116例藥物性肝損傷的臨床特征及相關(guān)因素分析

洪佳妮 傅瑞春 黃炳川

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)指由各類處方或者非處方的化學藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補充劑及其代謝產(chǎn)物甚至輔料等所誘發(fā)的肝損傷[1]。DILI占所有藥物所致不良反應的10%～15%，可導致患者肝功能衰竭甚至死亡。本研究分析116例DILI患者的臨床資料，探討臨床特征及相關(guān)因素，以期為臨床防治DILI提供參考。

資料與方法

一、資料來源

從2015年至2019年泉州市中醫(yī)院上報國家藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng) “不良反應/事件名稱”為“肝損傷、肝損害、肝炎、肝功能異常、肝功能衰竭、肝酶/轉(zhuǎn)氨酶升高、肝酶/轉(zhuǎn)氨酶異常、堿性磷酸酶升高”等涉及肝功能指標異常的264例ADR報告表中，篩選符合DILI診斷標準的病例。

二、診斷標準

所有病例均按照2015版《藥物性肝損傷診治指南》[1]推薦的DILI標準進行診斷，根據(jù)RUCAM(Roussel Uclaf Causality Assessment Method)量表進行評分，臨床分型、嚴重程度分級均參照指南推薦的判斷標準。排除不符合診斷標準的病例。共116例符合標準納入研究。

三、研究方法

采用回顧性研究方法，對患者性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、飲酒史、致DILI可疑藥物及關(guān)聯(lián)性評價，DILI臨床癥狀、臨床分型、嚴重程度分級、臨床轉(zhuǎn)歸等進行統(tǒng)計分析。

四、統(tǒng)計方法

使用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計數(shù)資料以例數(shù)(百分數(shù))表示，正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標準差表示，多組比較采用Kruskal-WallisH檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、患者一般情況

116例DILI患者中，男性54例(46.55%)，女性62例(53.45%)，男女比例為1∶1.15?；颊咦钚∧挲g為7歲，最大年齡為87歲，年齡為(48.2±16.1)歲，主要集中在41～70歲(69例)。49例有基礎(chǔ)肝病(7例曾有DILI史，其余多為脂肪肝、慢性乙型肝炎)，25例有膽囊疾病(多為膽囊結(jié)石)，31例有心血管疾病，其他主要是胃腸道疾病、腎臟疾病、高脂血癥、糖尿病、惡性腫瘤等。17例有飲酒史，其中10例為長期飲酒，7例為機會性飲酒。

二、引起DILI的藥物分布

引起肝損傷的化學藥物共占78.15%，中藥占比21.85%，其中中成藥為16.51%、中藥飲片類為5.34%(因方劑藥物組成多，或部分病例為中藥飲片類與西藥聯(lián)用，其具體藥物組成不詳，故以方劑計1例次)。引起DILI的主要藥物構(gòu)成依次是中成藥、抗菌藥物、抗消化性潰瘍藥、抗甲狀腺藥、抗腫瘤藥等(見表1)。此外，116例患者中有61例使用了兩種或兩種以上藥物(占52.59%)，主要是多種化學藥物、多種中成藥、化學藥物與中成藥、化學藥物與中藥的聯(lián)合使用。

三、DILI涉及藥品的給藥途徑

主要為口服給藥172例次(83.50%)，其次為靜脈滴注30例次(14.56%)，肌內(nèi)注射3例次(1.46%)和腹腔灌注1例次(0.48%)。因部分病例懷疑藥品不止1個，給藥途徑不同，故總例次數(shù)(計206例次)大于病例數(shù)。

四、RUCAM評分

40例(34.48%)評分>8分，為極可能相關(guān)；59例(50.86%)評分6～8分，為很可能相關(guān)；17例(14.66%)評分3～5分，為可能相關(guān)。

五、DILI臨床癥狀

主要表現(xiàn)依次為乏力68例次(15.25%)、身目黃染58例次(13.00%)、食欲減退57例次(12.78%)、上腹不適46例次(10.31%)、口干44例次(9.86%)、尿黃38例次(8.52%)、惡心嘔吐21例次(4.71%)等，少數(shù)患者出現(xiàn)肝掌、皮膚瘙癢、局部出血、腹水積液等，另有40例次(9.00%)患者無癥狀。因1例患者可能有多種臨床癥狀，故總例次數(shù)(計446例次)大于病例數(shù)。

六、DILI臨床分型

116例DILI中，肝細胞損傷型102例(87.93%)、膽汁淤積型11例(9.48%)、混合型3例(2.59%)，分型以肝細胞損傷型為主。不同臨床分型DILI患者實驗室指標比較見表2。

七、DILI嚴重程度分級

DILI臨床分型與嚴重程度見表3。

八、ADR報告類型與臨床轉(zhuǎn)歸

116例DILI患者ADR報告類型，新的嚴重17例(14.66%)，新的一般6例(5.17%)，嚴重75例(64.66%)，一般18例(15.52%)。

表1 DILI涉及藥品種類及構(gòu)成比

表2 不同臨床分型DILI患者實驗室指標比較(±s)

表3 DILI臨床分型與嚴重程度分布[例(%)]

116例患者經(jīng)停藥和(或)保肝治療，8例(6.90%)痊愈，100例(86.21%)好轉(zhuǎn)，2例(1.72%)未好轉(zhuǎn)，0例死亡，6例(5.17%)因轉(zhuǎn)院治療預后不詳，總有效率達93.10%。

討 論

本研究DILI患者女性略高于男性，患者年齡主要集中在41～70歲，與該年齡段人群一般患有多種慢性疾病、需長期聯(lián)合用藥，以及與中老年患者肝臟的藥物代謝酶活性降低、器官的功能減退等因素有關(guān)。DILI患者的主要基礎(chǔ)疾病是肝膽疾病和心血管疾病，既往有基礎(chǔ)肝病患者占42.24%?；A(chǔ)肝病是發(fā)生DILI的因素之一，有基礎(chǔ)肝病的患者，肝臟代謝和轉(zhuǎn)換速率下降，清除能力降低，機體對藥物肝毒性的易感性增加[2]。其他基礎(chǔ)疾病對肝功能也有影響，如心血管疾病會影響血糖代謝，引發(fā)胰島素抵抗，最終影響肝功能。此外，長期飲酒也是導致DILI的危險因素[3]。本研究提示，中老年、有基礎(chǔ)疾病尤其是肝病和心血管疾病、長期飲酒患者為DILI發(fā)生的高危人群，此類患者用藥期間應注意監(jiān)測肝功能，對于有基礎(chǔ)肝病的患者應盡量避免使用肝毒性藥物。

目前已知全球有1100多種上市藥物有潛在的肝毒性，國內(nèi)外致肝損傷的藥物品種差異明顯，歐美國家以非甾體抗炎藥最多，而國內(nèi)則以中藥、抗感染藥(包括抗結(jié)核藥)最多[4-6]。本研究中，引起DILI的藥物依次是中成藥、抗菌藥物、抗消化性潰瘍藥、抗甲狀腺藥、抗腫瘤藥物等。目前，許多人對中藥仍存在“天然無毒副作用”的認識誤區(qū)。中成藥組方往往包括數(shù)味甚至數(shù)十味中藥，化學成分復雜，此外中藥原料質(zhì)量參差不齊，中藥材種植和炮制過程中的污染也是增加DILI發(fā)生風險的重要因素[1]。再者，部分中成藥本身含有肝毒性藥物，但因存在患者自行購買服用現(xiàn)象，說明書上關(guān)于不良反應和禁忌等項又多為尚不明確，警示內(nèi)容少或無，患者易誤以為安全而超量或長期服用，致使毒性成分蓄積引起肝損傷。抗菌藥物以青霉素類和頭孢類為多，可能與這兩類藥物在臨床的應用較多有關(guān)，對肝的損傷主要由異質(zhì)性反應引起?？瓜詽兯幹饕婕百|(zhì)子泵抑制劑(PPI)和H2受抗拮抗劑。PPI主要通過肝臟細胞色素P450酶系統(tǒng)代謝，對肝臟有一定的毒性，也有觀點認為與患者的個體特異質(zhì)有關(guān)[7]。PPI上市后有致肝壞死、肝功能衰竭等嚴重肝毒性報道[8]。H2受抗拮抗劑為雷尼替丁和法莫替丁，兩種藥物主要經(jīng)肝、腎代謝，致肝損傷有相關(guān)報道[9-11]。消化性潰瘍患者購藥自療傾向性較強，且需長期用藥，患者診療時應提醒定期復查肝功能。抗甲狀腺藥物包括甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶。甲巰咪唑致肝損傷機制尚不明確，目前認為可能與機體的異質(zhì)性反應有關(guān)，免疫介導的肝細胞損傷或變態(tài)反應可能起重要作用[12]。丙硫氧嘧啶所致肝損傷比甲巰咪唑更嚴重且常見，有潛在的危及生命的肝細胞毒性[13]。由于甲亢本身也可導致肝損傷，臨床應用前應檢查肝功能，用藥期間還需定期監(jiān)測，同時盡量避免聯(lián)用其他肝損傷藥物。抗腫瘤藥物大部分具有肝毒性，其毒性反應主要表現(xiàn)為肝細胞功能障礙、靜脈阻塞性肝病和肝纖維化[14]。抗腫瘤藥多為聯(lián)合用藥，療程較長，腫瘤患者免疫力低下，容易導致肝損傷。

口服給藥為肝損傷藥物的最主要給藥途徑，口服藥物大多數(shù)經(jīng)肝臟代謝，患者可自行長期服藥。本研究聯(lián)合用藥導致的DILI占52.59%。多種藥物同時使用會加重肝臟負擔，或者協(xié)同誘發(fā)DILI，是導致DILI發(fā)病率增加的重要因素之一，另外藥物代謝產(chǎn)物相互作用，降低肝臟的適應性與耐受性，可導致肝損傷[15]。臨床用藥應盡量避免聯(lián)用肝損傷藥物，以降低DILI的發(fā)生率。

本研究DILI臨床癥狀多無特異性，可以從無癥狀的肝酶升高到急性肝炎甚至暴發(fā)性肝衰竭。臨床分型以肝細胞損傷型最多，其次為膽汁淤積型，最后為混合型，與部分研究為混合型次之膽汁淤積型最少不同[16-17]。本研究中，患者的ALT、AST、ALP、GGT、TBil均有不同程度的升高，肝細胞損傷型患者ALT、AST水平升高顯著，膽汁淤積型以ALP、GGT、TBil水平升高顯著，混合型以ALT、ALP、GGT水平升高顯著。各型之間的ALT、ALP、GGT平均水平比較差異有統(tǒng)計學意義。DILI嚴重程度分級以1級為主，在發(fā)現(xiàn)DILI時病情總體偏輕，病情重者一般為長期服藥、不規(guī)律監(jiān)測肝功能，或出現(xiàn)不適癥狀未能及時識別及時停藥就診。停藥是治療DILI的關(guān)鍵，預后與DILI分型關(guān)系不大，與其嚴重程度和患者機體狀態(tài)有密切關(guān)系。本研究DILI病例經(jīng)積極治療，痊愈及好轉(zhuǎn)率達93.11%，臨床轉(zhuǎn)歸良好。

DILI發(fā)生受多種因素影響、部分起病隱匿、臨床表現(xiàn)無特異性、缺乏特異性診斷標志物等，故DILI上報數(shù)量低于實際發(fā)生數(shù)，臨床工作中應提高對DILI藥源性疾病的認識，加強ADR監(jiān)測。