造影劑腎病的研究進展

連德德,姚嵩梅,李洪軍

(吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院,吉林長春130033)

造影劑腎病(Contrast-induced nephropathy,CIN)是指除外其他因素在血管內(nèi)造影后新發(fā)的或加重的腎功能損傷,常用量化定義為使用造影劑后72 h內(nèi)出現(xiàn)的Scr(血清肌酐)升高≥44.2μ mol/l(或0.5 mg/d1)或較基線升高25%以上[1]。自1955年Alwall等報道首例CIN以來,隨著影像放射檢查技術(shù)的進步和介入治療手段的增多,血管內(nèi)造影劑的應用也日益增多,發(fā)生造影劑腎病者也隨之增多。

1 造影劑

1.1 種類和特點

CIN發(fā)生率與造影劑的種類和用量有關(guān)。目前用于介入放射學的多為含碘制劑,都是三碘苯衍生物,根據(jù)滲透壓、結(jié)構(gòu)以及電離情況等可分為不同類型。目前臨床所用的造影劑分為低滲(lo-osmolar contrast media,LOCM)、離子型和非離子型等滲(iso-osmolar contrast media,IOCM)與離子型高滲(hiosmolar contrast media,HOCM)4類。滲透濃度是指溶解顆粒比和碘原子數(shù),滲透濃度越高碘原子數(shù)也越多,顯影效果也越佳,滲透毒性也越大。然而,需強調(diào)的是低滲造影劑是相對于高滲造影劑而言的,其滲透壓仍顯著高于血漿滲透壓(600-900mOsm/kg H2O)。等滲造影劑是近年研制出的與血漿滲透壓一致的造影劑。上世紀90年代,二聚體造影劑的出現(xiàn),明顯提高了非離子型低滲透造影劑的顯影效果,與單聚體造影劑相比,其在增加碘原子數(shù)和水溶性的同時也增加了粘度[2],粘度的增加會潛在影響腎血流量和腎小管尿流。有研究指出,使用等滲二聚體劑的高危病人CIN的發(fā)病率較低。1993年31個研究顯示LOCM的腎毒性明顯小于HOCM,其中25項研究HOCM組CIN患病率與 LOCM組的比值為1∶0.61,且HOCM組Scr上升值明顯高于LOCM組。由此可見,等滲造影劑較低滲和高滲造影劑腎毒性小,低滲造影劑較高滲造影劑腎毒性低。含碘造影劑本身具有直接細胞毒作用,多項研究證實血管內(nèi)造影劑進入人體后對血液流變學、電解質(zhì)、生物電離子、滲透壓等的生理平衡影響越小,引發(fā)CIN概率越低。但是,所有造影劑對存在危險因素者都有引起造影劑腎病的可能。因此,臨床上應綜合經(jīng)濟情況、顯影效果以及腎毒性等選擇造影劑。

1.2 藥理學

所有造影劑分布的動力學相似,具有低親油性、低血漿蛋白結(jié)合和最小的生物轉(zhuǎn)化[2]。造影劑一旦入血便開始轉(zhuǎn)運,且碘含量呈雙指數(shù)衰減,半衰期約為2小時[2]。造影劑到達腎臟后,微粒往往停留在近曲腎小管上皮細胞外,這也許是此部位易于受損傷的緣由。幾乎所有造影劑是由腎臟清除,腎功能正常時以原形由尿液排出,存在腎功能損害時,肝臟代謝、肝腸循環(huán)、膽汁消除增加。像其他滲透微粒一樣,管腔內(nèi)的造影劑減少腎小管對水的重吸收,因此導致腔內(nèi)壓增加和腎小球濾過梯度下降。使輸送到腎小管遠端部分鈉和水增加,從而激活管-球反饋,降低了整個腎臟的腎小球濾過率(glomerular filtration rate,GFR)。腎間質(zhì)的壓力升高使局部直小血管受壓導致腎髓質(zhì)缺氧,從而導致GFR降低。

2 流行病學

在普通人群CIN的發(fā)生率低于1%。但高危人群則明顯升高,如腎功能不全、糖尿病、脫水、充血性心力衰竭、急性冠脈綜合癥等。Nash K等研究認為CIN為院內(nèi)獲得性急性腎衰竭的第3位原因,占急性腎衰竭的11%。無腎功能損害者CIN發(fā)生率為3.3%-8%,存在腎臟疾病或糖尿病者增加為12%-26%[3]。CIN臨床表現(xiàn)為非少尿性和短暫性,Scr峰值多數(shù)出現(xiàn)在第3天左右,2周左右恢復至正常水平。一些人發(fā)展為腎衰竭,且這些人中大約1%需透析治療[2]。盡管數(shù)目小,但該人群的發(fā)生率和死亡率驚人的高,院內(nèi)死亡率達30%,2年死亡率達80%[4]。這些研究數(shù)據(jù)表明,原有腎功能不全者應用造影劑可導致短期內(nèi)死亡,且使遠期存活率下降。

3 發(fā)生機制

造影劑引起腎損害的機制尚不清楚。但目前認為最可能是腎臟血流動力學變化和造影劑所致腎髓質(zhì)缺氧和直接的細胞毒性共同作用的結(jié)果,同時可能會受到其它因素的影響。

3.1 血流動力學改變和髓質(zhì)缺血

造影劑對腎血流的影響主要表現(xiàn)為腎臟血管先短暫擴張,然后持續(xù)性收縮,可長達4小時甚至更長時間。安靜情況下,腎臟在一定腎動脈灌注壓范圍內(nèi)(80-180 mmHg)能通過自身調(diào)節(jié)使腎血流量保持相對穩(wěn)定,皮質(zhì)-髓質(zhì)血液供應存在區(qū)域性差異,皮質(zhì)血供豐富而髓質(zhì)稍差。髓質(zhì)自動調(diào)節(jié)在一定程度上依賴于細胞外水化狀態(tài),此處容量的增多可能會削弱自動調(diào)節(jié)機制。

造影劑對腎臟的損傷作用,其機制可能為:①造影劑使血漿滲透壓升高,導致血容量增加,產(chǎn)生滲透性利尿,水鈉以及其他電解質(zhì)排出增加,腎臟通過管-球反饋使出入球小動脈收縮,腎臟血容量減少;②腎皮質(zhì)和髓質(zhì)血供減少,腎內(nèi)血液重新分布,出現(xiàn)皮質(zhì)從髓質(zhì)盜血;③因髓質(zhì)自身血供少,且又是鈉水重吸收的重要位置、耗氧量大,尤其是近皮髓質(zhì);④造影劑高滲作用增加髓質(zhì)轉(zhuǎn)運負荷,氧耗增加,持續(xù)缺氧使上皮細胞壞死;⑤造影劑引起髓質(zhì)血管內(nèi)紅細胞聚集,血液粘稠度增加、流速減慢、攜氧能力下降,進而加重對髓質(zhì)的損傷。上述情況的發(fā)生可能與腺苷、前列腺素、一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素、鈣離子等內(nèi)皮細胞、血管活性物質(zhì)的作用有關(guān)。腎髓質(zhì)氧分壓降低使腺苷釋放,它通過激活低親和力的A2受體產(chǎn)生血管舒張功能,這可能會增加髓質(zhì)的血液流量。然而,當它激活高親和力的A1受體時,產(chǎn)生強有力的血管收縮作用,減少腎皮質(zhì)和腎凈血流量。前列腺素引起血流從表面到近皮質(zhì)髓質(zhì)的再分配,并且在腎髓質(zhì)豐富。有證據(jù)表明,NO通過其血管舒張作用及抑制NO產(chǎn)生來干擾這一過程而在腎自動調(diào)節(jié)中具有關(guān)鍵作用[5]。內(nèi)皮素是強有力的縮血管劑,能引起腎血流量和腎小球濾過率降低和收縮外髓部直小血管降支,從而導致腎髓質(zhì)缺血。

3.2 細胞毒作用

幾乎所有親腎臟的水溶性碘造影劑均對腎小管上皮細胞有直接細胞毒效應,細胞毒作用主要是對腎小管的損傷。近曲腎小管上皮細胞接觸造影劑后發(fā)生空泡樣改變和胞質(zhì)溶酶體改變?yōu)樘卣鞯闹苯蛹毎拘?。缺氧情況下,可加重細胞毒性效應,其機制可能與破壞腎小管上皮細胞線粒體完整、干擾細胞代謝有關(guān),其組織學改變與毒性作用一致[6]。觀察到的對細胞的影響包括:腎小管上皮細胞極性紊亂、細胞能量的失調(diào)、鈣平衡紊亂,以及細胞凋亡。另外,研究還發(fā)現(xiàn)造影劑本身能引起氧自由基的增加并直接引起腎小管損傷,脂質(zhì)超氧化物也參與損傷過程[7]。

3.3 腎小管阻塞

造影劑通過兩種機制引起腎小管阻塞:①造影劑含較多的電解質(zhì),引起Tamm-Horsfall蛋白分泌和沉淀,造成腎小管阻塞,損害腎功能。②引起草酸鹽、尿酸鹽形成增加并沉積,從而引起腎小管阻塞,損傷腎小管。

3.4 氧自由基

細胞內(nèi)活性氧(Reactive oxygen species,ROS)是可以作為細胞外信號分子的內(nèi)生粒子,并可能參與血管收縮劑的作用[8]。當R OS的量超過抗氧化劑的水平時氧化應激發(fā)生。這已被認為是慢性腎功能衰竭和糖尿病增加CIN發(fā)生率的原因所在。造影劑可減弱抗過氧化氫酶和超氧化物歧化酶的活性,并可導致氧自由基生成增加,從而介導腎小管的損傷。因此,活性氧已被認為是CIN的發(fā)病機制之一。

3.5 其他因素

有研究認為免疫機制及造影操作損傷所產(chǎn)生的微膽固醇栓子的形成可能與CIN的發(fā)生有關(guān)。

4 危險因素

CIN的危險因素包括:腎功能不全、糖尿病、造影過程中的因素(多支病變、增加的造影劑量、應用主動脈球囊反搏)、充血性心衰(NYHA分級 Ⅲ-Ⅳ級)、高齡(＞75歲)、貧血、急性冠脈綜合癥、低血細胞比容等。多數(shù)研究認為腎功能不全、糖尿病腎病為獨立危險因素,造影劑的類型和用量為重要危險因素。

2004年Mehran等[9]對CIN的危險因素建立了評分系統(tǒng)(即 Mehran Risk Score,MRS),其中 eGFR＜20 mlo/min·1.73 m2為6分、20-40為4分、40-60為2分,低血壓(收縮壓＜80 mmHg持續(xù)至少1 h且需要增強收縮治療)、慢性腎功能不全、充血性心衰(NYHAⅢ-Ⅳ級或有肺水腫病史)和IABP為5分,年齡＞75歲為4分,糖尿病與貧血為3分,每增加100 ml造影劑為1分,Scr＞1.5 mg/dl為4分。危險積分為11-16時,CIN風險為26.1%、血液透析風險為1.09%,當危險積分≥16時,CIN風險為57.3%、血液透析風險為12.6%,11-16分時分別為26.1%、1.09%,6-10為 14.0%、0.12%。MRS已被證實對在非緊急經(jīng)皮冠脈介入治療后造影劑腎病的預測上有臨床意義[10]。MRS在預測CIN需透析和1年后死亡率分別為:高危(11-15分)15.5%、13.5%,中危(6-10分)5.5%、5.7%,低危(≤5 分)1.9%、2%[9]。

4.1 腎功能不全

腎功能損害(Scr＞132 μ mol/l或 1.5 mg/dl)是造影劑腎病的獨立危險因素。CIN共識工作組認為:Scr水平女≥1.0 mg/dl,男≥1.3 mg/dl時CIN危險增加。一項對7586位患者接受PCI的研究中,Scr≥3.0 mg/dl時CIN發(fā)病率為30.6%,Scr2.0-2.9 mg/dl時為22.4%,而Scr正常者僅為2.4%[11]。另一項研究中,Scr從1.5 mg/dl升到6.8 mg/dl,ClN發(fā)病率從8%升至92%;GFR從50 ml/min降至10 ml/min,發(fā)生CIN需透析的可能性從0.04%升至48%;而且需透析者中13%到50%終生依賴透析。

4.2 糖尿病

以往研究表明在所有的危險因素中,糖尿病合并慢性腎病是最重要的危險因素[12]。CIN在糖尿病患者中的發(fā)病率為5.7%-29.4%[13],可能與其高發(fā)病率以及心血管并發(fā)癥的病譜廣有關(guān)。許多研究證實,無腎功能不全的糖尿病患者發(fā)生CIN的風險與普通人群無明顯差異,但是糖尿病腎病發(fā)生CIN風險是單純腎功能不全者2倍。另有研究顯示糖尿病伴有Scr2.0-4.0 mg/dl者 CIN發(fā)生率是 27%,Scr＞4.0 mg/dl時CIN發(fā)生率高達81%。由此可見,僅僅存在糖尿病而無其他并發(fā)癥時,對CIN的發(fā)生率影響較小,而一旦合并有腎臟損傷,CIN的發(fā)生率明顯增高,且較單獨存在腎臟損害者發(fā)生率高。

4.3 造影劑用量

CIN發(fā)生與造影劑用量有關(guān),但二者是閾值關(guān)系,而非線性關(guān)系。劑量低至20-30ml也可能誘發(fā)CIN,這說明造影劑不存在安全劑量。Cigarroa等對腎功能不全者推薦的最大造影劑用量為:5 ml×體重(kg)/Scr(mg/dl),一般不超過300 ml。造影劑量超過300 ml是CIN的獨立危險因素[14]。有研究發(fā)現(xiàn)普通人群每增加100 ml造影劑,CIN風險增高12%[15]。Mehran等[16]對1500例行PCI術(shù)同時存在糖尿病患者研究發(fā)現(xiàn),造影劑用量大于600 ml者并發(fā)CIN率遠高于低劑量組。Laskey等[17]研究發(fā)現(xiàn)當劑量超過肌酐清除率的3.7倍時,發(fā)生CIN危險明顯增高。

4.4 血容量不足和低血細胞比容

Nikolsky E等[18]的研究表明,低基線血細胞比容和紅細胞壓積圍術(shù)期下降是重要危險因素。男女增加CIN的風險的血細胞壓積最低基線分別是38.4%和34.4%?；A(chǔ)血細胞比容每減少3%,在有或無基礎(chǔ)腎功能損害者CIN的可能性分別增加11%或23%的。目前水化治療可預防CIN發(fā)生也從另一方面證實血容量不足是CIN發(fā)生的危險因素。

4.5 充血性心力衰竭

充血性心力衰竭也是CIN的危險因素之一,尤其是心功能≥Ⅲ級或左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)減少者。Dangas等[19]指出 LVEF＞30%時,對CIN的發(fā)生無影響。

4.6 主動脈球囊反搏(intra-aortic ballon pump,IABP)

IABP誘發(fā)CIN原因可能是球囊可將大動脈的膽固醇微栓子帶入腎臟,而且行IABP的患者血流動力學多不穩(wěn)定。Marenzi等[20]研究顯示IABP是CIN的危險預測因子。Mintz EP等[21]發(fā)現(xiàn)IABP應用是PCI術(shù)后患者發(fā)生CIN需透析治療的危險標志。

4.7 高齡

高齡(＞75歲)者CIN發(fā)病率高可能存在多方面因素,包括GFR降低、腎小管濃縮功能減退,以及已存在多種血管疾病等。Marenzi等[20]對208位急性心肌梗死行PCI的患者的研究發(fā)現(xiàn)年齡≥75歲是CIN的獨立危險因素。

4.8 其他

其他危險因素還包括冠脈搭橋、冠脈再灌注延遲、外傷、肺水腫、急性呼吸窘迫綜合癥等。

5 預防和治療

造影劑腎病現(xiàn)在還沒有有效的治療措施,預防是關(guān)健。近年來通過國內(nèi)外進行的前瞻性研究,一些預防措施已被推薦。

在所有的措施中,水化已被證實是最安全有效經(jīng)濟易行的措施。水化能降低CIN發(fā)生率與增加腎髓質(zhì)血液灌注有關(guān)。通過增加尿量防止造影劑誘發(fā)的腎小管阻塞,且擴容可預防造影劑滲透性利尿所致的脫水。Wrobel W等[22]對102例患有糖尿病行冠脈造影者的對比研究發(fā)現(xiàn),口服礦泉水和靜脈給予生理鹽水的保護作用相當。因此對不便于建立靜脈通路者可以采取口服水化預防CIN。近來一項對425例行PCI病人的研究顯示聯(lián)合靜脈和經(jīng)口擴血容量能明顯降低CIN發(fā)生率[23],而且此法經(jīng)濟易操作。水化時要以100ml/h靜脈給予生理鹽水擴容,且對飲水沒有限制,在氣候干燥或較熱的情況下適當增加液體量,適合于無充血性心衰者。如無經(jīng)口攝入的禁忌癥,鼓勵由口攝入。造影劑安全組織推薦在用造影劑前后24h水化的液體量分別至少為500 ml和2 500ml。但存在充血性心衰者,要降低水化速度和量,最好用0.45%氯化鈉。有人就半滲鹽水和生理鹽水對CIN的預防作用的對比觀察顯示,造影前后12h分別給予生理鹽水和0.45%鹽水,各2000ml/次,結(jié)果生理鹽水組容量增加,血紅蛋白、紅細胞壓積和血漿白蛋白水平降低,與應用前都有明顯的變化。0.45%鹽水組血漿和尿液滲透壓反而降低,Scr升高的水平兩組相似。因此,可以說:(1)生理鹽水能擴容,而低滲鹽水不能;(2)等滲、低滲鹽水對SCr升高無明顯不同。提示用低滲鹽水預防CIN時容量擴張的危險性小,對嚴重心臟功能減退者尤為適合。

6 總結(jié)和展望

造影劑腎病應引起臨床各科室醫(yī)師的足夠重視,尤其是常應用造影劑的科室。進行合理的水化等預防措施,并監(jiān)測相關(guān)指標,早發(fā)現(xiàn)早處理。CIN早期的其他診斷指標和CIN發(fā)生機制有待進一步的探討和研究,如尿M-乙酰-β-葡萄苷酶、丙氨酸氨基肽酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶,以及尿β2微球蛋白等腎小管損害特征性指標。對各個危險因素或不同因素結(jié)合體發(fā)生率的大病例統(tǒng)計分析需要進一步研究,從而根據(jù)危險度進行不同分級化處置。效果不太明確的預防措施大規(guī)模多中心臨床研究要進一步的進行。加快更低腎毒性的造影劑的開發(fā)研究?？傊?造影劑腎病的預防需要多個相關(guān)部門的合作。

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