基于放射組學(xué)的泌乳素腺瘤和生長(zhǎng)激素腺瘤分類研究

代湖明，陳彥如，袁平，卓碧華

（1.四川大學(xué)計(jì)算機(jī)學(xué)院，成都610065；2.重慶市第二師范學(xué)院技術(shù)與信息工程學(xué)院，重慶400067；3.武警警官學(xué)院信息技術(shù)教研室，成都610213）

0 引言

垂體腺瘤是常見(jiàn)的良性神經(jīng)內(nèi)分泌腺瘤，起源于垂體前葉，主要存在于鞍區(qū)，其在人群中的發(fā)病率大致為每年每10 萬(wàn)人中有80-90 例，約占所有腦腫瘤中的15%[1-4]。

在腺垂體細(xì)胞的分化過(guò)程中，垂體轉(zhuǎn)錄因子決定著腺垂體祖細(xì)胞的分化方向。根據(jù)2017 版世界衛(wèi)生組織對(duì)垂體腫瘤的分類解讀，垂體轉(zhuǎn)錄因子主要包括t-box 垂體轉(zhuǎn)錄因子、表達(dá)垂體特異性POU-同源結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)錄因子（PIT-1）、T-PIT 轉(zhuǎn)錄因子和類固醇生成因子（SF-1）[5-6]。其中，泌乳素細(xì)胞和生長(zhǎng)激素細(xì)胞由表達(dá)PIT-1 轉(zhuǎn)錄因子的細(xì)胞分化而來(lái)，然而泌乳素腺瘤患者和生長(zhǎng)激素腺瘤患者在臨床上的治療有明顯的差異。大多數(shù)接受藥物治療的泌乳素腺瘤患者都有較好的效果[7]，而生長(zhǎng)激素腺瘤患者則必須進(jìn)行手術(shù)切除，故對(duì)泌乳素腺瘤和生長(zhǎng)激素腺瘤的正確分類在臨床上具有重要的意義。

放射組學(xué)能夠把醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換成大量的定量影像特征，目前已廣泛應(yīng)用于各種腫瘤特征的提取[8-10]。此研究通過(guò)提取泌乳素腺瘤和生長(zhǎng)激素腺瘤在核磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）上的放射組學(xué)信息，建立出一個(gè)基于放射組學(xué)信息的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，然后對(duì)泌乳素腺瘤和生長(zhǎng)激素腺瘤進(jìn)行精準(zhǔn)分類。

1 數(shù)據(jù)獲取

1.1 圖像采集

本次研究搜集了2016 年1 月至2019 年2 月間確診的110 例垂體瘤患者的術(shù)前MRI 圖像（增強(qiáng)T1 加權(quán)成像），其中38 例為泌乳素腺瘤，72 例為生長(zhǎng)激素腺瘤。兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)外科醫(yī)生對(duì)所有診斷材料進(jìn)行了回顧，以獲得準(zhǔn)確的診斷結(jié)果。數(shù)據(jù)的納入標(biāo)準(zhǔn)如下：①所有患者均經(jīng)過(guò)組織學(xué)診斷為垂體瘤，并通過(guò)免疫組化染色對(duì)垂體瘤進(jìn)行了明確的分級(jí)；②MRI 圖像質(zhì)量良好，無(wú)明顯偽影，所有MRI 圖像均在術(shù)前一周獲得。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：①垂體瘤免疫組化染色不清楚；（②MRI 圖像質(zhì)量差，偽影明顯。從醫(yī)院的圖像檔案和通信系統(tǒng)中獲取所有患者的MRI 醫(yī)學(xué)數(shù)字成像（Digital Imaging and Communications in Medicine，DICOM）原圖，用于進(jìn)一步的定性和定量分析。

1.2 腫瘤手動(dòng)分割

首先將患者的每一張MRI 序列的DICOM 圖像切片載入到開(kāi)源軟件ITK-SNAP（version 3.8.0, www.itksnap.org）中，然后由一名神經(jīng)外科醫(yī)生和一名神經(jīng)放射學(xué)家（分別有14 年和13 年的神經(jīng)腫瘤診斷經(jīng)驗(yàn)）在每一張MRI 圖像中勾畫(huà)出腫瘤區(qū)域，根據(jù)勾畫(huà)出的腫瘤區(qū)域，ITK-SNAP 會(huì)為每一個(gè)患者的一系列DICOM 圖像切片生成一個(gè)NRRD 格式的圖像文件，最后的勾畫(huà)結(jié)果由另外兩名放射專家進(jìn)行回顧。

2 特征提取與處理

2.1 圖像預(yù)處理

提取放射組學(xué)特征的方法是基于1.2 小節(jié)中獲得的分割結(jié)果。首先對(duì)每個(gè)患者的原始DICOM 圖像進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，如公式（1）所示，然后再對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化后的圖像進(jìn)行小波變換，得到8 張小波變換圖像。

公式（1）中x 表示圖像中的每一個(gè)像素點(diǎn)，μx表示圖像的均值，σx是圖像的標(biāo)準(zhǔn)差。

2.2 提取放射組學(xué)特征

首先，把每個(gè)患者的一系列MRI 的DICOM 原圖合并成一張三維圖像，并把1.2 小節(jié)中提取到的分割圖像也合并成一張三維圖像，接著把兩張三維圖像輸入提取放射組學(xué)信息的開(kāi)源軟件Pyradiomics（https://pyradiomics.readthedocs.io/）中提取放射組學(xué)特征。從原始圖像中提取出18 個(gè)一階統(tǒng)計(jì)特征、14 個(gè)形狀特征、22 個(gè)灰度共生矩陣（Gray Level Co-occurrence Matrix，GLCM）特征、16 個(gè)灰度行程矩陣特征（Gray Level Run Length Matrix，GLRLM）、16 個(gè)灰度區(qū)域大小矩陣（Gray Level Size Zone Matrix，GLSZM）以及14 個(gè)灰度相關(guān)矩陣（Gray Level Dependence Matrix，GLDM），總共從每個(gè)患者的MRI 原始圖像中提取100 個(gè)特征，從8 張小波變換圖像中提取出688 個(gè)相同類型的紋理特征（沒(méi)有提取形狀特征），所以總共從每個(gè)患者的MRI 序列圖像中提取出了788 個(gè)放射組學(xué)特征。所有特征的詳細(xì)描述信息可以從網(wǎng)站（http://www.radiomics.io/pyradiomics.html）中找到。對(duì)每個(gè)患者M(jìn)RI 圖像（增強(qiáng)T1 加權(quán)成像）均進(jìn)行上述的特征提取。

2.3 數(shù)據(jù)增強(qiáng)

從1.1 小節(jié)中可知，收集到的110 名垂體瘤患者中，有38 名患者為泌乳素腺瘤，72 名生長(zhǎng)激素腺瘤，數(shù)據(jù)存在嚴(yán)重的類別不平衡現(xiàn)象。通常而言，分類學(xué)習(xí)方法中都假設(shè)不同類別的訓(xùn)練樣例數(shù)目相同。如果某一類別的訓(xùn)練樣例數(shù)比其他類別的訓(xùn)練樣例數(shù)多，那么機(jī)器學(xué)習(xí)模型會(huì)更偏向于樣例數(shù)多的類別，這是由于機(jī)器學(xué)習(xí)模型只要將樣本的結(jié)果判定為樣例數(shù)多的類別，模型就能取得較高的精確率，但這樣的模型對(duì)于實(shí)際應(yīng)用而言是沒(méi)有意義的。為了解決數(shù)據(jù)中存在的類別不平衡現(xiàn)象，利用SMOTE（Synthetic Minority Oversampling Technique）算法對(duì)訓(xùn)練集進(jìn)行數(shù)據(jù)增強(qiáng)。

SMOTE 算法的目的在于生成新的少數(shù)類樣本，生成的策略如下：對(duì)樣本中的每個(gè)少數(shù)類樣本a，從它的最近鄰樣本中隨機(jī)選出一個(gè)樣本b，然后再樣本a、b 之間的連線上隨機(jī)選一個(gè)點(diǎn)生成新的少數(shù)類樣本，如圖1所示。

SMOTE 算法流程：

（1）從少數(shù)類中的樣本a，計(jì)算它到少數(shù)類樣本集中其他所有樣本的歐氏距離，得到k 個(gè)與樣本a 距離最近的點(diǎn)。

（2）計(jì)算樣本不平衡的比例，從而確定過(guò)采樣的倍率N，少數(shù)類中的每一個(gè)樣本a，從其k 個(gè)距離最近的樣本中隨機(jī)選擇N 個(gè)樣本，假設(shè)選擇的樣本為b。

（3）對(duì)于每一個(gè)隨機(jī)選出的樣本b，分別與樣本a按照公式（2）生成新的樣本c。

圖1 SMOTE算法

2.4 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化

從每個(gè)病人的MRI 序列中提取到的788 個(gè)特征存在量綱上的差異，有的特征值并不是同一個(gè)數(shù)量級(jí)，然而量綱上的差異并不能真實(shí)表達(dá)出特征的重要性。在模型學(xué)習(xí)的過(guò)程中，量綱大的特征對(duì)最終學(xué)習(xí)到的結(jié)果影響更大，會(huì)導(dǎo)致最終學(xué)到的模型不可信。為了解決這一問(wèn)題，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化可以使得不同的特征變量具有相同的尺度，那么在使用梯度下降法學(xué)習(xí)模型參數(shù)的時(shí)候，不同特征對(duì)參數(shù)的影響程度就一致了。同時(shí)，通過(guò)將數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化，還可以加速損失函數(shù)的收斂速度。本文使用的標(biāo)準(zhǔn)化方法為z-score 標(biāo)準(zhǔn)化，如公式（3）所示。

其中μ為所有樣本數(shù)據(jù)的均值，σ為所有樣本數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)差。

2.5 數(shù)據(jù)降維

數(shù)據(jù)集特征維度太高會(huì)導(dǎo)致過(guò)擬合的現(xiàn)象，特別是當(dāng)數(shù)據(jù)樣本較少的時(shí)候。由2.2 小節(jié)可知，每個(gè)病人的MRI 序列可以提取出788 個(gè)特征，然而數(shù)據(jù)集中只有110 個(gè)樣本，由此可知目前的特征維度太高。為了增加機(jī)器學(xué)習(xí)模型的泛化能力，減少過(guò)擬合的現(xiàn)象，需要對(duì)當(dāng)前的數(shù)據(jù)集進(jìn)行降維。

主成分分析（Principal Component Analysis，PCA）是常用的數(shù)據(jù)降維方法，PCA 通過(guò)低維的特征去盡可能的表達(dá)原樣本中的高維特征空間，不僅可以將數(shù)據(jù)壓縮到低維，保留樣本的主要信息，同時(shí)還可以使降維之后的數(shù)據(jù)特征之間相互獨(dú)立。另外，PCA 將不重要的信息去掉，能起到一定的去噪效果。

3 實(shí)驗(yàn)

為了更好地評(píng)估模型的泛化能力，本文使用五折交叉驗(yàn)證對(duì)模型進(jìn)行訓(xùn)練與測(cè)試。首先將38 個(gè)泌乳素腺瘤樣本和72 個(gè)生長(zhǎng)激素腺瘤樣本按比例隨機(jī)的平均分成5 折，然后將其中四折的共88 個(gè)樣本數(shù)據(jù)作為訓(xùn)練集用于訓(xùn)練模型，剩余一折的樣本數(shù)據(jù)用于測(cè)試模型的泛化能力，循環(huán)測(cè)試5 輪。劃分好訓(xùn)練集與測(cè)試集之后，由于泌乳素腺瘤的樣本數(shù)比較少，使用sklearn（https://scikit-learn.org/stable/）的SMOTE 函數(shù)對(duì)訓(xùn)練集進(jìn)行數(shù)據(jù)增強(qiáng)，得到增強(qiáng)后的訓(xùn)練集共116個(gè)樣本，新生成的樣本均為泌乳素腺瘤樣本。

圖2 五折交叉驗(yàn)證

對(duì)訓(xùn)練集進(jìn)行數(shù)據(jù)增強(qiáng)后，然后使用z-score 對(duì)訓(xùn)練集和測(cè)試集分別進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，最后再使用PCA 分別對(duì)訓(xùn)練集和測(cè)試集進(jìn)行數(shù)據(jù)降維。通過(guò)不斷測(cè)試，發(fā)現(xiàn)把數(shù)據(jù)降到44 維的時(shí)候，模型的泛化能力最好。

把降維后的訓(xùn)練集樣本輸入到邏輯回歸（Logistics Regression）中進(jìn)行訓(xùn)練，然后用測(cè)試集測(cè)試學(xué)習(xí)到的模型的效果，得到五折的正確率分別82.6%、91.3%、77.2%、80.95%、85.7%，平均正確率為83.5%。從測(cè)試結(jié)果可以看出，有幾折的正確率相差較大，這是由于測(cè)試集的樣本較少，少量的判斷錯(cuò)誤就會(huì)導(dǎo)致正確率有比較大的降低。

4 結(jié)語(yǔ)

本文提出了基于放射組學(xué)信息對(duì)泌乳素腺瘤和生長(zhǎng)激素腺瘤進(jìn)行精準(zhǔn)分類的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，通過(guò)提取放射組學(xué)的專用軟件包Pyradiomics 提取出兩種腫瘤在MRI 圖片上的放射組學(xué)信息，再通過(guò)SMOTE 算法生成新樣本以平衡樣本數(shù)據(jù)集，然后再對(duì)平衡后的樣本數(shù)據(jù)集進(jìn)行z-score 標(biāo)準(zhǔn)化以去除特征間的量綱差異，并利用PCA 對(duì)樣本數(shù)據(jù)集進(jìn)行特征降維以增強(qiáng)機(jī)器學(xué)習(xí)模型的泛化能力，之后利用五折交叉驗(yàn)證對(duì)邏輯回歸模型進(jìn)行訓(xùn)練和測(cè)試，模型的平均正確率為83.5%，能精準(zhǔn)地對(duì)泌乳素腺瘤和生長(zhǎng)激素腺瘤進(jìn)行分類，具有較高的臨床實(shí)用價(jià)值。