益氣扶正法治療三陰性乳腺癌回顧性研究※

吳晶晶 馬麗娜 代秋穎 董蘭蔚 陳紅風

(上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院中醫(yī)乳腺科，上海 200032)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，有研究報道顯示，2018年全球新發(fā)乳腺癌人數(shù)約為210萬，死亡病例約63萬[1]。乳腺癌是預后相對較好的惡性腫瘤，但不同亞型之間預后轉歸相差較大，其中三陰性乳腺癌(triple negative breast cance，TNBC)是指癌組織中雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)及人表皮生長因子受體-2(HER-2)均為陰性的乳腺癌，與其他亞型相比，其具有復發(fā)轉移早、進展快、生存期短的特點[2]，卻又無法從針對性的內分泌治療和靶向治療中獲益，患者在完成手術、放化療后往往轉向尋求中醫(yī)藥治療，客觀上也給中醫(yī)藥治療TNBC帶來了機遇和挑戰(zhàn)。益氣扶正法是我們臨床治療TNBC的基本法則，其療效雖然已得到患者的廣泛認可，但尚缺乏可靠的數(shù)據(jù)支持。我們擬采用單組目標值法回顧性研究益氣扶正法對TNBC患者5年無病生存(DFS)率及總體生存(OS)率的影響，以期為臨床提供更好的治療依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標準 參照中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會制訂的《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范(2019年版)》[3]中乳腺癌的診斷標準，并行組織病理學檢查確診為乳腺癌。免疫組化結果示ER、PR均<1%，且HER-2陰性或(+)，或HER-2(++)但熒光原位雜交技術(FISH)檢測無HER-2基因擴增者為TNBC。

1.1.2 納入標準 符合乳腺癌診斷標準，相關檢查證實為TNBC者；女性患者，年齡18～70歲，TNM分期Ⅰ～Ⅲ期，浸潤性癌；術后曾接受標準化療治療，化療方案包括蒽環(huán)和(或)紫杉類藥物，并接受≥3年益氣扶正法中藥(基本藥物組成：黃芪15 g，黨參12 g，茯苓9 g，白術9 g，淫羊藿15 g，莪術15 g，肉蓯蓉9 g，巴戟天15 g，山茱萸9 g，石見穿30 g，南沙參15 g，蜂房9 g)治療，平均每年累計服藥時間≥6個月；手術時間至2019-12-31超過5年。

1.1.3 排除標準 接受過其他抗腫瘤治療影響療效評估者；合并有心腦血管、肝臟、腎臟、造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病，或其他對患者生存、生活有嚴重影響疾??；信息或資料不全、依從性差等其他因素可影響療效評價者。

1.2 樣本量估算 本研究為回顧性研究，采用單組目標值法來估算樣本量。根據(jù)國內文獻報道在乳腺癌治療領域具有權威性的天津市腫瘤醫(yī)院標準化療治療[患者均接受了含蒽環(huán)和(或)紫杉類藥物化療]TNBC患者的5年DFS率(81.8%)及OS率(88.9%)[4]作為目標值(p0)，再根據(jù)文獻[5]制訂的單組目標值法臨床試驗的樣本量估算方法，假設本研究5年OS率提高至97.0%(p1)，顯著性水準α=0.05，把握度1-β=0.80，查表得最小樣本量為69。

1.3 研究方法及內容 通過門診或電話進行隨訪，包括患者確診時年齡、月經(jīng)狀態(tài)、基礎疾病、家族史等一般資料；腫瘤大小、淋巴結情況、有無遠處轉移等腫瘤負荷情況；手術方式、化療方案與周期、有無放療等具體的治療方式；中藥治療時間、停服時間、停服原因等中藥治療情況；出現(xiàn)復發(fā)轉移時間及生存時間，計算5年DFS率及OS率，DFS是指從手術日至出現(xiàn)任何部位復發(fā)轉移(包括第2原發(fā))的時間，OS是指疾病確診日至死亡的時間。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料以率進行描述，采用χ2檢驗比較，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 病例選擇結果及一般資料 共納入女性TNBC患者71例，年齡28～68歲，中位年齡49歲，≥49歲者36例(50.7%)，<49歲者35例(49.3%)；確診時尚未絕經(jīng)者46例(64.8%)，已絕經(jīng)者25例(35.2%)；有乳腺癌家族史者3例(4.2%)，無乳腺癌家族史者68例(95.8%)；確診時有基礎疾病(包括原發(fā)性高血壓、高脂血癥、膽囊炎、2型糖尿病等，但均未影響乳腺癌的治療，也無因基礎疾病去世)者13例(18.3%)，無基礎疾病者58例(81.7%)；病理類型：浸潤性導管癌69例(97.2%)，浸潤性髓樣癌2例(2.8%)；TNM分期：Ⅰ期32例(45.1%)，Ⅱ期32例(45.1%)，Ⅲ期7例(9.8%)；術式：行保乳手術者3例(4.2%)，乳房切除手術者68例(95.7%)；行腋前哨淋巴結活檢者11例(15.5%)，腋淋巴結清掃者60例(84.5%)；71例均進行術后化療，化療方案包含蒽環(huán)和(或)紫杉類藥物，其中3例(4.2%)曾行術前化療；行術后放療者19例(26.8%)，未放療者52例(73.2%)。71例TNBC患者臨床資料統(tǒng)計情況見表1。

表1 71例TNBC患者臨床資料統(tǒng)計情況 (n=71)

2.2 71例TNBC患者5年DFS率及OS率情況 71例TNBC患者手術日至2019-12-31均已超過5年，其中發(fā)生復發(fā)轉移4例，死亡2例，其5年DFS率及OS率分別為94.4%、97.2%，分別與天津市腫瘤醫(yī)院目標值81.8%、88.9%比較，經(jīng)χ2檢驗顯示差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，均高于目標值。復發(fā)轉移4例患者中包含死亡的2例患者，其中1例患者于術后5個月發(fā)生對側乳房第2原發(fā)，1例患者于術后24個月發(fā)生了骨轉移，另外2例死亡患者分別于術后29個月和術后11個月發(fā)生復發(fā)轉移，但具體部位不詳，并于術后37個月和術后38個月死亡。見表2、表3。

表2 71例TNBC患者5年DFS率及OS率情況

表3 復發(fā)轉移及死亡病例的DFS及OS情況

3 討論

TNBC是乳腺癌的一種特殊類型，其死亡率最高，且最容易復發(fā)，手術治療是第一選擇，但在術后的治療中患者由于缺乏ER及PR，也不表達HER-2，因此其對內分泌及抗HER-2治療均不敏感。近年來隨著醫(yī)療技術的不斷發(fā)展，多種新的治療方法和方案開始在臨床推廣和應用。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制劑就是一種能夠影響癌細胞自我復制的藥物，已經(jīng)被批準用于BRCA基因突變的TNBC患者[6-7]，免疫調節(jié)劑在TNBC治療中也顯示出較好的前景[8-9]，還有針對p63/p73信號通路的聯(lián)合用藥(順鉑聯(lián)合依維莫司)[10]及雄激素受體(AR)陽性的恩扎魯胺[11]等，但這些治療藥物或方案都仍處于研究的初期階段，尚未得到廣泛的臨床應用，常規(guī)化療仍然是TNBC的標準治療方案[12]。雖然TNBC對化療敏感，但較其他類型的乳腺癌，其仍是預后較差的亞型，原因可能與化療耐藥相關。而隨著中醫(yī)藥抗腫瘤作用研究的不斷發(fā)展，有關采用中醫(yī)藥聯(lián)合治療TNBC的研究也日益增多[13-14]。

中醫(yī)古籍雖無TNBC相關記載，但其是乳腺癌的一個亞型，而乳腺癌屬中醫(yī)學乳巖范疇，王維德《外科證治全生集》描述乳巖“初起乳中生一小塊,不痛不癢,癥與瘰疬惡核相若,是陰寒結痰”，故其病因病機可遵乳巖之病因病機。關于乳巖的病因病機，竇漢卿《瘡瘍經(jīng)驗全書·乳巖》言：“陰極陽衰,血無陽安能散,致血滲入心經(jīng)而生乳巖?！泵鳌ぱ骸杜拼橐费裕骸叭閹r屬肝脾二臟郁怒,氣血虧損?！闭f明脾失健運,氣血虧虛是乳巖發(fā)病的根本原因，氣郁、痰凝、血瘀為發(fā)病之標。明·張景岳《景岳全書》亦載:“肝腎不足及虛弱失調之人,多有積聚之病?！边@一理論也得到了當代醫(yī)家的認可，加之患者采用手術治療或化療、放療，手術創(chuàng)傷較大，化療、放療又會傷及患者正氣，術后更是以氣血虧虛為主[15-16]。有學者統(tǒng)計整理了當代41位名老中醫(yī)治療乳腺癌的經(jīng)驗，在病因病機方面也多認為本病的發(fā)生與虛相關[17]。我們治療TNBC所采用的益氣扶正法也是上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院顧伯華、陸德銘、唐漢鈞、陳紅風等幾代名老中醫(yī)的智慧結晶，方中黃芪、黨參健脾益氣，扶正固表，可大補元氣；茯苓、白術健脾和胃，寧心安神；淫羊藿、肉蓯蓉、巴戟天滋肝補腎，壯陽益精；莪術行氣破血，消積止痛；山茱萸補益肝腎，收澀固脫；石見穿活血化瘀，散結消腫；南沙參養(yǎng)陰清肺，益胃生津，防滋補太過；蜂房攻毒殺蟲，祛風止痛。諸藥合用，共奏益氣扶正、滋肝補腎、活血化瘀、散結消腫的功效。但臨床治療TNBC時并非千人一方，而是依據(jù)辨證適當加減，如有神疲倦怠、形體肥胖、困重多痰等脾失健運、痰濕阻滯癥狀時，當運脾化濕，常加用蒼術、砂仁、藿香、佩蘭、厚樸、薏苡仁、白豆蔻等；有多思多慮、易焦慮、胃脘痞悶、食欲不振、惡心嘔吐等脾虛氣滯癥狀時，當開郁醒脾，常加用九香蟲、刺猬皮、青皮、木香、香附、香櫞、佛手、佩蘭等；有腹脹、腹痛、喜溫喜按、畏寒怕冷、大便稀溏甚至完谷不化等脾陽虛癥狀時，當溫陽升脾，常加用干姜、附子、肉桂、吳茱萸、木香等。現(xiàn)代藥理學研究表明，PTEN/PI3K/Akt信號通路過度活化與TNBC的發(fā)生、預后均有相關性[18-19]，而黃芪多糖可通過抑制PTEN/PI3K/Akt信號通路過度活化而發(fā)揮抗腫瘤作用，對乳腺癌細胞的增殖均有明顯的抑制作用[20-21]，這也為臨床上采用以黃芪為代表的益氣健脾扶正法治療TNBC提供了實驗依據(jù)[22]。

本研究通過對益氣扶正法治療TNBC患者進行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，其5年DFS率及OS率分別為94.4%、97.2%，對比天津市腫瘤醫(yī)院標準化療治療的目標值81.8%、88.9%，有延長患者生存時間、減少復發(fā)轉移的作用。但本研究仍存有以下幾點不足：①此為回顧性研究，隨訪時間跨度大，患者對益氣扶正法治療后臨床癥狀改善的具體信息難以準確回憶，故無法進行分析；②非同期對照研究，不能精確掌握患者的基線值使其無差異，研究結果可能有所偏頗；③不能保證選定目標值的患者未接受過中醫(yī)藥治療，即天津市腫瘤醫(yī)院治療的患者并不一定都是單純標準化療治療的療效，而若以國外報道的數(shù)據(jù)為對照，因腫瘤異質性、人種差異等因素，與實際情況的差異可能更大；④同期內雖有更多的TNBC患者接受了益氣扶正法中醫(yī)藥治療，卻因無聯(lián)系方式、不完全符合納入標準等因素并未納入研究范圍，造成結果有一定片面性；⑤研究中所選的目標值雖為國內在乳腺癌治療領域具有權威性的醫(yī)院所報道的結果，但也并不一定是最優(yōu)化的治療結果。綜上所述，本研究結果雖為益氣扶正法治療TNBC可減少復發(fā)轉移，延長患者生存時間，但限于客觀原因，結果較真實事件可能有所偏頗，仍有待將來設計前瞻性、隨機對照等更為嚴謹?shù)脑囼瀬頇z驗益氣扶正法治療TNBC的臨床療效。