阿帕替尼聯(lián)合載藥微球經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療中晚期肝癌患者的臨床效果

竇新立

天津市濱海新區(qū)大港醫(yī)院 (天津 300270)

原發(fā)性肝癌是臨床上常見(jiàn)的惡性腫瘤，發(fā)病率呈逐年升高的趨勢(shì)，是腫瘤相關(guān)死亡的第二大原因[1]。肝癌患者的臨床表現(xiàn)具有非特異性，起病隱匿，多數(shù)患者在確診時(shí)病情已進(jìn)展至中晚期，失去了手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī)。目前，不具備手術(shù)治療指征的肝癌患者常采用肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(Transcatheter arterial chemoembolization，TACE)治療，其可有效抑制腫瘤的發(fā)展，但肝癌細(xì)胞具有增殖及分化能力較強(qiáng)的特點(diǎn)，術(shù)后常伴有栓塞不徹底的表現(xiàn)。載藥微球經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(Drug-eluting bead TACE，DEB-TACE)可直接作用于瘤體，使機(jī)體持續(xù)維持藥物濃度，抑制腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散，安全性較高[2]。但TACE后可能導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)增加及腫瘤新血管生成，易造成腫瘤復(fù)發(fā)，而阿帕替尼具有抗血管生成的作用。基于此，本研究探討阿帕替尼聯(lián)合DEB-TACE治療中晚期肝癌患者的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1月至2019年1月于我院接受治療的65例中晚期肝癌患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組(32例)與對(duì)照組(33例)。試驗(yàn)組男17例，女15例；年齡34～65歲，平均(49.67±5.43)歲；病程1～3年，平均(2.03±0.34)年。對(duì)照組男17例，女16例；年齡33～67歲，平均(50.08±5.62)歲；病程1～3年，平均(2.01±0.35)年。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：均確診為中晚期肝癌[3]；對(duì)所用藥物無(wú)過(guò)敏反應(yīng)；既往未接受手術(shù)或放化療治療；患者及其家屬均自愿簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他惡性腫瘤；合并多器官功能衰竭；腫瘤細(xì)胞已轉(zhuǎn)移至其他重要器官。

1.2 方法

對(duì)照組采用碘油肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(Conventional transcatheter arterial chemoembolization，C-TACE)治療：選取Selding穿刺法，經(jīng)股動(dòng)脈穿刺后置入導(dǎo)管，采用武漢睿思達(dá)醫(yī)療科技有限公司生產(chǎn)的DSA型造影機(jī)行肝動(dòng)脈造影，應(yīng)用傳統(tǒng)碘油并微球栓塞劑行TACE治療。

試驗(yàn)組采用DEB-TACE治療：穿刺方法同對(duì)照組，導(dǎo)入造影導(dǎo)管，明確腫瘤供血?jiǎng)用}，選擇300～500 μg Calli Spheres微球(蘇州恒瑞迦俐生物醫(yī)藥科技有限公司，國(guó)械注準(zhǔn)20153771072)1瓶，用20 ml注射器吸出微球，以10 ml 5%葡萄糖溶液混合鹽酸吡柔比星(深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H10930106，規(guī)格：20 mg/瓶)體表面積7～20 mg/m2，采用三通分別連接2個(gè)注射器，2個(gè)注射器勻速推拉，將注射器內(nèi)微球與葡萄糖和鹽酸吡柔比星混合后密封，每6分鐘搖晃1次，共計(jì)30 min，將攜帶吡柔比星的微球和碘佛醇(江蘇恒瑞醫(yī)藥，國(guó)藥準(zhǔn)字H20143027，規(guī)格100 ml)按相同比例混合，將混合液緩慢注入導(dǎo)管內(nèi)；術(shù)后2～6 d內(nèi)，口服阿帕替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140103，規(guī)格：0.25 g/片)，1片/次，1次/d。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

(1)血清學(xué)指標(biāo)：分別于治療前、治療3個(gè)月后，采集患者晨起空腹靜脈血6 ml，以2 500 r/min離心15 min取上層血清，采用雙抗夾心測(cè)定法檢測(cè)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)水平，試劑盒購(gòu)自上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司，所有操作嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行；采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)甲胎蛋白(Alpha-fetoprotein,AFP)、癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen,CEA)水平，試劑盒購(gòu)自撫生生物科技有限公司，所有操作嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。(2)生存時(shí)間：隨訪并記錄兩組的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間、總生存時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后的血清學(xué)指標(biāo)比較

治療前，兩組VEGF、AFP、CEA水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組VEGF、AFP、CEA水平均低于治療前，且試驗(yàn)組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后的血清學(xué)指標(biāo)比較

2.2 兩組生存時(shí)間比較

治療后，試驗(yàn)組無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間、總生存時(shí)間均長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組生存時(shí)間比較(個(gè)月，

3 討論

由于多數(shù)肝癌患者在確診時(shí)病情已處于中晚期，且大部分肝癌患者合并肝硬化、肝實(shí)質(zhì)損傷及脾功能亢進(jìn)等情況，手術(shù)治療風(fēng)險(xiǎn)較大，手術(shù)切除率較低[4]。TACE作為無(wú)法行手術(shù)切除治療的中晚期肝癌患者的首選治療方法，可延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。C-TACE作為常規(guī)栓塞方式，通過(guò)栓塞促使腫瘤細(xì)胞死亡。但肝臟解剖結(jié)構(gòu)較為特殊，具有雙重供血系統(tǒng)，單純TACE難以完全阻斷病灶血供，且術(shù)后腫瘤細(xì)胞可通過(guò)側(cè)支小血管或栓塞血管再通等方式導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)[5]。DEB-TACE技術(shù)是C-TACE的改良，通過(guò)采用不同大小栓塞微球承載化療藥物代替碘油混合制劑進(jìn)行栓塞治療。

本研究結(jié)果顯示，治療后，試驗(yàn)組VEGF、AFP、CEA水平均低于對(duì)照組，提示阿帕替尼聯(lián)合DEB-TACE可改善中晚期肝癌患者的血清學(xué)指標(biāo)水平。載藥微球是一種新型栓塞材料，為網(wǎng)狀球形結(jié)構(gòu)，具有生物相容性佳、血管順應(yīng)性好的特點(diǎn)，栓塞效果更具優(yōu)越性，可有效阻滯腫瘤組織血供，微球上裝載的化療藥物可有效結(jié)合腫瘤細(xì)胞DNA堿基，破壞腫瘤細(xì)胞DNA轉(zhuǎn)錄、復(fù)制，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖。VEGF是血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂素，可參與腫瘤細(xì)胞的形成，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的耐藥性；待肝細(xì)胞癌變后，低甲基化作用促進(jìn)AFP表達(dá)，同時(shí)腫瘤細(xì)胞極性排列消失，并損害靜脈及淋巴管，造成CEA反流入血，繼而提升血清中CEA的表達(dá)[6]。本研究結(jié)果亦顯示，治療后，試驗(yàn)組無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間、總生存時(shí)間均長(zhǎng)于對(duì)照組，提示阿帕替尼聯(lián)合DEB-TACE可延長(zhǎng)中晚期肝癌患者的生存時(shí)間。阿帕替尼是一種血管抑制劑，可阻斷VEGF介導(dǎo)的促血管新生信號(hào)通路，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，同時(shí)可抑制AFP基因表達(dá)，緩解腫瘤細(xì)胞對(duì)血管及淋巴管的損傷，阻礙CEA反流。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合DEB-TACE治療中晚期肝癌患者可改善血清學(xué)指標(biāo)水平，有助于延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。