代謝綜合征中醫(yī)證型與頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度及血漿脂蛋白磷脂酶A2的關(guān)系研究※

劉 莉 郭入嫣 鄒國(guó)良 隋艷波 金 娟 韓宇博

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管一科，黑龍江 哈爾濱 150040)

代謝綜合征(metabolic syndrome,MS)是動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素的聚集，表現(xiàn)為內(nèi)臟肥胖、動(dòng)脈高血壓、高空腹血糖水平、高甘油三酯(TG)、血栓前狀態(tài)等[1]。頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度(IMT)是一種廣泛應(yīng)用的動(dòng)脈粥樣硬化替代指標(biāo)。幾項(xiàng)大型隊(duì)列研究的首次薈萃分析評(píng)估了頸動(dòng)脈IMT增加與未來(lái)心血管和卒中事件的附帶風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，結(jié)果表明，頸動(dòng)脈IMT增加是未來(lái)血管事件的有力預(yù)測(cè)因素[2]。MS是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，炎癥過(guò)程越來(lái)越被認(rèn)為是MS和頸動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵步驟，并且可能是MS與動(dòng)脈粥樣硬化事件的重要中間環(huán)節(jié)[3-4]。血漿脂蛋白磷脂酶A2(Lp-PLA2)主要由巨噬細(xì)胞分泌，通過(guò)氧化修飾低密度脂蛋白生成促炎物質(zhì)，這種化學(xué)引誘劑被認(rèn)為在炎性反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用，與心血管風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[5]。研究表明，Lp-PLA2在動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理學(xué)中起著關(guān)鍵作用，并可作為未來(lái)心血管事件的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物[6]。本研究通過(guò)檢測(cè)MS不同中醫(yī)證型患者頸動(dòng)脈IMT及血漿Lp-PLA2水平，觀察其差異，為MS患者進(jìn)行中醫(yī)辨證分型提供參考依據(jù)，亦為應(yīng)用中醫(yī)藥早期防治MS及其并發(fā)癥提供更多的臨床指導(dǎo)，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管一科2018-01—2019-12就診的MS患者60例作為研究組，男38例，女22例；年齡43～68歲，平均(55.35±10.28)歲。同時(shí)隨機(jī)選擇本院健康體檢者30人作為健康對(duì)照組，男17人，女13人；年齡45～72歲，平均(57.46±11.58)歲。2組性別、年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) MS的診斷參照《中國(guó)成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》[7]，具備以下至少3項(xiàng)。①中心型肥胖和(或)腹型肥胖：腰圍男性≥90 cm，女性≥85 cm；②高血糖：空腹血糖≥6.10 mmol/L或糖負(fù)荷后2 h血糖≥7.80 mmol/L和(或)已確診為糖尿病并治療者；③高血壓：血壓≥130/85 mmHg(17.3/11.3 kPa)和(或)已確診為原發(fā)性高血壓并治療者；④空腹TG≥1.7 mmol/L；⑤空腹高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)<1.0 mmol/L。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《糖尿病中醫(yī)防治指南》[8]將MS辨證分為氣滯濕阻型、痰瘀互結(jié)型、氣陰兩虛型、脾腎氣虛型4種證型。①氣滯濕阻型：患者可沒(méi)有明顯不適，僅有體胖腹?jié)M、食多、不耐疲勞等癥狀，舌苔厚膩，脈弦或略滑；②痰瘀互結(jié)型：胸脘腹脹，頭身困重，或四肢倦怠，胸脅刺痛，舌質(zhì)黯，有瘀斑，脈弦或沉澀；③氣陰兩虛型：疲倦乏力，氣短自汗，口干多飲，大便干結(jié)，舌質(zhì)淡紅，少苔，脈沉細(xì)無(wú)力或細(xì)數(shù)；④脾腎氣虛型：氣短乏力，小便清長(zhǎng)，腰膝痠軟，夜尿頻多，大便溏泄，或下肢水腫，尿濁如脂，陽(yáng)萎，頭暈耳鳴，舌淡胖，苔薄白或嫩，脈沉細(xì)或細(xì)弱無(wú)力。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 凡符合西醫(yī)MS診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)者，獲取患者知情同意，自愿參加本試驗(yàn)，均可納入本研究組范圍。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1型糖尿病、妊娠糖尿病和其他特殊類(lèi)型糖尿??；繼發(fā)性高血壓；家族性血脂異常者；妊娠期或哺乳期女性；合并心、肝、腎嚴(yán)重疾病。

1.3 觀察指標(biāo)及方法 比較研究組和對(duì)照組及研究組4種證型的頸動(dòng)脈IMT和血漿Lp-PLA2水平。

1.3.1 頸動(dòng)脈IMT檢查 采用Vivid 7 Pro彩色多普勒超聲診斷儀(美國(guó)GE公司)檢查2組頸動(dòng)脈IMT。如果頸動(dòng)脈內(nèi)任一位置點(diǎn)最大IMT值≥1 mm，即為IMT增厚。

1.3.2 血漿Lp-PLA2檢測(cè) 2組均于清晨空腹采集肘靜脈血2 mL,采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定血漿Lp-PLA2水平，具體操作方法嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)，試劑盒購(gòu)自上海榮盛生物技術(shù)有限公司。

2 結(jié)果

2.1 2組頸動(dòng)脈IMT比較 見(jiàn)表1。

表1 2組頸動(dòng)脈IMT比較

由表1可見(jiàn)，研究組頸動(dòng)脈IMT高于對(duì)照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 4種證型MS頸動(dòng)脈IMT比較 見(jiàn)表2。

由表2可見(jiàn)，4種證型MS頸動(dòng)脈IMT依次為：痰瘀互結(jié)型>氣陰兩虛型>脾腎氣虛型>氣滯濕阻型。經(jīng)SNK檢驗(yàn)，痰瘀互結(jié)型、氣陰兩虛型頸動(dòng)脈IMT高于脾腎氣虛型、氣滯濕阻型(P<0.05)。痰瘀互結(jié)型與氣陰兩虛型比較、脾腎氣虛型與氣滯濕阻型比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 4種證型MS頸動(dòng)脈IMT比較

2.3 2組血漿Lp-PLA2水平比較 見(jiàn)表3。

表3 2組血漿Lp-PLA2水平比較

由表3可見(jiàn)，研究組血漿Lp-PLA2水平高于對(duì)照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 4種證型MS血漿Lp-PLA2水平比較 見(jiàn)表4。

表4 4種證型MS血漿Lp-PLA2水平比較

由表4可見(jiàn)，4種證型MS血漿Lp-PLA2水平依次為：痰瘀互結(jié)型>氣陰兩虛型>脾腎氣虛型>氣滯濕阻型。經(jīng)SNK檢驗(yàn)，氣陰兩虛型、脾腎氣虛型、氣滯濕阻型血漿Lp-PLA2水平均低于痰瘀互結(jié)型(P<0.05)；脾腎氣虛型、氣滯濕阻型血漿Lp-PLA2水平均低于氣陰兩虛型(P<0.05)。氣滯濕阻型與脾腎氣虛型血漿Lp-PLA2水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

近些年，由于人們生活方式的改變，MS發(fā)病率逐年上升，已成為主要的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。中醫(yī)學(xué)沒(méi)有“MS”這一病名，根據(jù)其臨床特點(diǎn)可歸屬為中醫(yī)學(xué)“消渴”“胸痹”“眩暈”“頭痛”“脘痞”“濕阻”“肥滿”等病證范疇。王澤等[9]認(rèn)為，“虛”與“郁”為MS的核心病機(jī)，脾虛為發(fā)病基礎(chǔ)，腎虛為發(fā)病內(nèi)在根本因素，虛而致郁，氣機(jī)郁滯為諸郁先導(dǎo)，繼而演化為痰郁、血郁、毒郁。研究顯示，MS的病位主要在肝、脾、腎三臟，實(shí)邪病理因素有氣滯、痰熱、水濕、血瘀；虛性病性包括氣虛、血虛、陰虛、陽(yáng)虛[10-11]。近年來(lái)，中醫(yī)在治療MS方面已取得較好的療效。中醫(yī)應(yīng)用“整體觀念、辨證論治”理念，通過(guò)對(duì)癥狀、證素的整合分析，總結(jié)證型，從而審證求因、分證論治、遣方用藥。我們通過(guò)分析MS的病因病機(jī)可知，MS是本虛標(biāo)實(shí)之證，腎為先天之本，若先天稟賦不足或久病及腎，則腎精不足，無(wú)以濡潤(rùn)滋養(yǎng)臟腑；脾為后天之本，若素體本虛，飲食失宜，或過(guò)逸傷脾，則脾氣虛弱，氣血精津液化生不足，故脾腎氣虛是疾病發(fā)生的根本。若氣虛日久，陰陽(yáng)失調(diào)，陰液耗損，臨床后期可見(jiàn)氣陰兩虛。久坐不動(dòng)或平素易怒，使氣機(jī)郁滯，津液失于輸布，則水濕停聚。腎為水之下源，若腎氣不足，火衰水虧，蒸化無(wú)權(quán)，津液凝聚成痰；脾為水液上騰下達(dá)的樞紐，有賴于腎陽(yáng)蒸騰氣化和脾氣的輸布，若脾失健運(yùn)，水液代謝障礙，聚濕生痰。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，“百病皆由痰作祟”“怪病多痰”，痰是人體水液代謝障礙形成的病理產(chǎn)物，也是一種繼發(fā)性的致病因素。痰飲日久不化，停滯于體內(nèi)，氣機(jī)不暢，阻滯經(jīng)脈及臟腑而為瘀血。瘀血是繼生于痰的病理產(chǎn)物，易滯脈絡(luò)，同時(shí)也影響痰飲的代謝運(yùn)化?！蹲x醫(yī)隨筆·氣血精神論》中曰：“夫生血之氣，營(yíng)氣也。營(yíng)盛即血盛，營(yíng)衰即血衰，相依為命，不可分離也?！睜I(yíng)氣和津液均由中焦脾胃運(yùn)化吸收的水谷精微產(chǎn)生，二者相結(jié)合化生為血，且不斷補(bǔ)充血液而充盈脈道?！鹅`樞·營(yíng)衛(wèi)生會(huì)》中“奪血者無(wú)汗，奪汗者無(wú)血”，也說(shuō)明津與血密切相關(guān)。張山雷曰“痰涎積于經(jīng)隧則絡(luò)中之血必滯”，津血同源，痰濁瘀血也互根互源，兼雜為病。本研究的MS病例中，痰瘀互結(jié)型例數(shù)最多，臨床上所見(jiàn)的患者比例也較多。肖鐵剛等[12]研究235例MS常見(jiàn)中醫(yī)證型糖脂代謝及瘦素表達(dá)規(guī)律發(fā)現(xiàn)，痰濁阻遏組空腹胰島素水平較其他組升高，痰瘀互結(jié)組、痰濁阻遏組瘦素較氣陰兩虛組升高。朱亞琴等[13]研究發(fā)現(xiàn)，MS痰濁瘀阻組超敏C反應(yīng)蛋白水平較其他證型高。黃妙芬等[14]研究顯示，高血壓痰濕中阻組頸動(dòng)脈粥樣硬化比例及Lp-PLA2表達(dá)水平明顯高于其他組。以上研究進(jìn)一步說(shuō)明痰濁、瘀血與臨床生化指標(biāo)密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，研究組頸動(dòng)脈IMT、血漿Lp-PLA2水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。MS各證型之間比較，頸動(dòng)脈IMT、血漿Lp-PLA2水平均呈痰瘀互結(jié)型>氣陰兩虛型>脾腎氣虛型>氣滯濕阻型的變化規(guī)律，提示頸動(dòng)脈IMT及血漿Lp-PLA2水平在MS分型中有著重要的指導(dǎo)作用。

研究發(fā)現(xiàn)，MS與動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理學(xué)相關(guān)。動(dòng)脈粥樣硬化是一種局灶性疾病，發(fā)生在血流異常的部位，特別是在動(dòng)脈支點(diǎn)和分叉處。動(dòng)脈粥樣硬化早期被認(rèn)為僅與過(guò)度的脂質(zhì)沉積有關(guān)，位于動(dòng)脈內(nèi)皮下的脂質(zhì)顆粒過(guò)度沉積，泡沫細(xì)胞形成，加之各類(lèi)生長(zhǎng)因子堆積在內(nèi)膜，形成彈力纖維與膠原纖維復(fù)合體，即為粥樣斑塊[15]。而最近研究認(rèn)為，動(dòng)脈粥樣硬化是動(dòng)脈壁的多因素和多源性炎癥狀態(tài)[16]。MS的慢性炎癥通過(guò)激活多種炎癥途徑促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)增殖和遷移。氧化低密度脂蛋白(OxLDL)是氧化和代謝應(yīng)激的標(biāo)志物，通過(guò)結(jié)合和觸發(fā)尿激酶型纖溶酶原激活物受體(uPAR)，在VSMCs中觸發(fā)致動(dòng)脈粥樣硬化反應(yīng)和促炎表型[17]。MS代謝組分引發(fā)的一系列生化和分子事件可逐步導(dǎo)致炎癥、內(nèi)皮功能障礙、泡沫細(xì)胞形成、VSMCs增殖和細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)，這些都是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制的重要組成部分[18]。通過(guò)頸動(dòng)脈多普勒超聲診斷儀測(cè)量IMT厚度，間接反映動(dòng)脈硬化程度，可有力預(yù)測(cè)未來(lái)心腦血管事件。宋宇新[19]研究表明，高血壓合并MS頸動(dòng)脈粥樣硬化程度進(jìn)一步加重，頸動(dòng)脈IMT較對(duì)照組明顯增加。趙娜等[20]認(rèn)為，MS患者更易合并腎臟和血管損害，研究結(jié)果表明痰瘀互結(jié)組患者尿微量白蛋白、IMT高于其他組。本研究結(jié)果也顯示，痰瘀互結(jié)型MS患者頸動(dòng)脈IMT厚度更高。這表明痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物纏綿結(jié)聚，損傷脈絡(luò)，與MS動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)性更大。

Lp-PLA2原名血小板活化因子乙酰水解酶，是一種參與脂蛋白代謝和炎癥途徑的非鈣依賴性絲氨酸脂肪酶，生成溶血磷脂酰膽堿(lysoPC)和氧化非酯化脂肪酸[21]。有研究表明，Lp-PLA2與腹部肥胖相關(guān)，位于腹腔或內(nèi)臟的脂肪組織很可能被巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，這是與腹部肥胖和MS相關(guān)的炎癥狀態(tài)的重要原因[22]。MS的中心環(huán)節(jié)是胰島素抵抗，有證據(jù)表明黏附分子[細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)和血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)]、CD40配體、C反應(yīng)蛋白和髓過(guò)氧化物酶(MPO)等因子參與了胰島素抵抗和動(dòng)脈粥樣硬化疾病的誘導(dǎo)[23]。lysoPC刺激巨噬細(xì)胞增殖，上調(diào)細(xì)胞因子和CD40配體，增加黏附分子的表達(dá)，這也提示Lp-PLA2和其他炎癥因子之間存在復(fù)雜的相互作用[24]。張春燕等[25]研究老年頸動(dòng)脈硬化患者不同證型與血清黏附分子的關(guān)系，得出痰證患者血清ICAM-1、VCAM-1水平高于其他組的結(jié)論，揭示了痰的微觀實(shí)質(zhì)與炎癥因子之間的關(guān)系。本研究結(jié)果顯示，痰瘀互結(jié)型MS患者Lp-PLA2水平高于其他3個(gè)證型，表明Lp-PLA2與痰濁密切相關(guān)，且可能在動(dòng)脈粥樣硬化病理生理學(xué)中發(fā)揮重要作用。生物學(xué)上，Lp-PLA2是一種血管特異性促炎酶，在動(dòng)脈內(nèi)膜生理上起作用[26]。在動(dòng)脈壁炎癥過(guò)程中，Lp-PLA2蛋白在斑塊內(nèi)高濃度分布,可能很好地代表了向斑塊不穩(wěn)定性的轉(zhuǎn)變[21]。炎癥因子產(chǎn)生的過(guò)程與機(jī)體的免疫系統(tǒng)密切相關(guān)，“正氣存內(nèi)，邪不可干，邪之所湊，其氣必虛”，正氣不足是本質(zhì)，痰濁和瘀血阻滯是致病原因。縱觀MS病機(jī)轉(zhuǎn)化，津液血脈的循行異常，繼而內(nèi)生痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物，正是正邪劇爭(zhēng)階段，也是炎癥因子大量釋放的時(shí)機(jī)。Lp-PLA2作為一種血管特異性炎癥標(biāo)志物，檢測(cè)Lp-PLA2水平可能有助于更全面地評(píng)估MS患者動(dòng)脈粥樣硬化的程度，有助于早期對(duì)心血管疾病高?；颊哌M(jìn)行分類(lèi)。

綜上所述，MS患者頸動(dòng)脈IMT及血漿Lp-PLA2水平明顯高于對(duì)照組，且痰瘀互結(jié)型與頸動(dòng)脈IMT、血漿LP-PLA2水平關(guān)系更為密切，更應(yīng)注意血管炎癥及并發(fā)癥。因此，臨床從中醫(yī)辨證論治MS患者，應(yīng)重視“痰瘀”。