天麻鉤藤顆粒對(duì)肝陽(yáng)上亢型原發(fā)性高血壓血壓變異性及血管內(nèi)皮功能的影響

葉 悅 張家美 喬 亮 梁越鳳

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院心病科，上海 200082)

原發(fā)性高血壓是一種以體循環(huán)動(dòng)脈血壓升高為主要特征的常見(jiàn)心血管疾病，多由基因遺傳所致[1]。血壓變異性是指一定時(shí)間內(nèi)血壓波動(dòng)程度，是反映患者血壓穩(wěn)定程度的客觀(guān)性指標(biāo)。近年來(lái)，臨床研究證實(shí)，血壓變異性與高血壓靶器官的損傷程度密切相關(guān)，血壓變異性越大，其對(duì)心、腦、腎等高血壓靶器官的損害程度越大，增加了不良心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2-3]。由于原發(fā)性高血壓患者大多合并血壓變異性，因此目前臨床對(duì)其治療除積極控制血壓水平外，也越來(lái)越關(guān)注如何降低血壓變異性，以減少靶器官損傷，降低患者致殘率和死亡率。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)原發(fā)性高血壓患者的降壓效果十分明顯，但患者需長(zhǎng)期甚至終身服藥，藥物不良反應(yīng)較多[4]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，原發(fā)性高血壓屬本虛標(biāo)實(shí)之證，以肝腎陰虛為本，痰濁、瘀血內(nèi)蘊(yùn)為標(biāo)，肝陽(yáng)上亢是其常見(jiàn)的中醫(yī)證型之一。中醫(yī)藥治療原發(fā)性高血壓通過(guò)辨證論治，能多方面、多靶點(diǎn)調(diào)節(jié)血壓變異性，減輕心、腦、腎等靶器官損傷，具有平穩(wěn)調(diào)節(jié)血壓變異性和晝夜節(jié)律的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[5]。天麻鉤藤顆粒由古方天麻鉤藤飲加減而來(lái)，可治療由肝陽(yáng)上亢引起的頭痛、頭暈、頭脹、眼花、耳鳴、失眠、震顫等癥。臨床試驗(yàn)證實(shí)，天麻鉤藤飲能有效降低原發(fā)性高血壓患者24 h平均舒張壓和24 h平均收縮壓，降低血壓變異性，保護(hù)血管內(nèi)皮功能[6]。2018-01—2019-12，我們?cè)隈R來(lái)酸左氨氯地平片治療基礎(chǔ)上應(yīng)用天麻鉤藤顆粒治療肝陽(yáng)上亢型原發(fā)性高血壓60例，并與單純應(yīng)用馬來(lái)酸左氨氯地平片治療60例對(duì)照，觀(guān)察對(duì)患者血壓變異性及血管內(nèi)皮功能的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照《中國(guó)高血壓防治指南2018年修訂版》[7]中原發(fā)性高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)：未使用降壓藥物，連續(xù)3次非同日測(cè)量血壓，收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mmHg。中醫(yī)診斷參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8]中頭痛、眩暈診斷標(biāo)準(zhǔn)，辨證為肝陽(yáng)上亢，主癥：頭暈，頭痛，目眩，煩躁易怒；次癥：口干，口苦，面紅，目赤，赤溲，便秘；舌質(zhì)紅，苔黃，脈弦數(shù)。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合以上西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及肝陽(yáng)上亢辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～75歲；血壓水平分級(jí)為1、2級(jí)患者；入院前2周未服用降壓藥物；本研究通過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核，患者自愿簽署知情同意書(shū)。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 血糖控制不佳，空腹血糖(FPG)>11.1 mmol/L者；繼發(fā)性高血壓者；合并急性冠狀動(dòng)脈綜合征或高血壓急癥者；合并高尿酸血癥者；合并肝、腎、腦、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重病變者；入院6個(gè)月內(nèi)合并急性心肌梗死、嚴(yán)重腦血管意外及采用大型手術(shù)治療者；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)>30者；過(guò)敏體質(zhì)及對(duì)本研究用藥成分過(guò)敏者；哺乳期和妊娠期女性；合并嚴(yán)重精神疾病患者。

1.2 一般資料 全部120例均為我院心病科門(mén)診患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組60例，男38例，女22例；年齡25～75歲，平均(61.19±5.36)歲；病程3～11年，平均(7.21±1.87)年；血壓水平分級(jí)：1級(jí)26例，2級(jí)34例。對(duì)照組60例，男39例，女21例；年齡23～75歲，平均(61.28±5.43)歲；病程3～12年，平均(7.29±1.91)年；血壓水平分級(jí)：1級(jí)25例，2級(jí)35例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予馬來(lái)酸左氨氯地平片(石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030690)5 mg，每日1次口服。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上予天麻鉤藤顆粒(成都九芝堂金鼎藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z51021084)5 g，每日3次開(kāi)水沖服。

1.3.3 療程及其他 2組治療期間均清淡飲食，保證充足睡眠和適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，戒煙酒，療程均為8周。

1.4 觀(guān)察指標(biāo)及方法 ①對(duì)2組患者治療前后中醫(yī)癥狀頭暈?zāi)垦?、頭痛、煩躁易怒、面紅目赤、便秘進(jìn)行評(píng)分比較，按癥狀輕、中、重度分別記2、4、6分[8]。②使用便攜式動(dòng)態(tài)血壓儀對(duì)患者24 h動(dòng)態(tài)血壓進(jìn)行監(jiān)測(cè)，日間血壓監(jiān)測(cè)時(shí)間為6:00～22:00，間隔時(shí)間為30 min，夜間血壓監(jiān)測(cè)時(shí)間為22:00～次日6:00，間隔時(shí)間為1 h，主要監(jiān)測(cè)項(xiàng)目為日間平均收縮壓、夜間平均收縮壓、24 h平均收縮壓、日間平均舒張壓、夜間平均舒張壓、24 h平均舒張壓，并計(jì)算血壓變異性指標(biāo)，主要包括日間收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差、夜間收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差、24 h收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差、日間舒張壓標(biāo)準(zhǔn)差、夜間舒張壓標(biāo)準(zhǔn)差、24 h舒張壓標(biāo)準(zhǔn)差。③血管內(nèi)皮功能指標(biāo)檢測(cè)：采集患者治療前后晨起空腹外周靜脈血3 mL，以3000 r/min離心1 min，分離上清液，采用免疫放射法檢測(cè)內(nèi)皮素-1(ET-1)水平，試劑盒由北京福瑞潤(rùn)澤生物技術(shù)有限公司提供；硝酸還原酶法檢測(cè)一氧化氮(NO)水平，試劑盒由北京百奧萊博科技有限公司提供；酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測(cè)內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)水平，試劑盒由康肽生物科技(北京)有限公司提供。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 臨床控制：血壓恢復(fù)至正常水平，療效指數(shù)>95%；顯效：舒張壓降低>10 mmHg，且恢復(fù)至正常水平，或舒張壓雖未降至正常水平，但降低>20 mmHg，療效指數(shù)70%～95%；有效：舒張壓降低<10 mmHg，但在正常范圍內(nèi)，或舒張壓降低10～19 mmHg，但未達(dá)正常范圍，或收縮壓降低>30 mmHg，療效指數(shù)30%～69%；無(wú)效：血壓無(wú)明顯改善，療效指數(shù)<30%[8]。療效指數(shù)=(治療前評(píng)分-治療后評(píng)分)/治療前評(píng)分×100%?？傆行?(臨床控制+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較 見(jiàn)表1。

表1 2組療效比較 例(%)

由表1可見(jiàn)，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。

2.2 2組治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分比較 見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分比較 分，

由表2可見(jiàn)，2組治療后頭暈?zāi)垦?、頭痛、煩躁易怒、面紅目赤、便秘評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后降低更明顯(P<0.05)。

2.3 2組治療前后動(dòng)態(tài)血壓比較 見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后動(dòng)態(tài)血壓比較

由表3可見(jiàn)，2組治療后日間平均收縮壓、夜間平均收縮壓、24 h平均收縮壓、日間平均舒張壓、夜間平均舒張壓、24 h平均舒張壓均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后降低更明顯(P<0.05)。

2.4 2組治療前后血壓變異性指標(biāo)比較 見(jiàn)表4。

表4 2組治療前后血壓變異性指標(biāo)比較

由表4可見(jiàn)，2組治療后日間收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差、夜間收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差、24 h收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差、日間舒張壓標(biāo)準(zhǔn)差、夜間舒張壓標(biāo)準(zhǔn)差、24 h舒張壓標(biāo)準(zhǔn)差均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后降低更明顯(P<0.05)。

2.5 2組治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 見(jiàn)表5。

表5 2組治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較

由表5可見(jiàn)，2組治療后ET-1水平均較本組治療前降低(P<0.05)，NO、eNOS水平均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療后治療組ET-1水平低于對(duì)照組(P<0.05)，NO、eNOS水平高于對(duì)照組(P<0.05)。

3 討論

原發(fā)性高血壓主要是因患者體內(nèi)血管內(nèi)皮功能出現(xiàn)異常導(dǎo)致無(wú)法維持正常血壓范圍所致，目前已成為老年人群最常見(jiàn)的心血管病變之一。血壓變異性是指血壓在一定時(shí)間內(nèi)(通常為24 h)出現(xiàn)波動(dòng)的范圍，健康人體收縮壓和舒張壓在24 h內(nèi)多會(huì)出現(xiàn)25%的波動(dòng)范圍，而正常的血壓波動(dòng)幅度是維持人體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定及保護(hù)心、腦、腎等靶器官的重要基礎(chǔ)。血壓變異性與體液調(diào)節(jié)、神經(jīng)調(diào)節(jié)、壓力反射、炎癥因子及血管內(nèi)皮功能等多種因素相關(guān)，當(dāng)任何因素發(fā)生紊亂后，腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)分泌及合成量會(huì)明顯增加，動(dòng)脈血管結(jié)構(gòu)發(fā)生重塑，血管收縮能力明顯提高，導(dǎo)致血壓波動(dòng)幅度顯著增大[9]。血壓變異性增加后會(huì)改變動(dòng)脈血管的縱向剪切力，促使酯類(lèi)物質(zhì)聚積在血管壁上，損傷血管內(nèi)皮，最終導(dǎo)致心、腦、腎等靶器官結(jié)構(gòu)和(或)功能發(fā)生異常[10]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療原發(fā)性高血壓主要以藥物干預(yù)為主，可選擇的藥物種類(lèi)有血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑及利尿劑等。本研究中對(duì)照組應(yīng)用馬來(lái)酸左氨氯地平片為鈣離子拮抗劑，能有效阻滯血管平滑肌細(xì)胞的鈣離子通道，在降壓同時(shí)，有效保護(hù)心血管功能，但患者需長(zhǎng)期甚至終身用藥，增加了肝腎負(fù)擔(dān)。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，原發(fā)性高血壓屬頭痛、眩暈范疇，肝腎陰虛、肝陽(yáng)上亢是其重要發(fā)病機(jī)制，主要因肝之陽(yáng)氣過(guò)度升騰，無(wú)以為制而成，其證候特征為上實(shí)下虛，或始于肝陽(yáng)有余而耗損肝陰和腎陰，或始于肝腎陰虛，其陰不足，最終導(dǎo)致肝腎陰液虧損，肝陽(yáng)上擾，治宜平肝熄風(fēng)，潛降亢陽(yáng)，滋陰養(yǎng)液。天麻鉤藤顆粒中天麻、石決明、鉤藤平肝熄風(fēng)，為君藥。黃芩、梔子瀉火清熱，為臣藥。桑寄生、杜仲補(bǔ)肝益腎，益母草活血，清熱，利水，茯苓、首烏藤安神定志，牛膝補(bǔ)益肝腎，活血通經(jīng)，引火下行，為佐使藥。全方有補(bǔ)有瀉，共奏平肝熄風(fēng)、潛降亢陽(yáng)、補(bǔ)益肝腎之功。現(xiàn)代藥理研究表明，天麻中有效成分能通過(guò)調(diào)節(jié)血管緊張素Ⅱ和ET水平而發(fā)揮良好的降血壓作用，另外天麻還有抗眩暈、保護(hù)心肌細(xì)胞、抑制血小板凝聚、預(yù)防血栓形成、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞及提高機(jī)體免疫力等多種藥理作用[11]；石決明有較好的降壓療效，尤其對(duì)長(zhǎng)期緊張誘發(fā)的高血壓控制效果更明顯[12]；鉤藤有效成分鉤藤堿能有效阻滯交感神經(jīng)過(guò)度興奮，并能誘導(dǎo)外周血管擴(kuò)張，對(duì)抗細(xì)胞內(nèi)鈣離子釋放，對(duì)原發(fā)性高血壓有確切療效[13]；黃芩中黃芩苷能通過(guò)抗氧化和抗脂而發(fā)揮保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的作用，另外黃芩還有保護(hù)心腦血管和改善機(jī)體免疫力的作用[14]；桑寄生有降血壓、降血糖、降血脂及保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞作用[15]；杜仲中多種有效成分均有良好的降壓作用，機(jī)制可能與調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能、腎素—血管緊張素水平及舒張動(dòng)脈血管有關(guān)[16]；首烏藤有鎮(zhèn)靜、催眠、降血糖、降血脂、抗氧化及保護(hù)血管內(nèi)皮功能的作用[17]。

血壓變異性升高后導(dǎo)致組織血液灌注量改變，對(duì)血管內(nèi)皮損傷較大。血管內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋于血管內(nèi)膜表面，是細(xì)胞外液與血液之間物質(zhì)交換及維系液體滲透壓平衡的重要屏障，其在神經(jīng)刺激和血流機(jī)械刺激作用下會(huì)分泌和釋放ET、NO，進(jìn)而調(diào)節(jié)血管的收縮和舒張功能。血管內(nèi)皮中的NO在生理狀態(tài)下由eNOS催化左精氨酸氧化為左瓜氨酸過(guò)程中生成，NO、eNOS通過(guò)舒張血管的作用以達(dá)到控制血壓目的，ET有收縮血管、促進(jìn)血管內(nèi)皮增生作用。正常情況下，ET與NO相互拮抗，共同維系血管內(nèi)皮正常功能[18]。當(dāng)血壓變異性升高后，血管內(nèi)皮細(xì)胞受到損傷，ET大量釋放入血液，導(dǎo)致血漿ET-1水平異常升高，另一方面動(dòng)脈血管壁中NO系統(tǒng)受損，導(dǎo)致血漿NO及eNOS水平顯著降低[19]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后ET-1水平降低(P<0.05)，且治療組低于對(duì)照組(P<0.05)，NO、eNOS水平均升高(P<0.05)，且治療組高于對(duì)照組(P<0.05)，提示在馬來(lái)酸左氨氯地平片治療基礎(chǔ)上聯(lián)合天麻鉤藤顆?？诜?，能更有效地改善原發(fā)性高血壓患者的血管內(nèi)皮功能。同時(shí)，治療組動(dòng)態(tài)血壓和血壓變異性均低于對(duì)照組(P<0.05)，說(shuō)明天麻鉤藤顆粒聯(lián)合馬來(lái)酸左氨氯地平片在平穩(wěn)調(diào)節(jié)血壓變異性和血壓節(jié)律方面療效優(yōu)于單純應(yīng)用馬來(lái)酸左氨氯地平片治療。結(jié)果還顯示，治療組治療后頭暈?zāi)垦?、頭痛、煩躁易怒、面紅目赤、便秘評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)，進(jìn)一步說(shuō)明天麻鉤藤顆粒能有效緩解肝陽(yáng)上亢型原發(fā)性高血壓患者的臨床癥狀，提高療效，與馬來(lái)酸左氨氯地平片具有協(xié)同效應(yīng)。

綜上所述，天麻鉤藤顆粒治療肝陽(yáng)上亢型原發(fā)性高血壓，能有效調(diào)節(jié)患者血壓變異性，降壓效果可靠，作用機(jī)制可能與天麻鉤藤顆粒降低ET-1水平，提高NO、eNOS水平，改善血管內(nèi)皮功能有關(guān)。