復(fù)方多黏菌素B軟膏聯(lián)合重組人表皮生長因子治療糖尿病皮膚難愈性潰瘍的療效觀察

楊德勇，蔡雪桃，李潔華，皮肖冰，董 東，何小亮，覃 俊

(佛山市第一人民醫(yī)院皮膚科，廣東 佛山 528000)

據(jù)權(quán)威流行病學(xué)調(diào)查顯示，全國2017年糖尿病確診患者超過1.13億，而由于糖尿病基礎(chǔ)疾病引發(fā)皮膚潰瘍是該病嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥[1]。臨床認(rèn)為，皮膚難愈性潰瘍經(jīng)過大約3周的常規(guī)處理仍不能好轉(zhuǎn)將明顯增加截止風(fēng)險(xiǎn)和其他不良結(jié)局[2-3]。同時(shí)，因糖尿病導(dǎo)致的皮膚難愈性潰瘍常因嚴(yán)重感染、循環(huán)障礙、神經(jīng)營養(yǎng)障礙等因素而導(dǎo)致肉芽組織生長趨向老化，創(chuàng)面有慢性化發(fā)展趨勢(shì)[4]。復(fù)方多黏菌素B軟膏主要成分為硫酸多黏菌素，具有強(qiáng)效抗感染作用，尤其是皮膚局部大腸埃希菌和銅綠假單胞菌對(duì)該藥物敏感[5]。但是有學(xué)者提出，抗菌并不能促進(jìn)糖尿病并發(fā)皮膚難愈性潰瘍患者痊愈，由于糖尿病患者內(nèi)環(huán)境較為特殊，要實(shí)現(xiàn)創(chuàng)面的快速修復(fù)需要依靠殘留皮膚充分發(fā)揮自身修復(fù)功能[6-7]?？紤]到重組人表皮生長因子在動(dòng)物基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)中對(duì)局部血流灌注、創(chuàng)面止血和封閉等方面表現(xiàn)出的優(yōu)勢(shì)，筆者嘗試聯(lián)合復(fù)方多黏菌素B軟膏和重組人表皮生長因子治療糖尿病皮膚難愈性潰瘍患者，取得了較好效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象：2018年5月～2018年11月，對(duì)廣東省佛山市第一人民醫(yī)院98例糖尿病皮膚難愈性潰瘍患者研究。糖尿病診斷參照《中國2型糖尿病防治指南(2017版)》，皮膚難愈性潰瘍?cè)\斷參照《美國AHCPR標(biāo)準(zhǔn)》。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡20～69歲；血紅蛋白>105g/L，血漿白蛋白>33 g/L，血小板計(jì)數(shù)<100×109/L；無免疫系統(tǒng)疾病或自身炎性反應(yīng)性疾??；語言表達(dá)清晰，無認(rèn)知障礙。排除標(biāo)準(zhǔn)：正在接受皮質(zhì)激素、免疫抑制劑治療；血糖難以控制的患者；受傷局部合并嚴(yán)重缺血或血管畸形的患者；腫瘤患者；妊娠期或哺乳期婦女；對(duì)研究所用藥物過敏者。兩組患者基本情況構(gòu)成差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組患者均衡性好，可比性高。見表1。

表1 兩組患者基本情況

1.2分組及治療方法：用硬幣投擲法在患者入院時(shí)將其隨機(jī)分為兩組(正面為對(duì)照組、反面為試驗(yàn)組)，所有患者均給予控制血糖、抗感染、手術(shù)清創(chuàng)(祛除壞死組織同時(shí)預(yù)防性使用抗生素)等基礎(chǔ)治療，并進(jìn)行常規(guī)性的換藥護(hù)理，放置碘仿紗條覆蓋創(chuàng)面后采用無菌紗布或棉墊覆蓋，早期換藥頻率為3次/2 d，待創(chuàng)面逐漸愈合且分泌物及滲出不多時(shí)可間隔2 d換藥1次。換藥過程中用藥方法及種類具體如下。

對(duì)照組(復(fù)方多黏菌素B軟膏)：將復(fù)方多黏菌素B軟膏(浙江日升昌藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20161269)均勻涂抹于創(chuàng)面，保持局部覆蓋藥物大約2 mm，而后使用無菌紗布進(jìn)行完善包扎。

試驗(yàn)組(復(fù)方多黏菌素B軟膏聯(lián)合重組人表皮生長因子)：復(fù)方多黏菌素B軟膏使用方法同對(duì)照組，對(duì)清理后的潰瘍面使用重組人表皮生長因子外用溶液(Ⅰ)(商品名：金因肽，深圳市華生元基因工程發(fā)展有限公司，國藥準(zhǔn)字S20010038)，藥量為10 g/100 cm2。繼而蓋以無菌紗布包扎。時(shí)刻注意傷口的分泌情況，若分泌物多，可增加換藥頻率至2～3次/d。

1.3數(shù)據(jù)采集：患者入院時(shí)采集基本資料(性別、皮膚潰爛部位、潰爛程度、病程等)，并記錄患者生肌時(shí)間、平均愈合時(shí)間、換藥次數(shù)。治療前、治療后(7 d)分兩次對(duì)患者潰爛面積、生活質(zhì)量(國際通行生活質(zhì)量評(píng)分，標(biāo)準(zhǔn)化得分0～100分，得分越高表示生活質(zhì)量越好)進(jìn)行記錄或評(píng)估。治療結(jié)束對(duì)患者臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，體積=(長×寬×深)，創(chuàng)面愈合率=(治療前-治療后)/治療前×100%[8]。根據(jù)創(chuàng)面愈合率分為痊愈：創(chuàng)面愈合覆蓋率達(dá)到100%，傷口完全覆蓋上皮組織；顯效：創(chuàng)面愈合覆蓋率范圍76%～99%；有效：創(chuàng)面愈合覆蓋率50%～75%；無效：愈合覆蓋率<50%。

2 結(jié)果

2.1兩組患者治療前后潰爛面積及生活質(zhì)量評(píng)分的比較:治療前比較，兩組患者潰爛面積及生活質(zhì)量評(píng)分的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后比較，試驗(yàn)組患者潰爛面積顯著低于對(duì)照組患者，試驗(yàn)組患者生活質(zhì)量評(píng)分顯著高于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后潰爛面積及生活質(zhì)量評(píng)分的比較

2.2兩組患者潰爛愈合情況的比較：試驗(yàn)組患者平均生肌時(shí)間、平均愈合時(shí)間、換藥次數(shù)顯著低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者潰爛愈合情況的比較

2.3兩組患者臨床療效的比較：兩組患者臨床療效比較，試驗(yàn)組治愈人數(shù)顯著高于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=7.030，P=0.030)。見表4。

表4 兩組患者臨床療效的比較[例(%)]

3 討論

糖尿病皮膚難愈性潰瘍主要是由于高血糖影響、局部感染、神經(jīng)和血管病變而引起的潰瘍性疾病，原始病因分為神經(jīng)性和缺血性兩種，發(fā)展到最后的共同途徑是感染[9]。該類患者具有一定特征性，壞死組織和細(xì)菌分泌物位于竇道中不利于清創(chuàng)、換藥，加之炎性反應(yīng)刺激導(dǎo)致局部毛細(xì)血管床阻塞明顯，這均不利于創(chuàng)面的修復(fù)[10-11]。同時(shí)由于糖尿病患者血糖水平失衡，直接導(dǎo)致內(nèi)源性NO偏低，進(jìn)而引發(fā)人體白細(xì)胞功能缺陷和免疫應(yīng)答障礙，這些次生影響也將進(jìn)一步延緩患者創(chuàng)面愈合時(shí)間[12]。

本研究進(jìn)行治療前和治療后比較，發(fā)現(xiàn)對(duì)照組潰瘍面積由(16.20±4.08)cm2顯著降至(9.16±3.54)cm2、試驗(yàn)組潰瘍面積由(15.97±5.26)cm2顯著降至(3.65±1.87)cm2，說明經(jīng)過藥物治療，兩組患者創(chuàng)面均得到有效收斂。復(fù)方多黏菌素B軟膏作為多種物質(zhì)組成的復(fù)方制劑，被臨床廣泛應(yīng)用于皮膚細(xì)菌感染的治療和預(yù)防，復(fù)發(fā)中的多黏菌素可以直接殺滅革蘭陰性菌，因而可以對(duì)皮膚常見感染(尤其是革蘭陰性細(xì)菌引發(fā)的感染)有明顯療效。同時(shí)，隨著配方的改進(jìn)，復(fù)方多黏菌素B軟膏陸續(xù)加入了新霉素和桿菌肽等物質(zhì)，新霉素作為氨基糖苷抗菌藥，抗菌譜更為廣泛，而桿菌肽藥效主要體現(xiàn)為對(duì)葡萄球菌屬形成的抗菌作用[13-14]。該藥單獨(dú)使用可以形成類似于鹽酸環(huán)丙沙星軟膏的藥效，但不同文獻(xiàn)報(bào)道均顯示，單獨(dú)使用復(fù)方多黏菌素B軟膏對(duì)患者創(chuàng)面愈合的影響相對(duì)較小[15]。試驗(yàn)組在對(duì)照組用藥基礎(chǔ)上加用了重組人表皮生長因子，這將促進(jìn)局部傷口的快速修復(fù)。分析原因，糖尿病引發(fā)的局限性潰瘍病變常累積到動(dòng)脈、靜脈等末梢循環(huán)，導(dǎo)致毛線血管管腔狹窄或閉塞，這將導(dǎo)致局部缺血情況遲遲不能改善[16]。重組人表皮生長因子聯(lián)用有助于一定程度改善患者局部上皮和白細(xì)胞功能，進(jìn)而提升免疫應(yīng)答能力，促進(jìn)多層表皮的形成[17]。

研究還發(fā)現(xiàn)，兩組患者多項(xiàng)臨床觀測(cè)指標(biāo)均存在顯著差異，如試驗(yàn)組(15.26±7.14)d生肌時(shí)間明顯短于對(duì)照組(30.44±5.63)d，該數(shù)據(jù)驗(yàn)證試驗(yàn)組加用重組人表皮生長因子可以促進(jìn)組織生長，可能與其增強(qiáng)上皮化、增加皮膚血管舒張性、改善肉芽組織有關(guān)。同時(shí)，重組人表皮生長因子也有助于進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞增殖或分化，從而加快新生毛細(xì)血管形成、改善創(chuàng)面微環(huán)境[18-19]。纖維蛋白支架的快速形成也有助于凸顯復(fù)方多黏菌素B軟膏的抗菌和殺菌作用，促進(jìn)富含具有抗菌作用的白細(xì)胞和單核細(xì)胞發(fā)揮自由趨化作用。

綜上所述，復(fù)方多黏菌素B軟膏治療糖尿病皮膚難愈性潰瘍基礎(chǔ)上，加用重組人表皮生長因子有助于加速潰瘍愈合，提升治療效果。但是本研究研究時(shí)間、納入病例數(shù)均有一定限制，所得結(jié)論具有一定局限性[20-21]。同時(shí)，由于本研究主要提供創(chuàng)面愈合時(shí)間、創(chuàng)面面積等指標(biāo)來評(píng)價(jià)患者臨床療效，并未對(duì)生化指標(biāo)進(jìn)行詳細(xì)監(jiān)測(cè)，因而不能從藥理機(jī)制更深層次的解釋藥物聯(lián)用的具體優(yōu)勢(shì)和可能機(jī)制，這也將在后續(xù)研究中進(jìn)一步完善。