愈潰寧方灌腸聯(lián)合熱敏灸治療潰瘍性結(jié)腸炎（濕熱蘊(yùn)結(jié)證）的療效及免疫機(jī)制的調(diào)節(jié)研究

何 毅 張亞峰 劉 晰 劉 寧 陳 偉 杜文武 楊元紅 姚文春

（四川省遂寧市中心醫(yī)院，四川 遂寧 629000）

潰瘍性結(jié)腸炎表現(xiàn)以慢性炎癥和潰瘍?yōu)橹?，其病變發(fā)生在直腸、結(jié)腸黏膜層和黏膜下層，是以腸道黏膜及黏膜下層炎性浸潤(rùn)為主要病理改變的常見疾病。潰瘍性結(jié)腸炎主要表現(xiàn)為與腸道炎性反應(yīng)相關(guān)腹部隱痛、腹瀉及黏液膿血便，其雖起病緩，但可因患者飲食或作息改變等刺激出現(xiàn)癥狀持續(xù)不緩解或活動(dòng)、靜止反復(fù)交替等，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量［1］。其病因尚不明確，但多認(rèn)為與細(xì)胞因子、T淋巴細(xì)胞等免疫因素相關(guān)。目前西醫(yī)治療慢性腸炎以抗炎及支持治療為主，但在臨床觀察中存在不良反應(yīng)多且容易反復(fù)等［2］。筆者在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)中藥灌腸聯(lián)合熱敏灸治療潰瘍性結(jié)腸炎（濕熱蘊(yùn)結(jié)證）具有療效確切、副作用小且復(fù)發(fā)率低等優(yōu)勢(shì)。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷參考《潰瘍性結(jié)腸炎診療指南》中潰瘍性結(jié)腸炎診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］；中醫(yī)證型參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中濕熱蘊(yùn)結(jié)證診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］。2）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～60歲；患者知情同意且本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。3）排除標(biāo)準(zhǔn)：并發(fā)腸梗阻、穿孔、結(jié)核及腸道腫瘤等消化道疾病者；妊娠、哺乳期女性；合并嚴(yán)重疾病或無法配合研究完成者；拒絕接受針刺或中藥治療者。

1.2 臨床資料 選取2018年1月至2019年1月于本院就診的潰瘍性結(jié)腸炎（濕熱蘊(yùn)結(jié)證）患者96例，按隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組各48例。觀察組男性25例，女性23例；年齡29～37歲，平均（32.80±4.80）歲；病程 2～10 d，平均（5.21±2.21）d。對(duì)照組男性20例，女性28例；年齡28～39歲，平均（33.70±5.10）歲；病程 3～10 d，平均（5.58±2.54）d。兩組性別、年齡、病程等資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.3 治療方法 對(duì)照組采用口服美沙拉嗪腸溶片（葵花藥業(yè)集團(tuán)，H19980148，0.5 g），每次1 g，每日4次，共治療4周。觀察組采用愈潰寧方灌腸及熱敏灸治療。中藥處方組成：葛根30 g，黃芩20 g，黃連20 g，炙甘草20 g，白芍25 g，郁金 25 g，延胡索 20 g。用法：煎藥前中藥水泡1 h，由醫(yī)院中藥房煎藥機(jī)煎煮30 min，每劑藥煎水350 mL，均分為7袋封裝，患者與每日21∶00使用1袋（50 mL）保留灌腸，每日1次，連續(xù)治療4周。熱敏灸選穴大腸俞（雙側(cè)）、天樞（雙側(cè)）、上巨虛（雙側(cè)）；操作方法：患者取俯臥位或者仰臥位，完全暴露上述穴位后將艾條置于患者腰、腹以及下肢大腿距離皮膚約3 cm處，當(dāng)患者自覺艾熱已激發(fā)透熱、擴(kuò)熱、傳熱、局部不熱遠(yuǎn)部熱、表面不熱深部熱及非熱覺等熱敏灸感和經(jīng)氣傳導(dǎo)時(shí)即為熱敏化腧穴，做好標(biāo)記；然后在大腸俞、天樞、上巨虛池等熱敏化腧穴上實(shí)施艾熱懸灸，直至透熱或經(jīng)氣熱傳導(dǎo)消失為1次飽和消敏灸量［5］。每日熱敏灸治療1次，連續(xù)10 d后休息2 d，直至治療28 d。所有患者治療期間清淡飲食，忌食用辛辣生冷及乳制品，規(guī)律作息。

1.4 觀察指標(biāo) 1）中醫(yī)證候積分：于治療開始前3 d及治療結(jié)束后3 d采用自制量表對(duì)患者中醫(yī)證候進(jìn)行評(píng)分［6］。量表將大便性狀、大便次數(shù)、腹痛、苔黃膩4項(xiàng)中醫(yī)主要證候按四級(jí)評(píng)分法進(jìn)行評(píng)估，根據(jù)癥狀由輕到重分別計(jì)0、1、2、3分，總分為12分，得分越高提示患者癥狀越嚴(yán)重。2）腸道黏膜功能及炎性病變程度評(píng)價(jià)：于治療開始前3 d及治療結(jié)束后3 d進(jìn)行患者腸道黏膜功能及炎性病變程度評(píng)價(jià)。病變活動(dòng)指數(shù)主要內(nèi)容包括患者腹瀉、出血、黏膜表現(xiàn)及醫(yī)師評(píng)估病情，根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度分4個(gè)等級(jí)，由重到無分別記為3、2、1、0分。3）Baron內(nèi)鏡分級(jí)評(píng)分［7］，0分表示正常、2分表示輕度炎癥（黏膜充血、水腫，無出血）；4分表示中度炎癥（黏膜接觸性出血）、6分表示重度炎癥（黏膜潰瘍出血）。4）Mayo活動(dòng)指數(shù)［8］，＞2分為癥狀緩解，3～5分表示輕度，6～10分為中度，11～12分為重度。5）血清Treg/Th17細(xì)胞及炎癥因子水平比較：于治療開始前3 d及治療結(jié)束后3 d取患者晨起空腹血，流式細(xì)胞儀測(cè)定兩組患者外周血Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞的比例，ELISA法檢測(cè)血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-27（IL-27）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）水平，試劑盒由上海江萊生物提供。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 見表1。兩組治療2周、2月后大便性狀、大便次數(shù)、腹痛及苔黃膩等中醫(yī)癥候評(píng)分均低于治療前（均P＜0.05）。觀察組治療2周后大便性狀、腹痛及苔黃膩等中醫(yī)癥候評(píng)分低于對(duì)照組，治療2個(gè)月后各項(xiàng)中醫(yī)證候積分均低于對(duì)照組（均P＜0.05）。

表1 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

表1 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后同期比較，△P＜0.05。下同。

組 別 時(shí) 間 大便性狀 大便次數(shù) 腹痛 苔黃膩治療前治療2周后治療2個(gè)月后治療前治療2周后治療2個(gè)月后觀察組（n=48）對(duì)照組（n=48）2.85±0.43 2.02±0.71*△1.05±0.31*△2.78±0.37 2.32±0.55*1.84±0.51*2.93±0.75 1.85±0.42*1.18±0.35*△2.88±0.84 1.88±0.51*2.14±0.64*2.21±0.40 1.62±0.53*△1.01±0.25*△2.24±0.49 2.01±0.35*1.58±0.35*3.54±0.25 2.01±0.61*△0.89±0.11*△3.48±0.20 3.05±0.87*2.32±0.75*

2.2 兩組治療前后腸道黏膜功能及炎性病變程度比較 見表2。兩組治療后黏膜病變活動(dòng)指數(shù)、Mayo活動(dòng)指數(shù)及Baron評(píng)分與治療前比較均降低（均P＜0.05）。兩組治療后Baron評(píng)分組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），觀察組黏膜病變活動(dòng)指數(shù)及Mayo活動(dòng)指數(shù)低于對(duì)照組（均P＜0.05）。

表2 兩組治療前后黏膜病變活動(dòng)指數(shù)、Mayo評(píng)分、Baron內(nèi)鏡評(píng)分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后黏膜病變活動(dòng)指數(shù)、Mayo評(píng)分、Baron內(nèi)鏡評(píng)分比較（分，±s）

?觀察組（n=48）對(duì)照組（n=48）治療前治療后治療前治療后7.58±1.15 2.54±0.32*△7.38±1.21 4.15±0.48*9.12±1.55 1.58±1.35*△8.96±1.61 3.91±0.97*3.81±0.88 1.86±0.79*3.76±0.97 2.01±0.83**

2.3 兩組治療前后血清Treg/Th17細(xì)胞比較 見表3。兩組治療后血清Treg/Th17與治療前比較均升高（均P＜0.05），且觀察組治療后血清Treg/Th17高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后血清Th17/Treg比較（±s）

表3 兩組治療前后血清Th17/Treg比較（±s）

組別觀察組（n=48）對(duì)照組（n=48）時(shí)間治療前治療后治療前治療后Th17（%）3.85±0.53 1.52±0.44 3.88±0.51 2.31±0.42 Treg（%）2.74±0.50 4.71±0.65 2.68±0.54 3.64±0.60 Treg/Th17 0.65±0.20 3.21±0.71*△0.67±0.26 2.01±0.71*

2.4 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較 見表4。兩組治療后血清IL-8、IL-27、IL-6水平與治療前比較均下降（均P＜0.05），且觀察組治療后血清IL-8、IL-27、IL-6水平均低于對(duì)照組（均P＜0.05）。

表4 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較（ng/L，±s）

表4 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較（ng/L，±s）

組別觀察組（n=48）對(duì)照組（n=48）時(shí)間治療前治療后治療前治療后IL-8 78.58±7.54 26.22±3.57*△76.38±7.41 35.41±4.51*IL-27 45.74±5.44 20.58±3.54*△46.28±6.23 28.54±5.55*IL-6 211.21±2.19 151.86±28.79*△210.54±2.54 172.01±27.83*

3 討 論

潰瘍性結(jié)腸炎可歸為“泄瀉”“便秘”“痢疾”等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)生多由于感受外邪、飲食所傷、情志不暢、勞倦過度等使脾氣受損，脾虛濕滯，久則濕從熱化，濕熱壅滯，氣血互搏，損傷腸絡(luò)，導(dǎo)致血敗肉腐，內(nèi)潰成瘍。且濕熱日久易傷及臟腑陰陽氣血，出現(xiàn)脾腎俱陽虛，后期形成寒熱、虛實(shí)錯(cuò)雜之證［9］。正如北宋醫(yī)家朱肱在《活人書·傷寒下利》中指出“濕毒氣盛則下利腹痛，大腸如膿血，或如爛肉汁也”及《類證治裁·痢癥》“癥由胃腑濕蒸熱壅，致氣血凝結(jié)……夾糟粕積滯，并入大小腸”，均指出濕熱之邪為本病關(guān)鍵病機(jī)。筆者在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，川渝地區(qū)居民多嗜食辛辣肥厚之品，加之本地氣候也以濕熱多見，肥厚者多生痰濕，阻滯脾胃氣機(jī)，中焦健運(yùn)失職、推動(dòng)無力，糟粕滯留下焦甚則幾日不出，而辛辣可助濕生熱，熱盛氣亂，下焦氣機(jī)不利故大便黏滯不爽。熱久煎熬津液，腐敗血肉故見潰瘍性腸炎之膿血便。王華等對(duì)104例慢性結(jié)腸炎患者中醫(yī)證型研究后發(fā)現(xiàn)，大腸濕熱證為慢性腸炎最常見證型，約占研究總?cè)藬?shù)30.77%［10］。故本次研究針對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎濕熱致病的病因病機(jī)，使用臨床驗(yàn)方愈潰寧方。全方以葛根芩連湯合黃芩湯為基礎(chǔ)加減，包括葛根、黃芩、黃連、炙甘草、白芍、郁金、延胡索等，可口服亦可外用，本次研究為灌腸使用。葛根芩連湯出自《傷寒論》太陽病上篇，主治協(xié)熱下利，表里雙解。黃芩湯為《傷寒論》太陽少陽合病下利而設(shè)，以養(yǎng)血清熱利濕為主。二方合用，方中葛根內(nèi)透外達(dá)，從下焦騰于上焦，既可透邪外出，亦可升陽舉陷，既養(yǎng)久瀉久利后耗傷陰液，又防止久泄氣耗而致肛門墜脹。全方辛可透邪，苦可燥濕泄熱，在上焦透邪亦可固毛竅防陰液過傷，在中焦可燥脾胃之濕困，在下焦泄腸道濕熱。白芍、郁金、延胡索取其養(yǎng)血和營(yíng)、緩急、行氣、止痛之功，行氣則后重自除，活血?jiǎng)t便膿自愈。甘草緩急，亦可解腸炎纏綿之腹痛。中藥保留灌腸可使藥液直接與患處接觸并延長(zhǎng)藥液在患者的直腸內(nèi)保留時(shí)間，有利于腸道黏膜對(duì)藥力的吸收，可顯著提升中藥治療效果。

筆者在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，中藥灌腸緩解瘍性結(jié)腸炎急性癥狀效果明顯，但在遠(yuǎn)期隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)患者癥狀腹痛、腹瀉等癥存在反復(fù)，究其原因，多與出院后灌腸不便，難以堅(jiān)持或飲食失節(jié)，過食辛辣有關(guān)。瘍性結(jié)腸炎之濕熱常留氣分，流連三焦，濕熱伏邪稽留日久，由氣入血，與血搏結(jié)，濕熱釀毒挾癖，以致血絡(luò)癖阻。濕為陰邪，重濁黏滯，又與熱合，則熱熾濕郁，充斥三焦；熱入濕中，膠結(jié)不解，濕熱伏藏，難以清解，成為“濕熱伏邪”。濕重則陽微，熱重則陰竭，致正氣耗損，無力驅(qū)邪外出，使?jié)駸狍w內(nèi)，每遇誘因而發(fā)。因此，治療潰瘍性結(jié)腸炎急性期時(shí)以清熱利濕為主，其后則以驅(qū)散濕熱伏邪為要，即透邪、祛邪、扶正，既泄熱祛濕，又行氣活血。熱敏灸是采用點(diǎn)燃的艾材產(chǎn)生的艾熱懸灸熱敏態(tài)腧穴，以激發(fā)透熱、擴(kuò)熱、傳熱、局部不熱遠(yuǎn)部熱、表面不熱深部熱、非熱覺等熱敏灸感和經(jīng)氣傳導(dǎo)，施以個(gè)體化的飽和消敏灸量，從而能大幅度提高艾灸療效的一種新療法。熱敏灸療法治療熱證具有升散、開瀉、暢達(dá)的特點(diǎn)，作用于人體達(dá)到經(jīng)絡(luò)暢、氣機(jī)達(dá)、血脈和、腠理開，使內(nèi)部的熱得以宣散。臨床上熱敏灸療法治療濕熱內(nèi)蘊(yùn)可助陽化氣，溫通經(jīng)絡(luò)，行氣散結(jié)，使腠理宣通，有利于引火熱毒邪外出，從而達(dá)到熱退毒解之功效［11-12］。范洪力等觀察30例潰瘍性結(jié)腸炎患者使用熱敏灸治療，發(fā)現(xiàn)范熱敏灸灸感明顯，并可有效改善臨床癥狀［13］。天樞位于臍旁，為大腸募穴，《會(huì)元針灸學(xué)》中載“天樞者……清氣達(dá)胃府，上通肺金，轉(zhuǎn)濁氣通腸部，故名天樞”，說明天樞可升降氣機(jī)，通達(dá)上下，肺氣宣則大腸糟粕行。上巨虛為合治內(nèi)腑之下合穴，可宣通三焦氣機(jī)。本次研究取大腸募穴天樞與大腸背俞穴合用形成俞募配穴，并用大腸之下合穴上巨虛，聯(lián)合熱敏灸共奏通調(diào)腸腑氣機(jī)、清利濕熱之功。筆者發(fā)現(xiàn)在操作時(shí)發(fā)現(xiàn)，決定熱敏灸效果的關(guān)鍵為敏化腧穴的定位和飽和消敏灸量的控制，醫(yī)者應(yīng)特別注意治療過程中患者對(duì)溫度及熱感的反應(yīng)，通過適時(shí)調(diào)節(jié)灸火距離，在力求熱敏灸治療臨床效應(yīng)最大化的同時(shí)避免施灸太過引起灸傷。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)生與機(jī)體免疫失衡相關(guān)。Th17和Treg是CD4+T淋巴細(xì)胞亞群，前者介導(dǎo)免疫應(yīng)答反應(yīng)，后者介導(dǎo)免疫抑制，二者共同維持腸道免疫功能平衡［14］。在潰瘍性結(jié)腸炎進(jìn)展過程中，Th17細(xì)胞增加，Treg細(xì)胞減少，當(dāng)Th17/Treg比例失調(diào)時(shí)腸黏膜免疫系統(tǒng)失衡，進(jìn)而腸黏膜屏障損傷［15］。本次研究表明，經(jīng)中藥灌腸及熱敏灸治療后的觀察組患者Treg/Th17較前明顯升高，表明中藥灌腸及熱敏灸能有效提高患者免疫應(yīng)答。LIN等發(fā)現(xiàn)白芍總苷、黃芩苷等能顯著降低潰瘍性結(jié)腸炎大鼠的Th17相關(guān)細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-17（IL-17）的水平，增加Treg相關(guān)細(xì)胞因子TNF-β、白細(xì)胞介素-10（IL-10）等的水平［16-17］，這與本次研究結(jié)果相符，說明中藥中的多種類型化合物及提取物對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎患者血清中Th17/Treg有獨(dú)特的調(diào)節(jié)優(yōu)勢(shì)，這與中醫(yī)聯(lián)合治療干預(yù)炎性因子的分泌、調(diào)控信號(hào)通路傳導(dǎo)等方式有關(guān)［18］。在本研究中，觀察組大便性狀、大便次數(shù)、腹痛及苔黃膩等中醫(yī)癥候治療后評(píng)分均下降，且治療中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組，說明愈潰寧方灌腸聯(lián)合熱敏灸可改善潰瘍性結(jié)腸炎患者反復(fù)難愈的臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量。腸道黏膜慢性非特異性炎癥為潰瘍性結(jié)腸炎典型的病理表現(xiàn)，黏膜固有層大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，伴有各IL細(xì)胞因子異常表達(dá)［19］。本研究觀察表明，經(jīng)治療后患者腸鏡下黏膜病變活動(dòng)指數(shù)及Mayo活動(dòng)指數(shù)低于對(duì)照組，這與患者黏膜炎癥緩解密切相關(guān)。

綜上所述，愈潰寧方灌腸聯(lián)合熱敏灸可降低潰瘍性結(jié)腸炎（濕熱蘊(yùn)結(jié)證）患者中醫(yī)證候積分，改善患者腸道癥狀及炎性反應(yīng)，降低血清炎癥因子水平，其作用機(jī)制與調(diào)節(jié)Treg/Th17，改善患者免疫功能相關(guān)。因研究時(shí)間及人力條件限制，今后尚需高大樣本量及相關(guān)基因通路等研究進(jìn)一步驗(yàn)證此結(jié)論。