行。

28例患者均給予抗病毒治療，靜脈滴注阿昔洛韋10 mg/(kg·d),每8 h滴注1次，并對(duì)癥予以控制精神癥狀(奧氮平、喹硫平、氨磺必利、氟哌啶醇等)、抗癲癇(丙戊酸鎂、奧卡西平等)及補(bǔ)液等支持治療;12例患者因病情危重轉(zhuǎn)至神經(jīng)內(nèi)科重癥監(jiān)護(hù)室治療;10例因并發(fā)肺部感染而使用抗生素(哌拉西林鈉他唑巴坦、頭孢他啶)抗感染治療;5例使用呼吸機(jī)輔助呼吸。明確診斷后，20例予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合人免疫球蛋白治療,6例予人免疫球蛋白治療，2例因轉(zhuǎn)院而未予免疫治療。26例接受免疫治療的患者中，除1例治療無效外，其他25例患者治療效果均良好。出院半年后電話隨訪,15例患者痊愈，未遺留后遺癥;5例患者遺留后遺癥;4例復(fù)發(fā)住院，其中2例患者復(fù)發(fā)次數(shù)≥2次;3例患者失訪;1例死亡。見表2。

表2 28例AE患者的自身抗體檢測(cè)、治療及預(yù)后

3 討 論

AE泛指一類因自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的腦炎，目前發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床分類也不相同。有學(xué)者[3]根據(jù)不同神經(jīng)元抗原和相應(yīng)的臨床綜合征將AE分為抗NMDAR腦炎、邊緣性腦炎(包括抗LGI1抗體腦炎、抗GABABR抗體相關(guān)腦炎等)和其他AE綜合征，但也有學(xué)者[4]根據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)將其分為邊緣葉型、邊緣葉以外型、混合型和無變化型。

本研究28例患者中，抗NMDAR腦炎25例(89.3%),與相關(guān)文獻(xiàn)[2，5]報(bào)道基本一致，說明抗NMDAR腦炎在精神科較其他類型腦炎更為常見。TITULAER M J等[6]研究發(fā)現(xiàn)，抗NMDAR腦炎患者以青年女性和兒童為主，平均發(fā)病年齡21歲。也有學(xué)者[7]發(fā)現(xiàn)在>45歲的患者中，男性發(fā)病率較女性更高。本研究25例抗NMDAR腦炎患者中,11例為男性，其中5例年齡>45歲。25例抗NMDAR腦炎患者均以精神障礙為首發(fā)癥狀，呈急性或亞急性起病，其中有8例患者出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛等前驅(qū)癥狀;精神癥狀主要表現(xiàn)為言行紊亂、易激惹、躁狂、睡眠障礙、幻覺妄想等。隨著病程進(jìn)展，超半數(shù)以上患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作，同時(shí)發(fā)現(xiàn)近半數(shù)的患者出現(xiàn)了不同程度的意識(shí)障礙，這與文獻(xiàn)[8-9]報(bào)道的抗NMDAR腦炎主要臨床癥狀為精神行為異常、癲癇發(fā)作、近事記憶力下降、意識(shí)水平下降、昏迷等一致。本研究還發(fā)現(xiàn)5例女性患者伴有卵巢囊腫或畸胎瘤，這可能是抗NMDAR腦炎患者中女性比男性病情嚴(yán)重的原因之一。因此，在收治年輕女性患者時(shí)，應(yīng)盡快完善影像學(xué)檢查，排除是否伴有腫瘤發(fā)生，更應(yīng)警惕病情的快速進(jìn)展變化。

研究[10]發(fā)現(xiàn)，抗NMDAR腦炎患者腦脊液壓力正?；蛏撸准?xì)胞計(jì)數(shù)輕度升高或正常，細(xì)胞學(xué)多呈淋巴細(xì)胞性炎癥，蛋白輕度升高，寡克隆區(qū)帶可呈陽性。本研究25例抗NMDAR腦炎患者的腦脊液常規(guī)及生化檢查與文獻(xiàn)報(bào)道基本相符，但未見寡克隆區(qū)帶陽性。本研究大部分患者頭部MRI檢查未見明顯異常，這與文獻(xiàn)[11]報(bào)道的抗NMDAR腦炎患者頭顱MRI可無明顯異常相符合。該結(jié)果提示當(dāng)臨床高度懷疑AE但MRI結(jié)果呈陰性時(shí)，仍然不能排除AE的可能，原因可能是腦炎患者發(fā)病初期僅有功能障礙，并未引起結(jié)構(gòu)改變。本研究還發(fā)現(xiàn)，絕大部分患者腦電圖結(jié)果異常，但未出現(xiàn)與文獻(xiàn)報(bào)道相符的異常δ刷[12]，這可能與檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)或患者病例數(shù)相對(duì)較少有關(guān)。腦電圖改變雖無特異性，但陽性率較高，且隨著臨床動(dòng)態(tài)變化，檢查也相對(duì)容易完成;腦電圖結(jié)合患者臨床表現(xiàn)對(duì)AE早期診斷具有重要的輔助價(jià)值，有利于對(duì)患者病情的評(píng)估以及預(yù)后的判斷，并可進(jìn)一步排除功能性精神障礙。

抗CASPR2腦炎主要表現(xiàn)為莫旺綜合征及邊緣性腦炎癥狀。莫旺綜合征是由抗CSAPR2抗體介導(dǎo)的周圍神經(jīng)過度興奮伴腦病，表現(xiàn)為肌顫搐、肌強(qiáng)直、神經(jīng)精神異常、幻覺、睡眠障礙及自主神經(jīng)紊亂等[11]。本研究病例26、病例27抗CSAPR2抗體陽性，表現(xiàn)符合邊緣性腦炎癥狀，未發(fā)現(xiàn)合并腫瘤，與上述報(bào)道相符?？笹ABABR腦炎多發(fā)生于中老年男性患者，主要癥狀包括近事記憶力下降、癲癇發(fā)作、精神行為異常，嚴(yán)重且難治的癲癇發(fā)作是該病主要的特點(diǎn)[13]。相關(guān)文獻(xiàn)[14-15]報(bào)道抗GABABR腦炎患者約半數(shù)以上合并腫瘤，多為小細(xì)胞肺癌，本研究病例28號(hào)的抗GABABR腦炎患者以言行異常起病，隨著病情進(jìn)展出現(xiàn)癲癇發(fā)作，腦脊液和血清中均發(fā)現(xiàn)GABABR抗體陽性;但患者完善影像學(xué)檢查未檢測(cè)到相關(guān)腫瘤，考慮與病例數(shù)較少及發(fā)病時(shí)間有關(guān)，需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

在治療方面，糖皮質(zhì)激素和免疫球蛋白是目前臨床最常用的一線治療方法，其治療關(guān)鍵是盡早減輕神經(jīng)系統(tǒng)損害，盡快恢復(fù)神經(jīng)功能[16]。對(duì)于一線免疫治療后臨床癥狀改善不明顯的患者，則需給予二線免疫調(diào)節(jié)治療方案，如應(yīng)用環(huán)磷酰胺、利托昔單抗等免疫抑制劑[17]。本研究26例患者采取一線免疫治療后，絕大部分患者預(yù)后良好，但部分患者起病急驟、病情變化迅速、癥狀嚴(yán)重，給予重癥監(jiān)護(hù)、呼吸機(jī)輔助呼吸、控制肺部感染等對(duì)癥支持治療后，癥狀快速緩解，預(yù)后較好。

基于上述研究結(jié)果，作者認(rèn)為:① 應(yīng)提醒臨床醫(yī)生，尤其是精神科醫(yī)生，在接診急性或亞急性起病的精神障礙患者時(shí)，若發(fā)現(xiàn)患者有發(fā)熱、頭痛、乏力等感染樣前驅(qū)癥狀，隨著病情進(jìn)展，出現(xiàn)局灶性神經(jīng)功能缺損和新發(fā)作的癲癇發(fā)作，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重的意識(shí)障礙，應(yīng)高度警惕AE的可能。② 懷疑AE時(shí)，應(yīng)盡快完善頭部MRI、腦電圖、腦脊液檢查，同時(shí)應(yīng)進(jìn)一步篩查患者是否伴有腫瘤，尤其警惕年輕女性患者伴有腫瘤的可能性。③ 確診AE后，應(yīng)盡快啟動(dòng)免疫調(diào)節(jié)治療方案，以改善患者預(yù)后，提高生存率。④盡管部分檢查結(jié)果陰性，仍不能放松警惕，需結(jié)合患者具體臨床表現(xiàn)來綜合判斷病情。

綜上所述，早期的診斷和治療是AE管理的關(guān)鍵，必須強(qiáng)調(diào)臨床診斷在實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)前的重要性，盡早采取免疫治療可以大大降低死亡率，改善患者預(yù)后。