深圳市寶安地區(qū)妊娠女性正常甲狀腺功能參考范圍的建立

麥桃章，聶石嬋

1.深圳市寶安區(qū)松崗人民醫(yī)院婦產科，廣東深圳 518105；2.深圳市寶安區(qū)松崗人民醫(yī)院檢驗科，廣東深圳 518105

妊娠期甲狀腺功能異常會增加妊娠丟失、 早產、神經系統(tǒng)發(fā)育異常等風險[1]，因此圍產期監(jiān)控甲狀腺功能對母嬰健康有著重要的意義。然而由于妊娠期的特殊生理變化，妊娠女性甲狀腺功能正常范圍不能直接應用非妊娠人群的標準。同時由于不同地區(qū)碘攝入水平不同，以及檢測儀器、試劑的差異，因此妊娠女性也不推薦應用統(tǒng)一的甲狀腺功能參考范圍，而建立該地區(qū)的正常妊娠女性甲狀腺功能參考范圍，為監(jiān)控、診斷、治療其甲狀腺疾病提供準確的依據(jù)有著重要的意義。 該研究選取2018 年1 月—2019 年6 月在深圳市寶安區(qū)松崗人民醫(yī)院就診進行常規(guī)產檢或住院分娩的1 326 名單胎健康妊娠4~40+6周女性，采用化學發(fā)光法測定早孕471 名、中孕456 名、晚孕399 名的甲狀腺激素水平并建立相應孕期的參考范圍，旨在為甲狀腺疾病防治工作提供準確的依據(jù)。 現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取在深圳市寶安區(qū)松崗人民醫(yī)院就診進行常規(guī)產檢或住院分娩的單胎健康妊娠4~40+6周女性。根據(jù)參照美國國家臨床生化學院標準制定排除標準：甲狀腺過氧化物酶抗體 （thyroid peroxidase antibody，TPOAb） 或甲狀腺球蛋白 （thyroglobulin antibody，TgAb）陽性者；既往有甲狀腺疾病史或家族史；具有可見或可觸及的甲狀腺腫；服用影響甲狀腺功能的藥物[2]。所有入選孕婦均經充分知情同意并簽署同意書。該研究符合醫(yī)學倫理學標準，經該院倫理委員會批準后實施。

1.2 方法

1.2.1 標本采集方法 所有研究對象空腹采集靜脈血，采集后及時分離血清，檢測促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、游離三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、 游離甲狀腺素 （free thyroxin，F(xiàn)T4）、TPOAb 、TgAb 水平。

1.2.2 檢測方法 儀器為羅氏公司全自動電化學發(fā)光免疫分析儀（型號Cobas E602），試劑、定標物和質控物均為羅氏公司原裝配套產品。

1.3 統(tǒng)計方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，統(tǒng)計圖由Excel 2010 進行繪制。年齡以（）表示，不同孕周年齡組間比較采用單因素方差分析檢驗，TSH、FT3、FT4 采用中位數(shù)（Median）和第2.5 百分位數(shù)～第97.5 百分位數(shù)（P2.5～P97.5）表示其參考范圍，不同孕周3 組甲狀腺功能的比較采用Kruskal-Wallis 檢驗。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。 不同孕周甲狀腺功能組間兩兩比較按完全隨機設計多組比較秩和檢驗的多重比較方法采用Mann-Whitney U 檢驗，檢驗水準α=0.05/3=0.017，P<0.017 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

該研究早孕 （4~13+6） 組納入正常妊娠女性471名，年齡（28.58±4.90）歲；中孕（14~27+6）組納入456名，年齡（28.77±5.11）歲；晚孕（28~40+6）組納入399名，年齡（29.34±4.84）歲。3 組正常妊娠女性的年齡差異無統(tǒng)計學意義（F=2.840，P=0.590）。

正常妊娠女性的甲狀腺功能TSH（H=120.370，P<0.001）、FT3（H=369.570，P<0.001）和FT4（H=331.900，P<0.001）水平在不同孕期均存在差異，且不同于非妊娠女性。 不同孕期的TSH 參考范圍均低于非妊娠女性；早孕最低，隨著孕周的增加逐漸上升，晚孕TSH達到最高水平；早中晚孕間兩兩比較差異有統(tǒng)計學意義（Z 早孕vs 中孕=-3.490，Z 早孕vs 晚孕=-10.740，Z中孕vs 晚孕=-7.490，P<0.001）。妊娠女性FT3 水平在早孕最高，與非妊娠女性水平相近；隨著孕周的增加，F(xiàn)T3 逐漸下降，晚孕達到最低；在不同孕期間兩兩比較差異有統(tǒng)計學意義 （Z 早孕vs 中孕=-11.990，Z 早孕vs 晚 孕=-18.140，Z 中 孕vs 晚 孕=-9.210，P<0.001）。 妊娠女性FT4 在早孕最高，略高于非妊娠女性的水平；隨著孕周的增加逐漸降低，在晚孕FT4 達到最低； 早中晚孕間兩兩比較差異有統(tǒng)計學意義（Z早孕vs 中孕=-9.460，Z 早孕vs 晚孕=-17.150，Z 中孕vs 晚孕=-11.030，P<0.001）。 見表1。

3 討論

甲狀腺激素對妊娠過程中的胎兒正常生長發(fā)育有著非常重要的作用。目前研究發(fā)現(xiàn)妊娠期不同種類的甲狀腺功能異常幾乎均與母胎（嬰）的合并癥、并發(fā)癥有關，包括：自然流產[3～4]、早產與胎兒生長受限、妊娠期高血壓疾病[5]、胎盤早剝、子代癲癇及神經行為障礙等。

由于妊娠期間甲狀腺激素需求量的增加，雌激素、人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）水平的變化等特殊生理變化，妊娠期正常甲狀腺功能也會出現(xiàn)異于非妊娠期的變化，因此無法沿用非妊娠人群的正常參考范圍[6]。 與此同時，不同人群、不同的碘營養(yǎng)狀態(tài)以及不同的甲狀腺功能檢測試劑都會對妊娠期正常甲狀腺功能參考范圍造成影響。基于上述原因，國內外的權威指南均推薦各醫(yī)療單位建立本單位或本地區(qū)的妊娠婦女特異性甲狀腺功能正常參考范圍[7-8]。

學者周意園等[9]對120 例孕早中晚期孕婦進行了甲狀腺激素水平檢測，結果發(fā)現(xiàn)孕早期孕婦促甲狀腺激素、 游離三碘甲腺原氨酸、 游離甲狀腺素分別為1.53（0.11~4.26）mIU/L、4.53（3.68~5.74）pmol/L、14.85（12.11~19.48）pmol/L；孕中期2.46（0.55~4.27）mIU/L、3.92（3.54~4.65）pmol/L、13.35（11.37~17.46）pmol/L；孕晚期2.57（0.58~4.95）mIU/L、3.49（3.17~4.64）pmol/L、10.78（9.75~17.27）pmol/L；其認為妊娠期女性甲狀腺激素水平不宜應用非妊娠參考范圍。該研究發(fā)現(xiàn)，早、中、晚孕甲狀腺激素水平以中位數(shù)及（第2.5 百分位數(shù)-第97.5 百分位數(shù)）表示其參考范圍，促甲狀腺激素在早、中、晚孕分別為1.11（0.09～3.06）、1.32（0.07～3.86）、2.08（0.10～4.17）mIU/L，游離三碘甲腺原氨酸則分別為4.82（4.03～6.38）、4.33（2.95～5.79）、3.79（2.12～5.62）pmol/L，游離甲狀腺素分別為17.72（13.82～22.87）、16.65（11.78～20.06）、14.15（10.07～19.61）pmol/L。 可見，不同孕期TSH、FT3 和FT4 水平均與非妊娠人群存在差異。其中，TSH 水平在早孕期最低，隨孕周增加逐漸回升至接近非妊娠水平，F(xiàn)T3、FT4 則與之相反。 這一現(xiàn)象與既往其他報道是一致的[10-11]。 這些變化與孕期hCG 水平先高后低及甲狀腺結合球蛋白增加有關。

表1 深圳市寶安地區(qū)妊娠女性甲狀腺功能參考范圍

造成上述差異的原因除了檢測儀器試劑的不同外，可能與標本采集孕周分布不均及部分研究對象無法全孕期跟蹤研究有關[12]。 甲狀腺功能檢測標本的采集孕周分布是不均勻的， 主要集中在妊娠6、7、16、37、38、39 周[12]。 在早、中、晚期妊娠期限內，均呈偏態(tài)分布，其中早孕、中孕呈正偏態(tài)分布，晚孕呈負偏態(tài)分布[12]。 早孕多數(shù)研究對象在妊娠6 或7 周采血。 這是大多數(shù)孕婦的首次產檢時間，與多數(shù)女性在月經推遲1~2 周未來潮才發(fā)現(xiàn)妊娠有關。 中期妊娠則多集中在16 周采集檢驗標本。 妊娠16 周采血進行染色體差常的血清血篩查對于多數(shù)正常妊娠女性是中孕第1 次抽血檢查，所以該研究在該孕期的采血也多于此時同步進行。 晚孕的樣本多數(shù)在37～39 周收集，這是多數(shù)無并發(fā)癥孕婦的住院分娩時期[13]。 上述采樣時間雖然有利于提高研究對象的依從性，減少研究過程中對孕婦的管理難度， 但是對于結果的準確性是存在影響的。 如早期妊娠是hCG 水平變化最為明顯與急劇的階段，同時也是對TSH 水平影響最明顯的時期。 在此孕期采樣集中在妊娠6、7 周時最終結果理論上會偏離最準確的結果，即低于其應有水平。 其他孕期及甲狀腺功能激素也會存在同類情況。從研究對象的數(shù)量變化即可發(fā)現(xiàn)該研究中相當比較的研究對象無法做到全孕期追蹤檢測。這與該地區(qū)的妊娠女性自身特點有關：該地區(qū)流動人口比例極高，部分孕婦在該院進行早孕和中孕的產檢后，在妊娠晚期選擇至原籍產檢與分娩；同時該地區(qū)人口平均經濟收入及文化水平較低，對孕期產檢的重視性不足，有部分研究對象在中孕或晚孕時才開始進行產檢[14]。

為了進一步優(yōu)化該研究，后續(xù)需加強對研究對象的檢測孕周規(guī)劃， 使每個孕周的采集樣本數(shù)平均化。同時引入相關學者提出的“自身縱向”概念，即對研究孕婦跟蹤隨訪，采用多點采血、自身動態(tài)的方法進行研究[15]。 以減少誤差，建立更真實地反映甲狀腺激素的妊娠期變化的參考范圍，甚至每個孕周對應的參考區(qū)間和（或）全孕期參考曲線。

綜上所述，該研究建立了寶安地區(qū)正常孕婦不同孕期甲狀腺功能水平的參考范圍，為臨床診斷、治療、監(jiān)測孕期婦女甲狀腺疾病及相關同類研究提供有價值的依據(jù)。