膝關節(jié)骨性關節(jié)炎患者血脂與行全膝關節(jié)置換術后下肢深靜脈血栓的相關性研究

許岳 戴小宇 應璞 周燁 路通 薛燚 王強

膝關節(jié)骨性關節(jié)炎(Kee Osteoarthritis，KOA)是由多因素引起并高發(fā)于中老年人群的慢性骨關節(jié)退行性疾病，常引起受累關節(jié)疼痛及功能障礙[1-2]。人工膝關節(jié)置換術(Total Knee Arthroplasty，TKA)是終末期KOA成熟且有效的治療方式[3]。深靜脈血栓(Deep Vein Thrombosis，DVT)是骨科常見并發(fā)癥[4]，亞洲人中無任何抗凝措施下，TKA術后DVT發(fā)生率約18.1%～48.6%[5-6]。有研究[7]證實甘油三酯(Triglycerides，TG)能增加血液黏滯度，促進凝血因子Ⅶ的產(chǎn)生，是靜脈血栓產(chǎn)生的高危因素。而高密度脂蛋白膽固醇(High-density Lipoprotein Cholesterol，HDL-C)能激活抗凝通路，促進NO的產(chǎn)生，有一定的抗血栓作用[8]。本研究旨在深入分析原發(fā)性KOA患者的血脂水平與TKA術后發(fā)生DVT風險的內在相關性，現(xiàn)報告如下。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

納入從2013年8月至2020年1月因原發(fā)性KOA住院行TKA的患者，共計431例。按照DVT診斷標準，患者出現(xiàn)任何一側肢體的DVT即歸為DVT組，無DVT出現(xiàn)的患者則歸為非DVT組。

1.2 診斷標準

1.2.1KOA的診斷標準 參照中華醫(yī)學會骨科學分會修訂的KOA診斷標準[9]：1)近1個月內反復的膝關節(jié)疼痛；2)X線片(站立位或負重位)示關節(jié)間隙變窄、軟骨下骨硬化和(或)囊性變、關節(jié)邊緣骨贅形成；3)年齡≥50歲；4)晨僵時間≤30 min；5)活動時有骨摩擦音(感)。滿足診斷標準1)+2)3)4)5)條中的任意2條可診斷為KOA。

1.2.2DVT的診斷標準 所有患者在術后第3天行雙側下肢靜脈B超檢查，且均由同一組三位經(jīng)驗豐富的醫(yī)師施行和診斷。參照DVT的超聲診斷標準[10]：1)靜脈管腔不能壓閉；2)靜脈管腔內為低回聲或無回聲；3)血栓段靜脈內完全無血流信號或僅探及少量血流信號；4)脈沖多普勒顯示無血液或頻譜不隨呼吸變化。

1.2.3血脂的檢測方法及判斷標準

1.2.3.1血脂的檢測方法 所有患者在入院后第1天早晨7：00采空腹(空腹時間至少12～14 h)靜脈血5 mL一管，在4 ℃下低速離心去上層血清，血清樣本隨即被送至本院檢驗科(2 h內)，采用日立7600-20全自動生化分析儀進行TG、TC、HDL-C、LDL-C、apo A1及apo B含量的檢測。

1.2.3.2血脂的判斷標準 參照《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》[12]：TC≥5.2 mmol/L為高TC血癥，TG≥1.7 mmol/L為高TG血癥；LDL-C≥3.4 mmol/L為高LDL-C血癥；HDL-C<1.0 mmol/L為低HDL-C血癥；apo A1水平在1.2～1.6 g/L范圍；apo B水平在0.8～1.1 g/L范圍。

1.3 納入標準

1)符合KOA的診斷標準；2)患膝存在嚴重的膝關節(jié)多間室OA，或伴有各種畸形[9]；3)經(jīng)本院倫理委員會同意；4)同意參與本項研究，簽署知情同意書。

1.4 排除標準

1)計劃行雙側TKA術的患者；2)既往有先天性或繼發(fā)性出凝血功能異常、術前使用抗凝預防治療的患者；3)近3 a內服用過類固醇類、激素類或降脂類藥物的患者；4)膝關節(jié)外傷史導致重度創(chuàng)傷性KOA的患者；5)肝腎功能不全無法耐受手術的患者。

1.5 方法

1.5.1治療方法 所有患者均行TKA手術，手術均采取全身麻醉，取仰臥位，由同一名高年資骨科醫(yī)生主刀完成。常規(guī)取膝前正中切口，髕腱旁內側緣進入，充分清除周圍骨贅后行股骨髓內定位、脛骨髓外定位、截骨板截骨后松解軟組織，待平衡至屈伸間隙基本均等，置入骨水泥固定膝關節(jié)假體(捷邁邦美，美國)，術中的止血帶通常使用時間為60 min，持續(xù)到假體植入為止。術后10 h即給予低分子肝素行抗凝預防，并密切觀察患者可能出現(xiàn)的DVT和急性肺栓塞的臨床癥狀體征(如下肢疼痛腫脹、皮溫高低、突發(fā)的呼吸困難、胸痛等)。術后3～5 h開始鼓勵患者屈伸髖、膝關節(jié)，并行踝泵運動，指導患者行直腿抬高及股四頭肌原位運動。所有患者均在術后48 h內下地負重。

1.5.2觀察指標 護士在入院后測量患者的身高和體重，計算出相應的BMI值。床位醫(yī)生用自我報告的方法記錄患者的臨床病史信息等，主要包括年齡、高血壓史、糖尿病史、吸煙史、飲酒史、心血管疾病史(即為動脈粥樣硬化性疾病如心肌梗塞、穩(wěn)定型或不穩(wěn)定型心絞痛、中風或周圍血管疾病)、靜脈血栓栓塞癥(VTE)史、惡性腫瘤史、類固醇類及雌激素類藥物等使用情況。床位醫(yī)生記錄血脂的檢測結果，同時計算出LDL-C/HDL-C及apo B/apo A1比值并詳細記錄。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0(SPSS，美國)統(tǒng)計軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計處理，兩組間數(shù)值變量采用成組設計資料t檢驗，分類變量的比較采用χ2檢驗，多變量分析則采用Logistic回歸分析法。檢驗水準α值取雙側0.05，P<0.05差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

兩組間的一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，經(jīng)男女性別分層后差異仍無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。原發(fā)性KOA患者行TKA術后總的DVT發(fā)生率為22.0%，其中男女患者中DVT的發(fā)生率分別為17.1%和23.2%，見表1。

表1 DVT組與非DVT組一般資料的比較

2.2 兩組血脂含量的比較

兩組患者血脂指標均差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但經(jīng)過性別分層研究后發(fā)現(xiàn)，女性DVT患者血清中LDL-C含量顯著高于非DVT患者(P=0.043)，見表2。

表2 DVT組與非DVT組血脂含量的比較

2.3 原發(fā)性KOA患者行TKA后DVT形成的多因素分析

血脂含量的多變量Logistic回歸分析中，經(jīng)校正年齡、性別、BMI、高血壓及糖尿病等本研究所有可能混雜因素后，筆者未發(fā)現(xiàn)任何血脂水平與術后DVT的發(fā)生風險相關，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。而在對男女性患者單獨研究并校正年齡、BMI等所有混雜因素后發(fā)現(xiàn)女性患者術前血清LDL-C水平與THA術后DVT發(fā)生風險顯著相關，差異有統(tǒng)計學意義(OR=1.532，95%CI=1.026～2.287，P=0.037)。其他血脂水平高低(TG、TC、HDL-C、apo A1、apo B、LDL-C/HDL-C比值、apo B/apo A1比值)均不是DVT發(fā)生的危險因素，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 原發(fā)性KOA患者行TKA術后DVT形成的多因素分析

3 討論

近年來血脂異常等作為已經(jīng)被證實的動脈心血管疾病的危險因素，很大程度上也被認為與VTE的發(fā)生密切相關[12]。本研究針對重度原發(fā)性KOA患者這一特定人群，評估了術前血脂水平與行TKA術后DVT發(fā)生風險的相關性。通過較大樣本的比較分析，筆者發(fā)現(xiàn)女性原發(fā)性KOA患者血清中LDL-C水平與TKA術后DVT的發(fā)生顯著相關。

分子生物學認為低密度脂蛋白(Low Density Lipoprotein，LDL)可以促進凝血酶形成，并促進凝血Ⅶ因子、Ⅹ因子及組織因子等的表達[13]，潛在提示了LDL-C所具備的促血栓形成作用。臨床中Deguchi等[13]提出男性血清中較高的小LDL粒子含量及LDL-C/HDL-C比值與VTE發(fā)生風險增加相關。后續(xù)Delluc等[14]研究表明男性血清中高LDL-C水平及LDL-C/HDL-C比值更易出現(xiàn)VTE。張霞等[15]報道了LDL、HDL、Lp(a)升高與DVT發(fā)生有關，降低血脂水平可減低DVT發(fā)生率。然而一項綜合了63 552例患者的Meta分析未能發(fā)現(xiàn)LDL-C水平與VTE發(fā)生風險之間的相關性[16]。對于上述研究結果的不一致，筆者考慮研究人群、性別及校正因素的不同應該視作影響因素。此外，男女自身脂質代謝的差異[17-18]可能也是造成本研究僅在女性中發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學差異的原因之一。

研究表明肥胖通?？梢鹌は录皟扰K脂肪沉積，進而能促進血液中一些炎癥因子的分泌產(chǎn)生，如C反應蛋白(C-reactive Protein，CRP)、腫瘤壞死因子(Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α)、白介素6(Interleukin-6，IL-6)等[19]。而相關研究已經(jīng)證實炎癥反應作為中間環(huán)節(jié)參與了VTE的形成過程[20]，如CRP、P選擇素、IL-6等炎癥介質的表達上調均被認為與VTE的發(fā)生風險增加相關[21]。因此，本研究中女性KOA患者血清中的LDL-C可能部分通過促進炎癥因子等的生成進而影響凝血纖溶平衡，最終促使DVT的產(chǎn)生，而他汀類藥物對于降低DVT的發(fā)生率已經(jīng)得到廣泛證實[22]。綜上所述，考慮到臨床KOA患者中存在大量的肥胖女性人群，深入研究在TKA圍手術期如何準確使用他汀類藥物進行降脂干預，從而一定程度上減少術后DVT的發(fā)生將是未來工作的重點，而LDL-C如何影響VTE發(fā)生發(fā)展的確切機制也是亟待解決的問題。

本研究作為初步的臨床觀察性研究共納入對象431名，但男性KOA患者數(shù)仍相對較少，且缺乏在TKA鼠后對患者血脂水平的動態(tài)監(jiān)測并做后續(xù)相關性分析。鑒于研究表明患者術后的血液高凝狀態(tài)通常不會持續(xù)超過48 h[23]，本研究選擇術后第3天行患者雙下肢靜脈B超檢測DVT；同時因為KOA多發(fā)于女性中老年人群，所以進行了性別分層，將所有混雜因素進行校正分析，結果具有一定的真實性和準確性。

綜上所述，女性原發(fā)性KOA患者血清中LDL-C水平與行TKA術后DVT的發(fā)生風險顯著相關，對于此類患者進行及時、有效、針對性的抗凝防治仍很有必要，而術前針對LDL-C水平臨床干預也應被視作防治DVT的一個新切入點。