不同抗菌藥物療程對呼吸機相關性肺炎患者療效影響的Meta分析

馬紅葉，郭利濤 ，孫婧婧，張蕾，王天罡，劉紅娟

機械通氣是重癥監(jiān)護室患者常見的臟器支持治療手段之一，其雖可延長重癥患者的救治時間，但也存在嚴重并發(fā)癥，其中呼吸機相關性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）發(fā)生率較高。VAP指在建立人工氣道后，患者呼吸機通氣48 h后或拔除氣管插管48 h內(nèi)發(fā)生的肺炎，是導致重癥監(jiān)護室患者病死率高的主要原因之一。有報道顯示，VAP發(fā)病率為 9%～70%［1］，病死率為 47.5%～70.0%［2］。VAP相關指南雖在不斷更新，但抗感染仍是其主要治療措施［3-4］。隨著細菌耐藥形勢愈發(fā)嚴峻，合理使用抗菌藥物已成為臨床醫(yī)生的必修功課。本研究通過系統(tǒng)評價探討不同抗菌藥物療程對VAP患者療效的影響，以期為臨床優(yōu)化使用抗菌藥物、降低耐藥菌發(fā)生提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 文獻納入標準 （1）研究類型：國內(nèi)外發(fā)表的關于VAP患者抗菌藥物療程的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）或觀察性研究；（2）研究對象：年齡＞18歲的VAP患者；（3）研究分組：短療程組：VAP患者抗菌藥物療程＜10 d；長療程組：VAP患者抗菌藥物療程≥10 d，均接受常規(guī)治療和護理；（4）主要結局指標：病死率、復發(fā)率、機械通氣時間、ICU住院時間。

1.1.2 文獻排除標準 （1）系統(tǒng)評價、病例報告及綜述等非RCT或觀察性研究；（2）無法獲取全文文獻；（3）重復發(fā)表文獻；（4）數(shù)據(jù)不完整，無法轉(zhuǎn)化或使用的文獻。

1.2 檢索策略 計算機檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）及PubMed、Embase、Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫，檢索時間為1995—2020年。中文檢索詞為抗菌藥物、抗生素、呼吸機相關性肺炎、療程，英文檢索詞為ventilator-associated pneumonia，short course or long course，antibiotic or antibacterial。采用主題詞和自由詞相結合的方式進行檢索，關鍵詞的主題詞和自由詞用邏輯連接詞，各檢索組段用邏輯連接詞連接，最終檢索并導出檢索結果。

1.3 文獻篩選及資料提取 由兩位研究人員嚴格按照文獻納入與排除標準獨立進行文獻篩選，如出現(xiàn)歧義則由兩人討論決定，必要時請教相關專家進行決定。提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、樣本量、短療程組/長療程組例數(shù)、實驗設計類型、分布地區(qū)及主要結局指標。

1.4 文獻方法學質(zhì)量評價 采用2016版Cochrane RoB 2.0對納入文獻進行質(zhì)量評價［5］，由兩位研究人員獨立評價文獻質(zhì)量，評價內(nèi)容包括：（1）隨機分配方法是否明確；（2）是否采用盲法；（3）是否分配隱藏；（4）結果數(shù)據(jù)是否完整；（5）有無選擇性報告研究結果；（6）有無其他偏倚來源。每項評價內(nèi)容的偏倚風險等級分為“低風險”“有些擔憂”“高風險”。若兩位研究人員在評價過程中產(chǎn)生歧義，則與第3位研究人員討論決定。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用Cochrane系統(tǒng)評價軟件Review Manager 5.2對提取的文獻數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學處理。二分類變量以相對危險度（relative risk，RR）及其95%可信區(qū)間（95%CI）表示，連續(xù)變量以均數(shù)差（mean difference，MD）及其95%CI表示。文獻間統(tǒng)計學異質(zhì)性分析采用χ2檢驗聯(lián)合I2檢驗，若P≥0.1、I2＜50%表示各文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應模型進行Meta分析；若P＜0.1、I2≥50%表示各文獻間有統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用隨機效應模型進行Meta分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初步檢索文獻224篇，根據(jù)文獻的納入與排除標準最終納入文獻5篇［6-10］，包含943例患者，其中短療程組466例，長療程組477例。文獻篩選流程見圖1，納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征Table 1 Basic characteristics of the included literatures

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Literature screening process

2.2 文獻質(zhì)量評價 5篇［6-10］均描述了具體隨機分配方法；2 篇［6，9］為雙盲研究，3 篇［7-8，10］為非盲研究；4 篇［6-9］采用了隨機分配隱藏，1篇［10］未描述隨機分配隱藏；5篇［6-10］結果數(shù)據(jù)均完整；4篇［6-8，10］均無選擇性報告研究結果，1篇［9］因研究終止而影響了研究結果的完整性，可能存在偏倚；最終3篇［6-8］為低風險，2篇［9-10］為中等風險，見表2、見圖2。

表2 納入文獻的方法學質(zhì)量評價結果Table 2 Methodological quality assessment of the included literatures

圖2 納入文獻的質(zhì)量評價Figure 2 Quality assessment of the included literatures

2.3 Meta分析結果

2.3.1 VAP病死率 4篇［6-9］報道了不同抗菌藥物療程對VAP病死率的影響，各文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=0，P=0.84），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組患者病死率比較，差異無統(tǒng)計學意義〔RR=1.11，95%CI（0.87，1.43），P=0.39〕，見圖3。

圖3 長療程組與短療程組患者病死率比較的森林圖Figure 3 Forest plot of comparison of mortality rate between the long term group and the short term group

2.3.2 VAP復發(fā)率 4篇［6-8，10］報道了不同抗菌藥物療程對VAP復發(fā)率的影響，各文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=39%，P=0.18），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，長療程組患者VAP復發(fā)率低于短療程組，差異有統(tǒng)計學意義〔RR=1.34，95%CI（1.05，1.73），P=0.02〕，見圖 4。

圖4 長療程組與短療程組患者VAP復發(fā)率比較的森林圖Figure 4 Forest plot of comparison of recurrence rate of VAP between the long term group and the short term group

2.3.3 機械通氣時間 3篇［7-8，10］報道了不同抗菌藥物療程的VAP患者機械通氣時間，各文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=0，P=0.97），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組患者機械通氣時間比較，差異無統(tǒng)計學意義〔MD=0.26，95%CI（-0.40，0.92），P=0.44〕，見圖 5。

圖5 長療程組與短療程組患者機械通氣時間比較的森林圖Figure 5 Forest plot of comparison of duration of mechanical ventilation between the long term group and the short term group

2.3.4 ICU住院時間 3篇［6-7，10］報道了不同抗菌藥物療程的VAP患者ICU住院時間，各文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=39%，P=0.19），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組患者ICU住院時間比較，差異無統(tǒng)計學意義〔MD=-0.61，95%CI（-1.91，0.70），P=0.36〕，見圖 6。

圖6 長療程組與短療程組患者ICU住院時間比較的森林圖Figure 6 Forest plot of comparison of length of ICU stay between the long term group and the short term group

3 討論

VAP與細菌易位、氣管插管、腸內(nèi)營養(yǎng)、抗菌藥物使用等多種因素有關，其中與口咽部定植菌及胃腸道病原菌遷移關系密切［11］。建立人工氣道、使用呼吸機均可損傷患者氣道的生理屏障，且氣管插管處、口咽部分泌物易黏附、定植大量細菌，其進入下呼吸道后則易引發(fā)下呼吸道感染［12］。而抗菌藥物的使用、住院時間的延長等可導致定植菌群失調(diào)，增加耐藥菌，不利于疾病的治療［13］。目前對于VAP重在預防，包括抬高床頭、氣囊壓監(jiān)測、口腔護理、口咽部去定植菌等，對于已明確病原菌的VAP患者建議根據(jù)藥敏試驗結果選用抗生素進行抗感染治療［14］。

VAP可延長患者ICU入住時間及抗生素使用時間，但耐藥菌所致的VAP患者病死率高達76%，嚴重影響患者預后［15］。目前針對預防和治療VAP的策略及方法較多，其中床頭抬高45°、手衛(wèi)生、口腔及消化道護理等措施均被推薦用于VAP的預防［3，16-17］，但抗菌藥物是臨床治療VAP的重要治療方法。有報道顯示，約50%的ICU患者發(fā)生VAP，其中不必要、不恰當或不理想的抗菌藥物使用率占30%～60%［18］，可見VAP患者的抗感染治療仍是臨床的重難點。

抗菌藥物用藥時機、種類及療程是臨床治療VAP的3個關鍵點［15，19-20］。目前臨床針對抗菌藥物療程對VAP患者療效的影響仍無統(tǒng)一意見，傳統(tǒng)觀念認為長療程抗感染可能會一定程度降低疾病復發(fā)的可能［8］。本Meta分析結果顯示，長療程組患者VAP復發(fā)率低于短療程組，分析原因為：長時間使用抗菌藥物可能會更有效地殺滅病原菌，降低疾病復發(fā)風險，但同時也增加了抗菌藥物暴露，可能會導致耐藥菌增加［21］。有研究表明，長時間使用抗生素可能是VAP的危險因素［22］。

VAP抗感染效果的評價主要依據(jù)患者臨床癥狀、實驗室檢查指標、微生物培養(yǎng)及影像學變化。有研究表明，VAP患者在合理抗菌藥物治療9 d左右各項炎癥指標均有所改善［23］。GURSEL等［24］以肺部感染評分（CPIS）、急性生理學與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ（APACHE Ⅱ）評分、序貫器官衰竭評分（SOFA）來評定VAP患者的抗感染效果，結果顯示，患者在經(jīng)過抗生素治療9 d后CPIS評分明顯改善。AWAD等［25］研究表明，患者抗感染效果與抗菌藥物使用時間不呈正比。本Meta分析結果顯示，兩組患者病死率、機械通氣時間及ICU住院時間比較差異無統(tǒng)計學意義，可見與抗菌藥物療程≥10 d相比，抗菌藥物療程＜10 d同樣可達到有效治療VAP的目的。另外，短療程使用抗菌藥物不但能減少耐藥菌，也能減少藥物不良反應、減輕患者經(jīng)濟壓力，但短療程抗菌藥物治療可能因無法徹底殺滅病原菌而導致治療失敗或疾病復發(fā)，但疾病復發(fā)患者多與其病情復雜、本身存在耐藥菌等情況有關。

本Meta分析結果表明，與抗菌藥物療程≥10 d相比，抗菌藥物療程＜10 d同樣可達到有效治療VAP的目的，但抗菌藥物療程＜10 d者VAP復發(fā)率較高。因此在臨床治療中需警惕耐藥菌感染及復發(fā)風險。但本Meta分析納入文獻量較少、觀察指標較少，且在資料收集、取舍判斷和文獻質(zhì)量評價中均可能存在選擇偏倚，因此結論還需更多高質(zhì)量的研究進一步驗證。

作者貢獻：馬紅葉、郭利濤進行文章的構思與設計，進行論文的修訂，并對文章整體負責、監(jiān)督管理；孫婧婧、王天罡進行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；張蕾進行結果分析與解釋；馬紅葉、孫婧婧撰寫論文；郭利濤、劉紅娟負責文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。