基于文獻(xiàn)數(shù)據(jù)挖掘中醫(yī)藥治療卒中相關(guān)性肺炎的用藥規(guī)律分析*

羅杰蓮 郭綺華 楊杰聰 李夢(mèng)真 李 卓 郭建文△

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510405；2.廣東省中醫(yī)院，廣東 廣州 510120）

卒中相關(guān)性肺炎（SAP）的概念最早由德國Hilker于2003年提出［1］，目前定義尚未統(tǒng)一。2010年我國專家共識(shí)建議將SAP定義為原無肺部感染的卒中患者罹患感染性肺實(shí)質(zhì)（含肺泡壁即廣義的肺間質(zhì)）炎癥［2］。SAP增加卒中患者的30 d病死率達(dá)3倍，是卒中后不良結(jié)局和死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［3-4］。國外Stroke-INF和PASS大型臨床研究結(jié)果表明預(yù)防性應(yīng)用抗生素不能降低肺炎的發(fā)生率及病死率［5-6］，另外，Stroke-INF研究發(fā)現(xiàn)預(yù)防性應(yīng)用抗生素可能延長SAP患者住院時(shí)間及增加不良結(jié)局。目前，西醫(yī)治療SAP以經(jīng)驗(yàn)性運(yùn)用抗生素及對(duì)癥處理為主，急需尋求治療SAP的新方法［7］。近年來，中醫(yī)藥治療SAP獲得了較好的臨床效果，大量實(shí)驗(yàn)證明中藥單體、中藥復(fù)方具有下調(diào)外周炎癥因子，減輕肺組織、腦膜及周圍組織的炎癥反應(yīng)，改善腦組織和肺組織缺血缺氧，促使神經(jīng)功能恢復(fù)等作用［8-9］，能夠有效治療SAP。為更好地了解中醫(yī)治療SAP的臨床用藥規(guī)律，筆者采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，對(duì)2020年6月前中藥治療卒中相關(guān)性肺炎的處方進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，以期為臨床提供參考?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)選擇 主要運(yùn)用計(jì)算機(jī)檢索，檢索Pubmed、Web of Science、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)字庫（WF）、維普（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（CBM）中公開發(fā)表的中醫(yī)藥治療SAP的臨床文獻(xiàn)，檢索時(shí)間為截至2020年6月。1）納入標(biāo)準(zhǔn)：疾病診斷為SAP［2］；中醫(yī)藥治療SAP臨床療效觀察的文獻(xiàn)；原始文獻(xiàn)中以中藥作為治療組的主要干預(yù)措施，服用方法為內(nèi)服，包括有明確組成的湯劑、中成藥及顆粒劑，對(duì)照組以西醫(yī)基礎(chǔ)治療為主；同一主方來自不同研究團(tuán)隊(duì)均納入；不同證型的藥物分別錄入，單獨(dú)作為一個(gè)處方；主方相同，因伴隨癥狀加減的藥物不予錄入；樣本量≥30例；結(jié)果顯示中藥處方有療效，優(yōu)于對(duì)照組的文獻(xiàn)。2）排除標(biāo)準(zhǔn)：個(gè)例病案報(bào)道、綜述、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究類文獻(xiàn)者；方案中治療措施以穴位貼敷、沐足、耳穴、拔管等輔助治療為主者；治療組中藥服用方法以霧化吸入、中藥注射、直腸滴注、保留灌腸等者；未標(biāo)明具體用藥的研究者。重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)僅取1次。

1.2 檢索策略 中文檢索詞包括中醫(yī)、中藥、中醫(yī)藥、中成藥、中草藥、草藥、卒中相關(guān)性肺炎、SAP、卒中、腦梗死、腦出血、肺炎、肺部感染；英文檢索詞包括traditional Chinese medicine、traditional medicine、Chinese medicine、traditional、alternative medicine、herb、SAP、stroke-associated pneumonia、cerebral ischemic、cerebral hemorrhage、pneumonia、lung infection。檢索方法：使用主題詞和上述自由詞在主題及摘要處進(jìn)行邏輯組合檢索。

1.3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取 1）文獻(xiàn)篩選：首先將檢索得到的文獻(xiàn)導(dǎo)進(jìn)Endnote軟件進(jìn)行排序查重，僅保留一篇重復(fù)文獻(xiàn)；再閱讀文獻(xiàn)題目和摘要進(jìn)行初步篩選，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；下載初篩后的全部文獻(xiàn)并全文閱讀進(jìn)行二次篩選。該過程由兩位研究者分別獨(dú)立進(jìn)行，交叉核對(duì)，如有分歧討論解決。2）數(shù)據(jù)提?。喊凑仗崆爸贫ê玫腅xcel表格進(jìn)行有效信息獲取，獲取信息包括：文獻(xiàn)的標(biāo)題、作者、發(fā)表年份、樣本量、卒中類型、證型、干預(yù)措施、方劑及有效率。

1.4 數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化 參照全國高等中醫(yī)藥院校“十二五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》［10］《中藥大辭典》［11］對(duì)中藥別名及俗稱予以規(guī)范，如“雙花”“二花”統(tǒng)一為“金銀花”，“栝樓”統(tǒng)一為“瓜蔞”，“開金鎖”統(tǒng)一為“金蕎麥”。對(duì)炮制類的中藥，如“制半夏”“法半夏”“姜半夏”“清半夏”統(tǒng)一為“半夏”，“酒大黃”“醋大黃”統(tǒng)一為“大黃”；“炙黃芪”統(tǒng)一為“黃芪”等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用頻次分析挖掘藥物及性味歸經(jīng)的組成情況；采用聚類分析中的系統(tǒng)聚類算法分析治療卒中相關(guān)性肺炎方劑的常用藥物；采用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中的Apriori算法挖掘處方高頻藥物藥對(duì)之間的配伍關(guān)系。

2 結(jié) 果

2.1 藥物使用頻次、頻率分析 共計(jì)檢索出1 170篇文獻(xiàn)，經(jīng)除重、納排標(biāo)準(zhǔn)篩選后共有89篇文獻(xiàn)納入分析。收錄文獻(xiàn)納入7 332人，涉及處方90首，組成中藥118味，藥物出現(xiàn)頻數(shù)總計(jì)913次，使用頻率最高的是甘草，共使用57次，頻率為6.24%；其次為半夏，共使用49次，頻率為5.37%。其中，使用頻次排名前10的中藥分別為甘草、半夏、黃芩、茯苓、瓜蔞、桔梗、桑白皮、陳皮、杏仁。使用頻次≥10次的中藥共26味，見表1。

表1 藥物使用頻次頻率分布表（頻次≥10次）

2.2 藥物性味、歸經(jīng)分析 藥物的四氣分為寒、溫、平、微寒、微溫、涼、甘、大寒、熱9個(gè)類別，其中頻次排名前3名為寒（295）、溫（197）、平（182），見圖1。藥物的五味分別為苦、甘、辛、微苦、淡、酸、澀、微辛、咸、微甘及微酸11個(gè)類別，其中使用頻次排名前3的分別為苦（422）、甘（401）、辛（292），見圖2。中藥的經(jīng)絡(luò)歸經(jīng)應(yīng)用頻次前3的依次為肺（669）、脾（452）、胃（384）經(jīng)，見圖3。

圖1 藥物四氣雷達(dá)圖

圖2 藥物五味雷達(dá)圖

圖3 藥物經(jīng)絡(luò)歸經(jīng)雷達(dá)圖

2.3 系統(tǒng)聚類分析 使用SPSS Statistics 26.0對(duì)用藥頻次≥15的高頻藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，可得到聚類冰柱圖及聚類樹狀圖，見圖4、圖5。根據(jù)冰柱圖結(jié)果，按10個(gè)聚類群分，可得到5個(gè)有效聚類群，分別為C1：梔子、浙貝母、桑白皮、桔梗；C2：膽南星、枳實(shí)、大黃；C3：魚腥草、杏仁；C4：黨參、白術(shù)、黃芪；C5：陳皮、茯苓。根據(jù)樹狀圖結(jié)果，當(dāng)距離等于20時(shí)，可將藥物分為3大群集，S1：甘草；S2：黃芩、瓜蔞、半夏；S3：桔梗、桑白皮、梔子、浙貝母、陳皮、茯苓、黨參、白術(shù)、黃芪、魚腥草、杏仁、膽南星、枳實(shí)、大黃。

圖4 治療卒中相關(guān)性肺炎高頻中藥聚類分析冰柱圖

圖5 治療卒中相關(guān)性肺炎高頻中藥聚類分析樹狀圖

2.4 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 采用SPSS Modeler 14.1進(jìn)行建模，運(yùn)用Apriori算對(duì)使用頻次≥15的高頻藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置參數(shù)為最大前項(xiàng)數(shù)5，支持度≥15%，置信度≥80%，共得出23條藥對(duì)與藥組關(guān)聯(lián)規(guī)則，整理后的關(guān)聯(lián)規(guī)則見表2。支持度表示前后項(xiàng)同時(shí)出現(xiàn)的概率，即前后項(xiàng)同時(shí)出現(xiàn)的處方占所有處方的比例；置信度表示前項(xiàng)出現(xiàn)條件下后項(xiàng)出現(xiàn)的概率。由表2可知，支持度最高的是甘草→浙貝母，為23.33%；置信度最高的是黃芩→桑白皮、茯苓，桔?！鷹d子、桑白皮，桑白皮→梔子、桔梗，均為93.33%。藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)見圖6。

圖6 治療卒中相關(guān)性肺炎高頻中藥關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)展示（頻數(shù)≥15）

表2 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析表

3 討 論

SAP屬于中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)”合并“咳嗽”“肺熱病”“喘證”等范疇。臨床上可表現(xiàn)為發(fā)熱，咳嗽，呼吸困難，張口抬肩，鼻翼煽動(dòng)，聲高息粗，痰聲漉漉，甚至大便干結(jié)，腑氣不通等癥狀。沈金鰲《雜病源流犀燭》指出“曰火、曰痰，總由乎虛，虛固為中風(fēng)之根也”［12］。朱震亨《朱丹溪醫(yī)學(xué)全書·中風(fēng)》則認(rèn)為“大率主血虛、有痰，以治痰為先”［13］。痰是中風(fēng)的致病因素之一，更貫穿于SAP的整個(gè)病理過程，亦是SAP的主要病理因素，故卒中相關(guān)性肺炎多從痰論治?，F(xiàn)對(duì)治療卒中相關(guān)性肺炎的藥物頻次、性味歸經(jīng)、聚類規(guī)律及關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行分析，并總結(jié)用藥規(guī)律如下。

通過數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn)，治療SAP用藥頻次≥10次的中藥中，半夏溫化寒痰，瓜蔞、瓜蔞仁、桔梗、膽南星、浙貝母、川貝母清熱化痰，杏仁、桑白皮止咳平喘，知母、梔子、黃芩、金銀花、魚腥草清熱瀉火、解毒，陳皮、茯苓健脾化痰，白術(shù)、白芍、黨參、黃芪、甘草、麥冬健脾補(bǔ)肺、益氣生津，枳實(shí)、大黃、桃仁瀉下攻積、活血祛瘀，麻黃宣肺解表，利水消腫。高頻藥物結(jié)果可從側(cè)面反映出本病病機(jī)具有痰濕、火熱、氣虛的特點(diǎn)［14］以及咯痰喘、大便秘結(jié)為本病常見癥狀。其中，甘草的使用頻率最高。李東垣《用藥心法》謂甘草“生用瀉火熱，熟用散表寒”。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)甘草提取物及甘草酸等有效成分具有止咳祛痰、平喘及肺保護(hù)和抗肺纖維化作用［15］，是臨床治療肺病的要藥之一。

通過對(duì)SAP的藥物性味分析可知，藥物的四氣以寒、溫、平為主，《神農(nóng)本草經(jīng)》曰“療寒以熱藥，療熱以寒藥”［16］，宋萍等研究表明SAP的中醫(yī)證型以痰熱壅肺證為主，故用藥偏寒涼，以制火熱耗液傷津，灼傷肝陰，筋脈失養(yǎng)，而致肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)，出現(xiàn)高熱、神昏譫語、四肢抽搐、頸項(xiàng)強(qiáng)直、角弓反張等癥狀［17］。溫性之藥具有散寒、溫里、助陽等功效，半夏、陳皮為性溫的化痰藥，“病痰飲者，當(dāng)以溫藥和之”，可相使而用溫化痰飲。平性之藥不攻不伐，能補(bǔ)能和，多用于SAP后期肺脾氣虛、氣陰兩虛等各種虛證。藥味以苦、甘、辛為主，苦瀉以降氣平喘，苦燥能燥濕化痰，甘能“緩、和、補(bǔ)”以補(bǔ)益肺氣，辛能散能行以解表散邪，苦屬火而勝辛，苦能制約辛味藥過度發(fā)散，一收一散，一宣一降，既能降氣平喘、燥濕化痰，兼以補(bǔ)肺，又防發(fā)散太過而耗傷肺氣。圖3示藥物主要?dú)w肺、脾、胃經(jīng)，《素問·經(jīng)脈別論》云“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾。脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱”。脾胃與肺對(duì)人體水液代謝起重要作用。脾為生痰之源，肺為貯痰之器。肺屬金，脾屬土，土為金之母，虛則補(bǔ)其母，實(shí)則瀉其子，培土生金法為卒中相關(guān)性肺炎虛證的重要治則，《難經(jīng)》指出“損其肺者益其氣”［18］，如麥門冬湯治療SAP氣陰兩虛證［19］，重用麥冬為君，潤肺養(yǎng)胃，并清虛火；臣以半夏下氣化痰，清潤不燥；人參、甘草、大棗、粳米益氣養(yǎng)胃，胃腐熟谷物而化氣、布散津液，諸藥合用，培土生金，健脾祛痰，中土旺則肺氣得復(fù)，以司宣降。

運(yùn)用Apriori算法對(duì)高頻藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，表2顯示甘草→浙貝母支持度最高，為SAP的常用藥對(duì)?！侗静菡份d浙貝母“最降痰氣，善開郁結(jié)，解熱毒及療喉痹……較之川貝母，清降之功，不啻敷倍”。浙貝母中的生物堿已被證明能拮抗氣管M受體，抑制氣管收縮，從而發(fā)揮鎮(zhèn)咳祛痰作用［20］。甘草能促進(jìn)咽部和支氣管黏膜分泌，有利于痰液咯出，其活性成分甘草黃酮、甘草次酸及其衍生物具有中樞性鎮(zhèn)咳作用［21］。此外，黃芩→桑白皮、茯苓，桔?！鷹d子、桑白皮，桑白皮→梔子、桔梗的置信度最高，顯示常用藥組主要由清熱瀉火藥、清熱解毒藥、清熱化痰藥、止咳平喘藥以及利水滲濕藥相互組成。圖6為高頻中藥關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖的可視化分析，由圖可看出，甘草與半夏、黃芩和桑白皮相互連接較強(qiáng)，半夏和黃芩、瓜蔞相互連接較強(qiáng)，符合古今用藥規(guī)律，對(duì)臨床救治有一定的啟發(fā)和借鑒意義。

通過對(duì)處方數(shù)據(jù)的聚類樹狀圖分析可得出，黃芩、瓜蔞、半夏是卒中相關(guān)性肺炎的基礎(chǔ)處方，亦是清氣化痰丸加減的重要組成。黃芩為“肺經(jīng)專藥”也。蘭茂《滇南本草》指出其“上行瀉肺火，下行瀉膀胱火”［22］。賈所學(xué)《藥品化義》則指出：蓋枯芩體輕主浮，專瀉肺胃上焦之火，主治胸中逆氣，膈上熱痰，咳嗽喘急，目赤齒痛，吐衄失血，發(fā)斑發(fā)黃，痘疹瘡毒，以其大能涼膈也［23］。瓜蔞，清熱滌痰、潤腸通便，與黃芩相配，相使相成。半夏，辛溫之品，與苦寒之黃芩相配，制性存用，獨(dú)取化痰散結(jié)、降逆止嘔之功，3藥合用共奏清熱化痰之功。此外，根據(jù)聚類冰柱圖結(jié)果顯示，C1聚類群由梔子、浙貝母、桑白皮、桔梗組成，以清熱瀉火藥與清熱化痰、止咳平喘藥相配伍，主要用于痰、火偏重型的SAP。C2聚類群由膽南星、枳實(shí)、大黃組成，枳實(shí)、大黃為大承氣湯的重要組成，大黃，將軍也，《本草新編》載“大黃其性甚速，走而不守，善蕩滌積滯”。枳實(shí)，瀉熱破氣，推蕩積滯，膽南星清熱化痰定驚，3藥共用于痰熱腑實(shí)型SAP。C3聚類群由魚腥草、杏仁組成，為今人少有總結(jié)的藥對(duì)，魚腥草清熱解毒，具有廣譜抗菌消炎及抗過敏、平喘等作用［24］，杏仁降氣止咳平喘，2藥合用于以咳喘為主癥的SAP。C4聚類群由黨參、白術(shù)、黃芪組成，以補(bǔ)氣藥相須而成，具有補(bǔ)氣健脾生津功效，為培土生金法的要藥，用于脾氣虛型SAP。C5聚類群由陳皮、茯苓構(gòu)成，陳皮理氣健脾，“治痰先治氣，氣順則痰清”，茯苓運(yùn)脾利濕，水濕從小便而出，則濕無所聚，痰自不生，2藥合用于痰濕型SAP。綜上，SAP治療亦可分為虛實(shí)兩端，實(shí)則以清以熱化痰，通腑化濁為法；虛則益氣化痰，培土生金。

SAP是卒中后的主要并發(fā)癥之一，致死率、致殘率高［25］，文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫記載了大量中醫(yī)藥治療SAP的醫(yī)案，本研究通過篩選已發(fā)表的中醫(yī)藥治療SAP的臨床療效觀察研究的文章，并運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘?qū){入文獻(xiàn)的中藥處方進(jìn)行頻數(shù)、性味歸經(jīng)、常用藥對(duì)及藥組分析，探討了SAP的主要發(fā)病機(jī)制及病理因素以“痰”為主，以咳痰喘、大便秘結(jié)為主要癥狀，病位在肺，涉及脾、胃，治療多以痰論治，實(shí)則以清熱化痰、通腑化濁為法；虛則益氣化痰、培土生金。此外本研究具有一定的局限性，由于醫(yī)療數(shù)據(jù)具有多態(tài)性、海量性、不完整性、時(shí)間性及冗余性導(dǎo)致文獻(xiàn)質(zhì)量參差不齊［25］。因而本研究結(jié)果有待大樣本的臨床調(diào)查研究，以更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。