轉(zhuǎn)錄因子Yin Yang 1 在腫瘤中的研究進(jìn)展

王婷，郭倩倩，楊月，鄭祿楓*，奚濤**

（1.中國(guó)藥科大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，江蘇 南京 210009；2.鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，河南 鄭州 450000）

轉(zhuǎn)錄因子Yin Yang 1（YY1）屬于鋅指類轉(zhuǎn)錄因子家族成員，其通過(guò)激活或抑制基因轉(zhuǎn)錄而廣泛參與各種細(xì)胞生物學(xué)過(guò)程，包括細(xì)胞分化、DNA 修復(fù)、自噬、細(xì)胞凋亡及增殖等[1-2]。YY1 對(duì)基因的調(diào)控依賴于自身的多功能結(jié)構(gòu)域，如YY1 依賴DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域與Surf-1啟動(dòng)子[3]、Hoxa5啟動(dòng)子[4]及人乳頭瘤病毒（HPV）早期啟動(dòng)子p97[5]結(jié)合，調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄過(guò)程；YY1 也可以通過(guò)其蛋白結(jié)構(gòu)域與蛋白間相互作用，調(diào)控靶蛋白對(duì)下游基因的轉(zhuǎn)錄活性，如YY1 通過(guò)與鼠雙微粒體-2（MDM2）結(jié)合，促進(jìn)p53 蛋白泛素化降解，進(jìn)而抑制p53 對(duì)下游靶基因p21的轉(zhuǎn)錄激活[6]。YY1 在大多數(shù)腫瘤中扮演著促癌基因的角色，僅在少數(shù)腫瘤如胰腺癌和食管癌中為抑癌基因[7]。

正常的代謝通路無(wú)法滿足腫瘤細(xì)胞快速增殖對(duì)能量和生物大分子的需求。因此為了滿足自身需求，腫瘤細(xì)胞根據(jù)周圍環(huán)境選擇適合自己的代謝方式，即代謝重編程[8-9]。越來(lái)越多的研究表明，在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中伴隨各種代謝通路的紊亂，如糖酵解[10]、脂肪酸代謝[11]和氨基酸代謝[12]等。隨著對(duì)腫瘤代謝通路不斷深入研究，研究者發(fā)現(xiàn)許多被YY1 調(diào)控的基因在腫瘤代謝過(guò)程中發(fā)揮重要作用[13-15]，而YY1 本身與腫瘤代謝之間的研究比較少。因此研究YY1 在腫瘤發(fā)生發(fā)展及腫瘤代謝中的作用機(jī)制，有助于尋找基于YY1 的腫瘤診斷和預(yù)后標(biāo)志物。本文就YY1 與腫瘤發(fā)生發(fā)展及腫瘤代謝的關(guān)系作簡(jiǎn)要綜述。

1 轉(zhuǎn)錄因子YY1 結(jié)構(gòu)

YY1 是具有多功能結(jié)構(gòu)域的DNA 結(jié)合蛋白[16]，由414 個(gè)氨基酸組成（見(jiàn)圖1），N 端為轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域，主要由3 個(gè)區(qū)域組成：連續(xù)11 個(gè)酸性氨基酸（參與轉(zhuǎn)錄激活）、連續(xù)11 個(gè)組氨酸（參與核定位）以及連接上述兩者間的一段富含甘氨酸的區(qū)域。結(jié)構(gòu)特性使得YY1 容易和帶正電荷的蛋白如組蛋白等發(fā)生靜電作用[2]。中間區(qū)域主要負(fù)責(zé)參與蛋白間相互作用，包含2 個(gè)結(jié)構(gòu)域：富含甘氨酸和賴氨酸的抑制域（170 — 200 位），與羧基末端的氨基酸（295 — 347 位）共同參與轉(zhuǎn)錄抑制[17]，可以與p300、組蛋白去乙?；福℉DAC）及p53等蛋白相互作用[18]；癌基因蛋白結(jié)合域（OPB）常與MDM2、組蛋白-賴氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶（Ezh2）和腺病毒早期基因（E1A）等癌蛋白相互作用[19]。而C 端含有4 個(gè)C2H2 型鋅指結(jié)構(gòu)（295 — 397），第一個(gè)和第二個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)參與抑制域（170 — 200 位）的轉(zhuǎn)錄抑制，第三個(gè)和第四個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)主要負(fù)責(zé)與DNA 結(jié)合[16]。

圖1 轉(zhuǎn)錄因子Yin Yang 1 的結(jié)構(gòu)Figure 1 Structure of transcription factor Yin Yang 1

2 轉(zhuǎn)錄因子YY1 與轉(zhuǎn)錄調(diào)控

YY1 在人類組織中廣泛表達(dá)，并通過(guò)調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄在各種細(xì)胞生物學(xué)進(jìn)程中發(fā)揮重要作用[20-21]。YY1 對(duì)基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控離不開(kāi)與各種蛋白之間的相互作用，包括通用轉(zhuǎn)錄因子[如TATA 結(jié)合蛋白（TBP）、轉(zhuǎn)錄起始因子IIB（TFIIB）、RNA 聚合酶II 等]、具有特異性DNA 結(jié)合位點(diǎn)的轉(zhuǎn)錄激活因子[如特異性蛋白轉(zhuǎn)錄因子1（Sp1）、人核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子（C/EBP）、c-MYC 等]以及轉(zhuǎn)錄共調(diào)控因子[如E1A、p300、磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）、HDAC1 等]等[18,22]。

2.1 轉(zhuǎn)錄因子Yin Yang 1 與轉(zhuǎn)錄激活

YY1 可通過(guò)直接或間接的方式調(diào)控靶基因轉(zhuǎn)錄激活：1）直接結(jié)合或與其他轉(zhuǎn)錄因子競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合靶基因啟動(dòng)子區(qū)DNA 結(jié)合位點(diǎn)，促進(jìn)靶基因轉(zhuǎn)錄，如YY1 在轉(zhuǎn)錄因子Kruppel 樣因子4（Kruppel-like factor 4，KLF4）啟動(dòng)子區(qū)有2 個(gè)DNA 結(jié)合位點(diǎn)，YY1 通過(guò)結(jié)合DNA 結(jié)合位點(diǎn)激活KLF4轉(zhuǎn)錄[23]；YY1 與轉(zhuǎn)錄因子REX1 在非編碼RNAXist啟動(dòng)子區(qū)域的DNA 結(jié)合位點(diǎn)重合，YY1 通過(guò)與REX1競(jìng)爭(zhēng)Xist啟動(dòng)子DNA 結(jié)合位點(diǎn)，激活Xist轉(zhuǎn)錄[24]。2）通過(guò)蛋白-蛋白間相互作用，調(diào)控靶蛋白激活下游基因轉(zhuǎn)錄，如在前列腺癌細(xì)胞中，YY1 與雄激素受體（AR）結(jié)合，通過(guò)增強(qiáng)AR 與雄激素應(yīng)答元件相互作用，促進(jìn)AR 對(duì)前列腺特異性抗原（PSA）基因轉(zhuǎn)錄的激活作用[25]。

2.2 轉(zhuǎn)錄因子Yin Yang 1 與轉(zhuǎn)錄抑制

YY1 調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄抑制的機(jī)制主要包括：1）直接結(jié)合或與其他轉(zhuǎn)錄因子競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合靶基因啟動(dòng)子的DNA 結(jié)合位點(diǎn)，抑制靶基因轉(zhuǎn)錄，如HPV16早期啟動(dòng)子p97同時(shí)存在YY1 和轉(zhuǎn)錄因子Sp1 的DNA 結(jié)合位點(diǎn)，且結(jié)合位點(diǎn)重合，YY1 通過(guò)與Sp1競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合p97啟動(dòng)子的DNA 結(jié)合位點(diǎn)，抑制p97轉(zhuǎn)錄激活[5]。2）作為轉(zhuǎn)錄共抑制因子，通過(guò)蛋白與蛋白間的相互作用抑制靶蛋白對(duì)下游基因轉(zhuǎn)錄的活性，如YY1 與乙?；D(zhuǎn)移酶p300 和p53 復(fù)合物結(jié)合，通過(guò)干擾p53 的乙?；^(guò)程，抑制p53 對(duì)靶基因p21轉(zhuǎn)錄的激活作用[26]。

2.3 轉(zhuǎn)錄因子Yin Yang 1 的雙重作用

研究發(fā)現(xiàn)YY1 對(duì)一些基因的調(diào)控存在雙重作用，即對(duì)同一個(gè)基因既能轉(zhuǎn)錄激活，也能阻遏基因轉(zhuǎn)錄，如在沒(méi)有腺病毒E1A 蛋白時(shí)，YY1 作為轉(zhuǎn)錄抑制因子，抑制腺病毒p5啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄；而當(dāng)E1A蛋白存在時(shí)，YY1 可激活p5啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄[27]。但E1A 蛋白對(duì)YY1轉(zhuǎn)錄作用的調(diào)控機(jī)制目前尚不清楚。

3 轉(zhuǎn)錄因子Yin Yang 1 與腫瘤的關(guān)系

YY1 在大多數(shù)腫瘤中高表達(dá)，且表達(dá)水平與腫瘤的形成、轉(zhuǎn)移、耐藥及不良預(yù)后相關(guān)[28]。YY1 通過(guò)激活/抑制多種基因的轉(zhuǎn)錄參與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。目前研究表明YY1 可通過(guò)促進(jìn)有氧糖酵解及磷酸戊糖途徑（PPP）促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展[29-30]?；赮Y1 在腫瘤進(jìn)展中具有不同的調(diào)控機(jī)制并參與多種生物學(xué)過(guò)程，因此總結(jié)了YY1 在各種腫瘤中的表達(dá)情況以及發(fā)揮的生物學(xué)功能（見(jiàn)表1）。通過(guò)全面系統(tǒng)地闡述YY1 與腫瘤的關(guān)系，有助于為基于YY1 的臨床診斷、治療及預(yù)后標(biāo)志物的篩選提供更可靠的理論依據(jù)。

表1 轉(zhuǎn)錄因子Yin Yang 1 在腫瘤中的表達(dá)水平及功能Table 1 Expression level and function of transcription factor Yin Yang 1 in tumor

3.1 促進(jìn)腫瘤進(jìn)展

研究表明，YY1 在大多數(shù)腫瘤中均高表達(dá)，且促進(jìn)腫瘤的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程。但YY1 在不同腫瘤中促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的作用機(jī)制并非一致，主要因?yàn)閅Y1調(diào)控的靶基因在腫瘤中參與不同的生物學(xué)過(guò)程。以下根據(jù)腫瘤類型，闡述YY1 促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用及機(jī)制。

3.1.1 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 YY1 在GBM 中高表達(dá)，且YY1 過(guò)表達(dá)可促進(jìn)GBM 細(xì)胞增殖、遷移和侵襲等過(guò)程[60]。研究發(fā)現(xiàn)敲減YY1 水平可顯著抑制GBM進(jìn)展；miR-218通過(guò)與YY1 結(jié)合，抑制YY1 表達(dá)，進(jìn)而抑制GBM 增殖、遷移和侵襲[31]。GBM 中長(zhǎng)鏈非編碼RNASNHG5也高表達(dá)，可通過(guò)激活p38/絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路促進(jìn)GBM增殖并抑制細(xì)胞凋亡；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)YY1 可以與SNHG5啟動(dòng)子結(jié)合并促進(jìn)SNHG5轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而激活p38/MAPK 信號(hào)通路，促進(jìn)GBM 發(fā)生與發(fā)展[33]。此外，YY1 與細(xì)胞的耐藥性也相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)YY1在順鉑耐藥細(xì)胞株U87MG 中高表達(dá)，而在敏感細(xì)胞株LN-229 中低表達(dá)，且過(guò)表達(dá)YY1 能夠顯著增加LN-229 細(xì)胞對(duì)順鉑的耐藥性；同時(shí)miR-186能通過(guò)靶向抑制YY1 表達(dá)逆轉(zhuǎn)細(xì)胞對(duì)順鉑的耐藥性，并抑制GBM 起始細(xì)胞的形成[32]。以上研究表明YY1可促進(jìn)GBM 細(xì)胞增殖、遷移及侵襲過(guò)程，并增加GBM 細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐藥性。

3.1.2 黑色素瘤 研究人員通過(guò)臨床樣本分析發(fā)現(xiàn)黑色素瘤中YY1 高表達(dá)，且YY1 的表達(dá)水平與黑色素瘤的轉(zhuǎn)移及腫瘤分期呈正相關(guān)[34]。miR-9是黑色素瘤細(xì)胞中的抑癌基因，通過(guò)下調(diào)NF-κB-Snail 信號(hào)軸抑制黑色素瘤發(fā)生與發(fā)展。YY1 可下調(diào)miR-9表達(dá)，進(jìn)一步激活NF-κB-Snail 信號(hào)軸從而促進(jìn)黑色素瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移[34-35]。另外，miR-625通過(guò)負(fù)向調(diào)控YY1 表達(dá)抑制黑色素瘤細(xì)胞增殖、遷移及侵襲。而環(huán)狀RNAcirc0016418可像“海綿”一樣“吸附”miR-625，干擾miR-625對(duì)YY1 表達(dá)的抑制作用，從而促進(jìn)黑色素瘤發(fā)生發(fā)展[61]。轉(zhuǎn)錄因子EB（transcription factor EB，TFEB）是自噬和溶酶體相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，YY1 作為TFEB 轉(zhuǎn)錄輔因子，協(xié)同參與TFEB 激活自噬和溶酶體生物合成相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄的過(guò)程[36]。研究發(fā)現(xiàn)敲低黑色素瘤細(xì)胞中YY1 的水平，能顯著增加細(xì)胞對(duì)抗癌藥物維拉菲尼的敏感性。雖然沒(méi)有直接證明自噬與腫瘤細(xì)胞的耐藥性相關(guān)，但是當(dāng)抑制自噬過(guò)程時(shí)，腫瘤細(xì)胞對(duì)維拉菲尼的敏感性也顯著增強(qiáng)，這表明YY1 可能通過(guò)促進(jìn)自噬過(guò)程以降低腫瘤細(xì)胞對(duì)維拉菲尼的敏感性[37]。

3.1.3 血液惡性腫瘤 血液腫瘤主要包括各類白血病、多發(fā)性骨髓瘤（MM）以及惡性淋巴瘤（ML）[62]。YY1 在血液惡性腫瘤中普遍高表達(dá)，并促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展[63]。例如YY1 在MM 中高表達(dá)，且與不良預(yù)后相關(guān)[64]。研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子p65 一方面扮演著促凋亡基因Bim轉(zhuǎn)錄激活因子的角色；另一方面，當(dāng)p65 與YY1 形成絡(luò)合物后轉(zhuǎn)變?yōu)檗D(zhuǎn)錄抑制因子，通過(guò)阻礙Bim轉(zhuǎn)錄激活進(jìn)而抑制MM 細(xì)胞凋亡并促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)[38]。YY1 在MM 耐藥細(xì)胞中也高表達(dá)，敲低YY1 表達(dá)后可顯著降低耐藥細(xì)胞株對(duì)化療藥物硼替佐米的耐藥性[65]。雖然YY1 在MM 細(xì)胞中參與形成YY1-p65 復(fù)合體，但該信號(hào)傳導(dǎo)途徑及復(fù)合物在其他腫瘤模型中是否同樣促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展，目前尚不清楚。因此了解YY1-p65 復(fù)合物與其他腫瘤間的關(guān)系將有助于發(fā)現(xiàn)新穎且有效的治療方法。

伯基特淋巴瘤（BL）和彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）中，YY1 高表達(dá)并在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[63]。有研究發(fā)現(xiàn)在濾泡性淋巴瘤（FL）細(xì)胞中，Polo 樣激酶1（PLK1）可通過(guò)激活YY1促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖[66]。在急性髓系白血病（AML）中，SDF-1a/CXCR4 信號(hào)軸通過(guò)上調(diào)YY1 表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[39]。此外，YY1 也與急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）的化療耐藥相關(guān)。YY1 以及多重耐藥基因1（MDR1）在ALL 中高表達(dá)，且MDR1可通過(guò)編碼多藥耐藥P 糖蛋白（P-gp），使細(xì)胞對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥性；MDR1是YY1 的靶基因，YY1通過(guò)激活MDR1轉(zhuǎn)錄增加腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐藥性[40]。以上研究表明在血液惡性腫瘤中，YY1 促進(jìn)腫瘤進(jìn)展并增加細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐藥性，探究YY1 在腫瘤中的調(diào)控機(jī)制和耐藥機(jī)制有利于為藥物研發(fā)提供新的思路。

3.1.4 乳腺癌 研究表明在原發(fā)性乳腺癌組織和乳腺癌細(xì)胞中YY1 均高表達(dá)，且YY1 可促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）進(jìn)程[41,43-44]。p27是細(xì)胞周期蛋白激酶抑制因子，YY1 可通過(guò)招募S期激酶相關(guān)蛋白2（Skp2）誘導(dǎo)p27 蛋白泛素化降解，進(jìn)而促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖[43]。此外，YY1 作為銜接蛋白（AP-2）轉(zhuǎn)錄輔因子，協(xié)同并參與AP-2激活人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER2）轉(zhuǎn)錄的過(guò)程，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤侵襲過(guò)程[41-42]。序列相似家族3 成員C（FAM3C）參與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β)介導(dǎo)的EMT 進(jìn)程，并在乳腺癌細(xì)胞中高表達(dá)；YY1 能激活熱休克轉(zhuǎn)錄因子1（HSF1）/AKT/細(xì)胞周期蛋白D1（CyclinD1）信號(hào)途徑進(jìn)而促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖、遷移和EMT，而FAM3C 可以與YY1 結(jié)合，并通過(guò)形成FAM3C/YY1/HSF1 軸促進(jìn)乳腺癌進(jìn)展[44]。另外，干擾FAM3C/YY1/HSF1 軸能夠顯著抑制TGF-β對(duì)乳腺癌細(xì)胞增殖、遷移及侵襲的誘導(dǎo)作用，因此FAM3C/YY1/HSF1 信號(hào)軸可能是治療乳腺癌的潛在藥物靶點(diǎn)。長(zhǎng)鏈非編碼RNALINC00673也在乳腺癌組織中高表達(dá)，并與乳腺癌患者不良預(yù)后相關(guān)[45]。LINC00673能夠激活MARK4/Hippo 信號(hào)通路，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖，且LINC00673為YY1 下游靶基因，可以被YY1 轉(zhuǎn)錄激活。因此YY1 可通過(guò)促進(jìn)LINC00673轉(zhuǎn)錄，進(jìn)一步激活MARK4/Hippo 信號(hào)通路，從而促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生與發(fā)展。三陰性乳腺癌（TNBC）細(xì)胞和組織中miR-5590-3p低表達(dá)，且miR-5590-3p過(guò)表達(dá)可抑制TNBC 細(xì)胞增殖、遷移及EMT 過(guò)程[46]；YY1 與miR-5590-3p啟動(dòng)子結(jié)合后，通過(guò)抑制miR-5590-3p轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)TNBC 細(xì)胞增殖、遷移及EMT 進(jìn)程；同時(shí)，YY1 又作為miR-5590-3p下游靶基因被miR-5590-3p負(fù)調(diào)控，該研究表明在TNBC 中存在YY1/miR-5590-3p反饋環(huán)，且抑制該反饋環(huán)可顯著抑制TNBC 細(xì)胞增殖和遷移及EMT 進(jìn)程[46]，因此YY1/miR-5590-3p反饋環(huán)可能是治療TNBC 的潛在靶點(diǎn)。探究YY1 在乳腺癌中的增殖及轉(zhuǎn)移機(jī)制，對(duì)乳腺癌臨床診斷、預(yù)后標(biāo)志物及潛在治療藥物的篩選具有重要意義。

3.1.5 宮頸癌 人乳頭瘤病毒感染是宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）和宮頸癌的主要病因[67]。YY1 在HPV18及HPV16 感染的樣本中高表達(dá)，這表明YY1 可作為宮頸癌治療潛在的藥物靶點(diǎn)及宮頸細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化相關(guān)診斷指標(biāo)[68]。研究發(fā)現(xiàn)宮頸癌中miR-181與YY1 間存在負(fù)反饋調(diào)節(jié)，YY1 可通過(guò)抑制miR-181表達(dá)促進(jìn)宮頸癌進(jìn)展，相反miR-181也可以通過(guò)靶向YY1 抑制宮頸癌進(jìn)展[47]。YY1 也能促進(jìn)癌基因E6 并抑制抑癌基因E-Cadherin 表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)宮頸癌生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[48]。此外，抗宮頸癌藥物三氧化二砷（As2O3）可通過(guò)降低YY1 表達(dá)，誘導(dǎo)抑癌基因p53表達(dá)進(jìn)而促進(jìn)HeLa 細(xì)胞凋亡[49]。因此YY1 不僅可以作為宮頸癌篩查的指標(biāo)，還可以作為宮頸癌治療的潛在靶點(diǎn)。

3.1.6 肝癌 HCC 組織中YY1 表達(dá)水平與微血管密度（MVD）及預(yù)后不良呈正相關(guān)[50,69]。HCC 是典型的多血管實(shí)體瘤，HCC 的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)需要新生血管來(lái)提供充足氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，MVD 可作為血管生成的標(biāo)記，且血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）在血管生成中發(fā)揮重要作用[70]。YY1 可通過(guò)增強(qiáng)VEGF轉(zhuǎn)錄活性，促進(jìn)血管的形成、腫瘤細(xì)胞遷移及侵襲。此外過(guò)表達(dá)YY1 可顯著增加HCC 細(xì)胞對(duì)貝伐珠單抗的耐藥性[50]。這些研究結(jié)果表明YY1 在HCC 血管生成、細(xì)胞遷移、侵襲以及貝伐珠單抗耐藥中發(fā)揮重要作用。組蛋白去乙?；敢种苿℉DACi）能夠抑制腫瘤細(xì)胞增殖并促進(jìn)其凋亡[71]。HCC 細(xì)胞中YY1 與HDAC表達(dá)呈正相關(guān)，YY1 可通過(guò)結(jié)合HDAC1啟動(dòng)子并誘導(dǎo)其表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)HDACi的敏感性降低[71]。此外，選擇性剪切因子QKI 高表達(dá)與HCC 生存時(shí)間短、腫瘤轉(zhuǎn)移和臨床分期有關(guān)，QKI 可在EMT 過(guò)程中調(diào)節(jié)circRNA的形成，并增加腫瘤細(xì)胞的侵襲能力[72]。隨后發(fā)現(xiàn)YY1 以YY1/p65/p300 復(fù)合物形式與QKI基因結(jié)合，并通過(guò)激活QKI轉(zhuǎn)錄進(jìn)而促進(jìn)HCC 進(jìn)展[51]，其中YY1 與QKI的超級(jí)增強(qiáng)子和啟動(dòng)子結(jié)合，p65 與啟動(dòng)子結(jié)合，p300 發(fā)揮穩(wěn)定復(fù)合物的作用。通過(guò)虛擬篩選及抗腫瘤活性分析發(fā)現(xiàn)，植物來(lái)源的黃酮醇苷類化合物金絲桃苷能通過(guò)靶向YY1/p65/p300 復(fù)合物抑制QKI的表達(dá)，從而發(fā)揮其抗腫瘤活性，該研究提示YY1/p65/p300 復(fù)合物或可作為HCC 的潛在治療靶點(diǎn)。

3.2 轉(zhuǎn)錄因子Yin Yang 1 抑制腫瘤進(jìn)展

雖然YY1 在大多數(shù)腫瘤中促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，但在某些腫瘤中發(fā)揮抑癌功能，且不同腫瘤類型中YY1抑制腫瘤機(jī)制也不一致。以下主要闡述YY1 抑制不同腫瘤進(jìn)展的作用機(jī)制。

3.2.1 胰腺癌 研究發(fā)現(xiàn)YY1 能夠顯著抑制胰腺癌進(jìn)展，胰腺癌中YY1 表達(dá)水平比較低，且高水平的YY1 有更好的生存期[7]。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)也證實(shí)YY1過(guò)表達(dá)能顯著抑制胰腺癌進(jìn)展[52]。貓肉瘤相關(guān)蛋白（Feline sarcoma-related，F(xiàn)ER）可通過(guò)激活STAT3/MMP2 通路促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)；YY1 與FER啟動(dòng)子結(jié)合并抑制其轉(zhuǎn)錄激活，通過(guò)阻斷FER/STAT3/MMP2通路抑制胰腺癌生長(zhǎng)[52]。此外，YY1 與胰腺癌細(xì)胞增殖及浸潤(rùn)也有關(guān)，如YY1 與周期素依賴性激酶抑制因子3（CDKN3）啟動(dòng)子結(jié)合并抑制其表達(dá)，通過(guò)干擾CDKN3/MDM2/p53 復(fù)合物的形成并阻斷復(fù)合物對(duì)細(xì)胞周期蛋白激酶抑制因子p21 的抑制作用，進(jìn)而抑制胰腺癌的進(jìn)展，即YY1 通過(guò)促進(jìn)p21表達(dá)，抑制胰腺癌細(xì)胞增殖和浸潤(rùn)[6]。YY1 也與胰腺癌自噬過(guò)程相關(guān)，YY1 可通過(guò)抑制miR-30a轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而抑制miR-30a介導(dǎo)的自噬過(guò)程從而抑制胰腺癌生長(zhǎng)[55]。另外，YY1 還通過(guò)抑制lncRNASOX2OT轉(zhuǎn)錄，下調(diào)腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物SOX2 表達(dá)，從而抑制胰腺癌進(jìn)展；研究還顯示SOX2OT表達(dá)水平與胰腺癌預(yù)后呈負(fù)相關(guān)[54]。除了轉(zhuǎn)錄抑制功能，YY1 還可以作為轉(zhuǎn)錄激活因子抑制胰腺癌進(jìn)展。促微管蛋白聚合蛋白（TPPP）在胰腺癌組織中低表達(dá)，并且與血管浸潤(rùn)相關(guān)；TPPP 在YY1 誘導(dǎo)下轉(zhuǎn)錄激活，TPPP 過(guò)表達(dá)后可通過(guò)抑制p38/MAPK 和PI3K/AKT 信號(hào)通路進(jìn)而抑制胰腺癌遷移、侵襲和血管生成[53]。YY1還通過(guò)誘導(dǎo)促凋亡基因Bax表達(dá)并將其定位于線粒體中，進(jìn)而加速胰腺癌細(xì)胞的凋亡并抑制胰腺癌進(jìn)展[56]。雖然胰腺癌中YY1 在很大程度上發(fā)揮抑癌作用，但YY1 在胰腺癌中維持較低水平的分子機(jī)制目前尚不清楚。

3.2.2 食管癌 食管癌分為食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）和食管腺癌（EADC），其中ESCC 占食管癌的90%。ESCC 組織中YY1 高表達(dá)，并抑制腫瘤的發(fā)生與發(fā)展[73]。不同于其他腫瘤，ESCC 細(xì)胞中p53 突變后引起p53 蛋白在細(xì)胞內(nèi)累積，因無(wú)法調(diào)控細(xì)胞周期蛋白激酶抑制因子p21，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖失控[74]。研究發(fā)現(xiàn)YY1 可通過(guò)調(diào)控細(xì)胞周期復(fù)合物的形成抑制ESCC 細(xì)胞增殖，即YY1 通過(guò)干擾Sp1 與p21啟動(dòng)子結(jié)合抑制p21轉(zhuǎn)錄激活，并阻礙p21/Cyclin D/細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4（CDK4）復(fù)合物的形成，進(jìn)而抑制ESCC 細(xì)胞增殖；同時(shí)研究也指出YY1 還能通過(guò)促進(jìn)血紅素加氧酶-1（hemeoxygenase，HO-1）表達(dá)，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)[75]。以上研究結(jié)果提示YY1、p21 及HO-1 或可作為ESCC 治療的潛在藥物作用靶點(diǎn)。

3.3 轉(zhuǎn)錄因子Yin Yang 1 與腫瘤代謝

研究發(fā)現(xiàn)被YY1 調(diào)控的某些基因在腫瘤代謝中發(fā)揮重要作用，如c-MYC 參與谷氨酰胺代謝，通過(guò)上調(diào)谷氨酰胺酶促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展[76]；p53 可抑制尿素循環(huán)代謝酶，導(dǎo)致氨在細(xì)胞中積累，進(jìn)而抑制腫瘤的生長(zhǎng)[77]。YY1 是否通過(guò)調(diào)控這些基因參與腫瘤代謝，目前尚不清楚。研究表明YY1 可以通過(guò)促進(jìn)糖酵解和戊糖磷酸途徑，以腫瘤代謝方式促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。因此研究YY1 與腫瘤代謝之間的聯(lián)系，可為尋找潛在抗腫瘤代謝的藥物靶點(diǎn)提供新思路。以下主要介紹YY1 與腫瘤代謝研究的最新進(jìn)展。

3.3.1 轉(zhuǎn)錄因子Yin Yang 1 與有氧糖酵解 腫瘤細(xì)胞即使在氧氣充足時(shí)也依賴于糖酵解途徑提供能量，即有氧糖酵解[78]。己糖激酶2（HK2）和磷酸甘油酸激酶1（PGK1）是糖酵解途徑中的限速酶。在神經(jīng)母細(xì)胞瘤（NB）中轉(zhuǎn)錄因子髓鋅指基因1（MZF1）可通過(guò)激活HK2和PGK1轉(zhuǎn)錄促進(jìn)糖酵解過(guò)程[58]。MZF1是YY1 的靶基因，過(guò)表達(dá)YY1 能顯著激活MZF1轉(zhuǎn)錄并增加其轉(zhuǎn)錄活性，進(jìn)而上調(diào)HK2和PGK1表達(dá)，加快糖酵解速率，從而促進(jìn)NB 生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。MZF1-uPEP 為轉(zhuǎn)錄因子MZF1上游開(kāi)放閱讀框的衍生肽，MZF1-uPEP 與YY1 結(jié)合后顯著降低YY1 的表達(dá)，并通過(guò)抑制YY1-MZF1軸轉(zhuǎn)錄激活，降低糖酵解速率并抑制NB 進(jìn)展[58]。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白3（GLUT3）是GLUT 家族成員，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞攝取葡萄糖及乳酸堆積。YY1 直接與GLUT3啟動(dòng)子結(jié)合并激活GLUT3轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致細(xì)胞代謝速率加快，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖和腫瘤發(fā)生發(fā)展[59]。腫瘤細(xì)胞中糖酵解速率的加快，為腫瘤細(xì)胞快速增殖提供能量物質(zhì)和用于細(xì)胞合成所需的生物大分子。因此YY1和GLUT3 或可成為抗腫瘤代謝藥物潛在靶點(diǎn)。

3.3.2 轉(zhuǎn)錄因子Yin Yang 1 與磷酸戊糖途徑 PPP 是除糖酵解和三羧酸（TCA）循環(huán)外另一種葡萄糖氧化方式[79]。腫瘤細(xì)胞內(nèi)PPP 相關(guān)蛋白表達(dá)升高，流向PPP 的葡萄糖通量顯著升高，是腫瘤細(xì)胞區(qū)別于正常細(xì)胞的顯著特征[80]。葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）是PPP 途徑中的限速酶，YY1 與G6PD啟動(dòng)子結(jié)合并激活其轉(zhuǎn)錄，通過(guò)改變腫瘤代謝，如催化6-磷酸葡萄糖氧化產(chǎn)生5-磷酸核糖用于核苷酸的從頭合成，并產(chǎn)生還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）以清除細(xì)胞內(nèi)活性氧簇（ROS），從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和遷移[30]。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

YY1 在大多數(shù)癌癥中主要發(fā)揮促癌作用，是一個(gè)非常有吸引力的藥物靶點(diǎn)。有些藥物可直接作用于YY1 以阻止其與相互作用的靶分子結(jié)合，有些藥物則通過(guò)降低YY1 的表達(dá)間接發(fā)揮作用，如臨床藥物奧沙利鉑直接通過(guò)阻斷YY1-GLUT3軸抑制結(jié)腸癌細(xì)胞增殖[59]；利妥昔單抗和加妥昔單抗則通過(guò)抑制NF-κB 信號(hào)通路下調(diào)YY1 表達(dá)發(fā)揮其抗腫瘤作用[81-82]。同時(shí)YY1 高表達(dá)與耐藥相關(guān)，例如YY1 高表達(dá)使GBM 對(duì)順鉑產(chǎn)生耐藥性[32]、使黑色素瘤對(duì)維拉菲尼耐藥[37]以及使HCC 對(duì)貝伐珠單抗耐藥[50]等。YY1 在不同癌癥中的耐藥機(jī)制需要進(jìn)一步研究，從而為個(gè)體化治療及聯(lián)合用藥提供新的思路。

雖然YY1 在基因調(diào)控和癌癥中的作用被廣泛研究，但YY1 促進(jìn)/抑制腫瘤機(jī)制在不同癌癥中并非一致。雖然大多數(shù)癌癥中YY1 發(fā)揮促癌作用，但在胰腺癌和食管癌中YY1 抑制腫瘤進(jìn)展。胰腺癌和食管癌中YY1 相互作用的對(duì)象與其他癌癥中是否有顯著差異仍需進(jìn)一步探索。腫瘤是基因突變逐漸累積的過(guò)程，所以YY1 對(duì)腫瘤的雙重功能，可能是因?yàn)榕cYY1 相互作用的靶基因啟動(dòng)子或特定的蛋白質(zhì)在不同的癌癥患者中缺失或過(guò)度表達(dá)。因此，從不同癌癥模型中獲得與YY1 相互作用的關(guān)鍵分子將有助于更全面了解YY1 在癌癥中的生物學(xué)作用，為尋找基于YY1 的腫瘤診斷和預(yù)后標(biāo)志物，以及新型癌癥治療策略提供理論依據(jù)。

近年來(lái)，腫瘤被認(rèn)為是代謝性疾病，代謝重編程是腫瘤區(qū)別于正常細(xì)胞的一大特征：為滿足自身生長(zhǎng)需求，根據(jù)周圍微環(huán)境選擇適合自己的代謝方式[83]。首款真正意義上的抗腫瘤代謝藥物恩西地平，是靶向異檸檬酸脫氫酶2（IDH2）抑制劑[84]，它的上市使抗腫瘤代謝成為抗腫瘤藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。許多以腫瘤代謝為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的藥物也處于臨床研究階段，如谷氨酰胺酶-1 抑制劑telaglenastat（CB-839）[85]和脂肪酸合成酶抑制劑TVB-2640[11]等。目前研究表明，YY1 通過(guò)調(diào)控糖酵解和磷酸戊糖途徑，在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。因此深入研究YY1 在腫瘤中的作用機(jī)制，進(jìn)一步了解YY1 和腫瘤代謝間的關(guān)系，有助于開(kāi)發(fā)出更有效的抗腫瘤代謝藥物。