醒腦靜注射液聯(lián)合阿替普酶治療急性缺血性腦卒中臨床療效的Meta分析*

成知叡 劉福生 王蘇妹 孫琛琛 靳 輝 胡 曼 方曉磊△

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京 100078）

急性缺血性腦卒中（AIS）具有高發(fā)病率、高死亡率和高致殘率的特點(diǎn)，發(fā)病3～4.5 h嚴(yán)重危害患者的健康和生命［1］。目前，重組組織纖溶酶原激活劑阿替普酶（Rt-PA）已被廣泛應(yīng)用于AIS發(fā)病3～4.5 h內(nèi)的治療［2］。然而，只有20%～30%的患者使用Rt-PA后實(shí)現(xiàn)了完全再通，并且阿替普酶可誘發(fā)再灌注損傷，包括出血性轉(zhuǎn)化或大量水腫［3］。雖然，阿替普酶溶栓治療是早期血管再通的主要方法，但由于大動(dòng)脈閉塞的時(shí)間窗嚴(yán)格，再通率低，只有少數(shù)患者能獲益。因此，有必要探索一種有效而簡(jiǎn)單的方法來改善這類患者的血管再通。

當(dāng)前中藥已被廣泛用作于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的輔助治療手段。其中，醒腦靜注射液是治療AIS最常用的中成藥之一，它是由安宮牛黃丸進(jìn)行改良后制成的，由麝香、冰片、香姜黃、梔子等成分組成［4］。醒腦靜注射液能穿透血腦屏障，直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可以促進(jìn)AIS患者康復(fù)、縮短昏迷時(shí)間、減少并發(fā)癥等［5］。既往研究表明，醒腦靜注射液可能具有多種神經(jīng)保護(hù)機(jī)制，如抑制谷氨酸誘導(dǎo)的凋亡、抑制氧化應(yīng)激、改善神經(jīng)行為障礙以及降低梗死灶大小等［6-7］。最近，醒腦靜注射液聯(lián)合阿替普酶溶栓可以顯著改善AIS的臨床結(jié)局，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，減少并發(fā)癥。然而，早期試驗(yàn)受到樣本量小的限制，其結(jié)果需要進(jìn)一步確認(rèn)。因此，本研究的目的是對(duì)醒腦靜注射液聯(lián)合阿替普酶治療AIS有效性和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床實(shí)踐提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)選擇

1）入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）試驗(yàn)選擇研究依據(jù)公認(rèn)、權(quán)威的AIS診斷標(biāo)準(zhǔn)，其診斷符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》［8］中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)CT和MRI檢查確診為急性缺血性卒中的成年患者；（2）公開發(fā)表的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）；（3）干預(yù)措施，比較醒腦靜+阿替普酶聯(lián)合治療與阿替普酶單用對(duì)急性缺血性卒中患者的臨床療效；（4）結(jié)果指標(biāo)，主要結(jié)局指標(biāo)為治療有效率，次要結(jié)局指標(biāo)包括美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表評(píng)分（NIHSS）、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）、纖維蛋白原水平（FIB）、凝血酶原時(shí)間（PT）、部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、D-二聚體；（5）發(fā)病≤4.5 h；（6）文獻(xiàn)中所選患者不合并嚴(yán)重器質(zhì)性疾病及并發(fā)癥；（7）試驗(yàn)措施為醒腦靜注射液聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓治療；（8）預(yù)期獲得的結(jié)局判定標(biāo)準(zhǔn)明確。2）排除標(biāo)準(zhǔn)：動(dòng)物研究；未提供相應(yīng)結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)；重復(fù)發(fā)表、出版的研究；無法獲得可用數(shù)據(jù)的研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索萬方全文數(shù)據(jù)庫（Wanfang）、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM），收集有關(guān)醒腦靜注射液+阿替普酶聯(lián)合治療與阿替普酶單用對(duì)急性缺血性卒中患者的臨床療效的RCT研究，檢索時(shí)間從建庫至2020年8月1日。中文檢索詞：“醒腦靜”“阿替普酶”“缺血性腦卒中”“腦卒中”“腦梗死”。英文檢索詞：“xingnaojing injection”“alteplase”“acute ischemic stroke”“stroke”。

1.3 文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取

由2名研究員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，并對(duì)篩選結(jié)果進(jìn)行交叉核對(duì)，如發(fā)生分歧則與第3名研究員討論協(xié)商。2名研究人員獨(dú)立提取數(shù)據(jù)并交叉核對(duì)。資料提取內(nèi)容包括：第一作者姓名，出版年份，性別、年齡、樣本量、實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的治療方式以及結(jié)果指標(biāo)；納入研究的基本信息：第一作者、發(fā)表時(shí)間；研究對(duì)象的基線特征；干預(yù)措施；結(jié)局指標(biāo)。

1.4 評(píng)估納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

2名研究員根據(jù)Cochrane handbook提供的RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)所納入的研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，評(píng)估結(jié)果交叉核對(duì)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Stata12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均方差（SMD）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量和95%可信區(qū)間表示，二分類變量采用風(fēng)險(xiǎn)比（RR）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量和95%可信區(qū)間表示。P＜0.05被認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)和I2統(tǒng)計(jì)量評(píng)估異質(zhì)性，當(dāng)I2＜50%或P＞0.1時(shí)，表明研究間具無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。當(dāng)研究間具有高度異質(zhì)性時(shí)，可采用敏感性分析和亞組分析來尋找異質(zhì)性的來源。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

計(jì)算機(jī)檢索得到84篇文獻(xiàn)，經(jīng)逐層篩選，最終19篇文獻(xiàn)［9-27］符合納入標(biāo)準(zhǔn)，包括1 768例患者。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

納入研究的基本特征見表1。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 治療有效率 13項(xiàng)研究比較了兩組的治療有效率，包括實(shí)驗(yàn)組561例、對(duì)照組560例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示組間具有同質(zhì)性（I2=0%，P=0.99），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，醒腦靜注射液+阿替普酶聯(lián)合治療的有效率顯著高于對(duì)照組，RR=1.24，95%CI［1.17～1.32］，P＜0.001，見圖2。

圖2 醒腦靜注射液聯(lián)合阿替普酶和單用阿替普酶治療有效率比較的森林圖

2.3.2 NIHSS評(píng)分 9項(xiàng)研究比較了兩組治療前后NIHSS評(píng)分，包括實(shí)驗(yàn)組427例、對(duì)照組427例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示組間具有同質(zhì)性（I2=86%，P＜0.001），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，與阿替普酶組相比，醒腦靜注射液聯(lián)合阿替普酶治療可以顯著改善AIS患者的NIHSS評(píng)分，SMD=-1.30，95%CI［-1.70～-0.89］，P＜0.001，見圖3。

圖3 醒腦靜注射液聯(lián)合阿替普酶和單用阿替普酶對(duì)NHISS改善作用比較的森林圖

2.3.3 MoCA評(píng)分 5項(xiàng)研究比較了兩組治療前后MoCA評(píng)分，包括實(shí)驗(yàn)組266例、對(duì)照組266例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示組間具有同質(zhì)性（I2=20%，P=0.29），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，與阿替普酶組相比，醒腦靜注射液聯(lián)合阿替普酶治療可以顯著改善AIS患者的MOCA評(píng)分，SMD=0.97，95%CI［0.79～-1.15］，P＜0.001，見圖4。

圖4 醒腦靜注射液聯(lián)合阿替普酶和單用阿替普酶對(duì)MoCA改善作用比較的森林圖

2.3.4 不良反應(yīng) 5項(xiàng)研究比較了兩組治療后的不良反應(yīng)，包括實(shí)驗(yàn)組288例、對(duì)照組288例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示組間具有同質(zhì)性（I2=0%，P=0.86），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，醒腦靜注射液聯(lián)合阿替普酶治療的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，RR=0.4，95%CI［0.22～0.72］，P=0.002，見圖5。

圖5 醒腦靜注射液聯(lián)合阿替普酶和單用阿替普酶不良反應(yīng)比較的森林圖

2.4 纖溶指標(biāo)與凝血指標(biāo)分析

見表3。與阿替普酶組相比，醒腦靜+阿替普酶聯(lián)合治療組能明顯改善FIB、PT、APTT和D-二聚體含量。

表3 纖溶指標(biāo)與凝血指標(biāo)分析

2.5 發(fā)表偏倚

如圖6所示，治療有效率的漏斗圖基本對(duì)稱，表明本研究無明顯發(fā)表偏倚。

圖6 有效率發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討 論

AIS是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡和殘疾的主要原因之一。靜脈注射Rt-PA溶栓已被證明是治療AIS最有效的治療方法。然而，有限的時(shí)間窗和出血轉(zhuǎn)化相關(guān)的副作用限制了其廣泛的應(yīng)用，50%接受靜脈溶栓的患者在90 d后無法實(shí)現(xiàn)無殘疾。另外，Rt-PA可能由于其纖溶作用而加重腦損傷，并導(dǎo)致血腦屏障破壞，以及其他不良反應(yīng)［28］。毛細(xì)血管內(nèi)皮功能障礙引起的血腦屏障通透性異常和強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)是阿替普酶治療后早期腦水腫和缺血腦組織出血性轉(zhuǎn)化的基礎(chǔ)［29］。此外，阿替普酶可能會(huì)降低細(xì)胞外基質(zhì)的完整性，增加出血性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)［30］。與未接受靜脈溶栓的患者相比，出血性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)更高。顱內(nèi)出血的發(fā)生率為9%～27%［31］。因此，通過輔助治療來提高靜脈Rt-PA溶栓的療效可能是解決這一問題的有效途徑。

近年來，醒腦靜注射液被廣泛用于治療AIS。研究表明，醒腦靜注射液具有降低血腦屏障通透性、減輕腦積水、清除自由基、促進(jìn)患者康復(fù)、縮短昏迷時(shí)間、減少腦病并發(fā)癥等作用，在一定的劑量和時(shí)間范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用。此外，醒腦靜注射液可以為加速出血部位側(cè)支循環(huán)構(gòu)建、增加毛細(xì)血管網(wǎng)、降低血管壓力的有效藥物。臨床研究發(fā)現(xiàn)，醒腦靜注射液作為輔助療法可以降低血壓、維持水/電解質(zhì)平衡［32］。本研究共納入了19篇RCT，包括1 768例，這些研究調(diào)查了醒腦靜注射液聯(lián)合阿替普酶治療AIS患者的臨床療效。Meta分析的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，醒腦靜注射液聯(lián)合阿替普酶治療比單獨(dú)阿替普酶更有效。此外，與單獨(dú)阿替普酶治療相比，醒腦靜注射液聯(lián)合阿替普酶治療可以顯著改善AIS患者神經(jīng)功能缺損和認(rèn)知功能。這些結(jié)果提示，醒腦靜注射液是一種有效的輔助療法。5項(xiàng)研究報(bào)道了醒腦靜注射液聯(lián)合阿替普酶治療與阿替普酶治療后不良反應(yīng)。Meta分析的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，醒腦靜注射液聯(lián)合阿替普酶聯(lián)合治療的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組。綜合分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)阿替普酶治療相比，醒腦靜注射液聯(lián)合阿替普酶治療具有抗凝和抑制血小板聚集的作用。

本研究的局限性：1）納入研究質(zhì)量不高，許多RCT不采用嚴(yán)格的方法，對(duì)分配隱瞞、致盲、治療意圖和退出的報(bào)告不足，可能造成選擇性報(bào)道。2）所有納入研究均在國(guó)內(nèi)，尚不清楚醒腦靜注射液聯(lián)合阿替普酶對(duì)其他人群的療效。3）納入的研究未報(bào)道醒腦靜注射液聯(lián)合阿替普酶療法的遠(yuǎn)期療效。4）納入研究的醒腦靜使用劑量不一，醒腦靜注射液的最佳治療劑量和療程需要進(jìn)一步探索。

綜上所述，這些結(jié)果發(fā)現(xiàn)醒腦靜注射液聯(lián)合阿替普酶可顯著提高AIS患者治療有效率，減少不良反應(yīng)發(fā)生率，改善神經(jīng)功能缺損和認(rèn)知功能障礙。然而，由于樣本量較小以及研究的局限性，我們的研究結(jié)果必須謹(jǐn)慎解釋。因此，還需要進(jìn)行大規(guī)模、高質(zhì)量、多中心的RCT研究予以驗(yàn)證。