堅持做科研 開出“好藥方”
——記武漢大學生命科學學院教授閆衛(wèi)

倪海波

2013年，諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予了3位解開細胞如何組織其運輸系統(tǒng)之謎的科學家，獲獎理由是“發(fā)現(xiàn)細胞內(nèi)的主要運輸系統(tǒng)——囊泡運輸?shù)恼{(diào)節(jié)機制”。

每個細胞都如同一座工廠，制造和輸出著各類分子，這些分子最終會被運輸?shù)絿@在細胞周圍的、被稱為囊泡的一個個小“包裹”中。這3位獲獎的科學家解開了調(diào)控運輸物是如何在正確時間內(nèi)投遞到細胞中的正確位置的，這對于更多科研學者理解“貨物”如何以完美的時機和精確性在細胞內(nèi)外進行轉(zhuǎn)運具有重大意義。

也正是自這一年起，作為人體內(nèi)的一類重要囊泡，外泌體逐漸成為科研熱點。武漢大學生命科學學院教授閆衛(wèi)，多年來一直從事腫瘤來源的外泌體對腫瘤免疫的調(diào)控研究。據(jù)閆衛(wèi)介紹，外泌體是一種直徑僅介于30～160nm的EV，內(nèi)含蛋白質(zhì)、mRNA及非編碼RNA等多種活性成分。幾乎所有類型的細胞都可以分泌外泌體，同時外泌體也廣泛存在于血液、眼淚、尿液、唾液等各種體液中。此外，外泌體更為重要的作用在于，其對腫瘤及免疫代謝疾病有重要的調(diào)節(jié)作用，幾乎可以與任何疾病相關聯(lián)，也極有可能成為早期腫瘤診斷的標記物。因此，近年來外泌體成為疾病標志物、疾病機理、藥物開發(fā)等領域競相研究的創(chuàng)新熱點。

為了搞清楚腫瘤細胞分泌出外泌體后，是如何對腫瘤微環(huán)境及遠程器官起到調(diào)節(jié)作用，又是如何進一步影響腫瘤發(fā)生及轉(zhuǎn)移的，閆衛(wèi)所在課題組做了諸多努力，不僅通過探索外泌體活性成分對腫瘤微環(huán)境及各組織器官的調(diào)控機制，篩選出了對腫瘤發(fā)生及轉(zhuǎn)移具有重要作用的標記物，還根據(jù)篩選出的標記物進一步設計出小分子抑制劑，為腫瘤的早期診斷及治療提供了重要的科研基礎。

“要懂得飲水思源”

1987年出生的閆衛(wèi)，人生履歷已經(jīng)很光彩奪目。本科就讀于中國海洋大學，于2014年在上海生物化學與細胞生物學研究所獲得生物化學與分子生物學博士學位。隨后，閆衛(wèi)來到美國貝克曼研究所腫瘤生物學系進行博士后研究，又于2016年追隨博士后導師到加州大學圣地亞哥分校病理學系延續(xù)與腫瘤生物學的研究緣分……

而在求學過程中，閆衛(wèi)說對自己影響最大的人就是她博士期間的導師，我國著名的生物化學家與分子生物學家——王恩多院士。能夠跟隨王恩多院士學習，閆衛(wèi)用“幸運”來形容。

在上海生物化學與細胞生物學研究所讀博期間，閆衛(wèi)一直跟隨王恩多院士的課題組從事生物化學與分子生物學研究，主要以氨基酰tRNA合成酶和相關tRNA為對象，進行酶與核酸相互作用方面的研究。在蛋白質(zhì)生物合成過程中，氨基酰-tRNA合成酶是其中不可或缺的關鍵酶，是催化蛋白質(zhì)生物合成過程中的第一步反應，而氨基酰-tRNA合成酶對tRNA的精確識別則進一步保證了遺傳信息由核酸傳遞到蛋白質(zhì)的精確性。因此，研究tRNA與氨基酰-tRNA合成酶的相互作用對于蛋白質(zhì)合成的質(zhì)量控制具有極為重要的意義。閆衛(wèi)還特別提到，該研究還可以在人類的疾病防治、改善人類生存環(huán)境等多個方面提供理論依據(jù)和新的思路。

閆衛(wèi)

想要深究人體細胞的構(gòu)成，蛋白質(zhì)、核酸、脂類等都是不能忽視的基礎物質(zhì)。每個細胞都有蛋白質(zhì)合成系統(tǒng)，如果要產(chǎn)生正確的蛋白質(zhì)，就需要正確的“生產(chǎn)原料”和“生產(chǎn)模板”。在王恩多院士的指導和帶領下，博士期間，閆衛(wèi)在氨基酰-tRNA合成酶及其相關tRNA的研究方面取得多項重要成果。

與導師王恩多院士（右）合影

2012年，閆衛(wèi)所在的課題組在運動型支原體無編校結(jié)構(gòu)域的LeuRS的催化機理方面取得重大收獲，其成果“A naturally occurring nonapeptide functionally compensates the CP1 domain of leucyl-tRNA synthetase to modulate aminoacylation activity”（天然九肽可以替代編校結(jié)構(gòu)域調(diào)節(jié)亮氨酰-tRNA合成酶的氨基?；盍Γ┻€刊登在國際著名雜志Biochemical Journal上，不僅為氨基酰-tRNA合成酶（aaRS）的模塊融合進化假說提供了直接的證據(jù)，同時也為亮氨酰-tRNA合成酶（LeuRS）轉(zhuǎn)移前編校的分子機制的研究提供了線索。

在科研上，哪怕一點小小的新發(fā)現(xiàn)都會令閆衛(wèi)欣喜不已，這種“爆炸性”喜悅更是讓她對接下來的研究充滿信心。2013年，在此前研究基礎上，課題組經(jīng)過對LeuRS的進一步探究，對其亮氨酸專一結(jié)構(gòu)域（LSD）參與調(diào)節(jié)酶的編校功能及對tRNA的識別有了深入的了解。

在長期的進化中，aaRS往往需要通過不斷招募新的結(jié)構(gòu)域，才能保證催化反應的效率和專一性。與其他Ⅰ類aaRS特有的結(jié)構(gòu)域相比，LSD鄰近酶的催化活性中心（KMSKS環(huán)）是一種特有的結(jié)構(gòu)域。同時與LeuRS中廣泛存在的氨基?；Y(jié)構(gòu)域相比，編校結(jié)構(gòu)域和tRNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域中很多物種來源的LeuRS中都缺失了LSD。在此前研究發(fā)現(xiàn)基礎上，閆衛(wèi)與課題組成員決定選用具有LSD的EcLeuRS和缺少LSD的MmLeuRS為研究對象。他們通過將LSD與GKDG四肽在兩種酶之間互相替換后，有了驚奇的發(fā)現(xiàn)：盡管對EcLeuRS的氨基?；δ軄碚f，LSD有著至關重要的作用，但是來自MmLeuRS的GKDG四肽完全可以功能性地將EcLeuRS的LSD取而代之。相反，如果將EcLeuRS的LSD和CP1同時整合到MmLeuRS中，也能獲得高催化活力的嵌合酶，這在一定程度上模擬了LeuRS的進化過程。

閆衛(wèi)進一步解釋，通過將LeuRS與LSD整合后，可以加強轉(zhuǎn)移后的編校功能，而其不依賴tRNA的轉(zhuǎn)移前編校功能則被抑制，這也進一步揭示了原核生物中LeuRS的LSD的新功能及作用機制，并使科研者對LeuRS進化及其分子內(nèi)大結(jié)構(gòu)域間相互作用有了更深入的認識。同時，課題組的研究成果還為aaRS和tRNA同進化假說提供了新的實驗證據(jù)。其成果“Leucine-Specific Domain (LSD) Modulates the Aminoacylation and Proofreading Functional Cycle of Bacterial Leucyl-tRNA Synthetase”（亮氨酸轉(zhuǎn)移專一結(jié)構(gòu)域調(diào)控細菌LeuRS的氨基?；途幮；盍Γ┖蚆odulation of Aminoacylation and Editing Properties of Leucyl-tRNA Synthetase by a Conserved Structural Module（新的保守的結(jié)構(gòu)域調(diào)控LeuRS的氨基酰化和編?；盍Γ┓謩e在線發(fā)表在國際學術(shù)期刊Nucleic Acids Research和J Biol Chem上。

走進外泌體的奇妙世界

有時候，走得更遠，是為了走得更穩(wěn)。經(jīng)過幾年積累，閆衛(wèi)對細胞生物學有了濃厚的研究興趣，2014年閆衛(wèi)來到美國希望之城貝克曼研究所進行博士后工作，跟隨著名華裔女科學家Shizhen Emily Wang,使科研的腳步邁向了更遠的地方。

走得更遠就意味著會遇到更多的挑戰(zhàn)。閆衛(wèi)對自己的定位是要面向世界生命科學前沿，圍繞國家生命健康重大需求，應對重大疾病、未診斷疾等難題，比如，對腫瘤細胞的探索。

博士后期間，閆衛(wèi)主要進行腫瘤外泌體的研究。雖然直徑只有30～160nm，但這種細胞外囊泡中聚集了非編碼RNA，其可以通過對腫瘤微環(huán)境和遠端器官進行調(diào)控，從而進一步再對腫瘤的發(fā)生進行調(diào)控。經(jīng)過一番長期與外泌體的“斗智斗勇”，閆衛(wèi)與研究團隊在2018年取得了重大突破，他們發(fā)現(xiàn)了腫瘤細胞來源的外泌體可以重編程腫瘤微環(huán)境中的基質(zhì)細胞的代謝，成果發(fā)表在腫瘤生物學領域的權(quán)威期刊Nature Cell Biology上。

“說起來，腫瘤細胞十分狡猾?！遍Z衛(wèi)介紹說，在腫瘤核心區(qū)域中，由于血管無法到達該區(qū)域，會導致其經(jīng)常出現(xiàn)“營養(yǎng)不良”，缺乏葡萄糖、谷氨酰胺等營養(yǎng)物質(zhì)，反之代謝產(chǎn)生的廢物則比較多。此時，一旦腫瘤分泌的信號分子進入基質(zhì)細胞，重編程其代謝就會促使它們吸收這些代謝廢物并將其轉(zhuǎn)化為對腫瘤生長有益的物質(zhì)，進而運輸?shù)侥[瘤細胞中。而在腫瘤周邊區(qū)域，腫瘤分泌出的外泌體則會充當“惡人”角色，促使腫瘤相關的成纖維細胞代謝出營養(yǎng)物質(zhì)，為腫瘤細胞供足養(yǎng)分，促進其生長。閆衛(wèi)團隊取得的重大發(fā)現(xiàn)得到了國際同行的認可，論文發(fā)表僅兩年時間就已經(jīng)引用超過100次。

而除了作用于“當?shù)亍蹦[瘤微環(huán)境外，閆衛(wèi)與團隊還發(fā)現(xiàn)了癌癥晚期病人“皮包骨頭”的秘密。閆衛(wèi)表示，腫瘤細胞分泌的外泌體還可以進入血管中，并隨著血液循環(huán)進入骨骼肌，最終造成肌肉蛋白質(zhì)的切割增加，從而導致惡液質(zhì)，久而久之，病人就會越來越消瘦，呈現(xiàn)出“皮包骨頭”的狀態(tài)，這項工作在投稿中。與此同時，閆衛(wèi)還與來自加州理工大學的諾獎得主David Baltimore實驗室合作，發(fā)現(xiàn)了一種叫作let-7的非編碼RNA能夠在免疫B細胞中調(diào)控其代謝，進而調(diào)節(jié)抗體分泌,相關成果發(fā)表在代謝領域權(quán)威期刊Cell Metabolism上。

對外泌體研究得越發(fā)深入，閆衛(wèi)就越想弄清楚這種來源于腫瘤或免疫細胞中的外泌體究竟是怎樣引起腫瘤轉(zhuǎn)移的。因此，2020年回到武漢大學后，閆衛(wèi)也一直集中于對外泌體怎樣引起腫瘤轉(zhuǎn)移這一問題進行研究。

她提到，譬如乳腺癌，一般都會伴隨腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移及肝臟轉(zhuǎn)移等，但在這些轉(zhuǎn)移過程中，作為“先鋒隊員”的外泌體到底有沒有做出貢獻，又做了怎樣的貢獻？“這些都是我們感興趣的問題，而最終目的，是根據(jù)發(fā)生機制用于腫瘤的診斷和靶標治療?！遍Z衛(wèi)表示。

尋找事業(yè)與家庭的平衡點

2020年9月，完成博士后研究，并在生物化學與細胞學研究領域取得諸多成果的閆衛(wèi)，毅然決定回國。在她看來，做科研一定要能創(chuàng)新、會創(chuàng)新、懂創(chuàng)新，而近年來國內(nèi)科研技術(shù)的不斷更新與飛速發(fā)展也正是閆衛(wèi)所希望看到的?！霸趪鈱W習與工作的幾年間，我曾因工作回國幾次，幾乎每一次回國都會有新的發(fā)現(xiàn)，無論是科技水平、工作態(tài)度還是人們的生活節(jié)奏，都在瞬息萬變，而這些變化在國外可能很多年都無法體會到?！遍Z衛(wèi)希望能早一點感受國內(nèi)科研的變化，也希望能為國家的生物細胞研究出一份力。

由于當時丈夫在美國路易斯安那州州立大學免疫學系擔任助理教授，她便只身一人帶女兒踏上回國路，來到武漢大學生命科學學院任職?！跋啾葒猓腋春脟鴥?nèi)的科學研究前景?！焙唵蔚囊痪湓捳f完，閆衛(wèi)眼中滿是對未來的憧憬。

回國之路水到渠成，然而，獨自一人帶著孩子回國搞科研并不是一個容易的決定?！斑x擇帶孩子回國，說實話做這個決定挺難的?！睂τ谂钥蒲泄ぷ髡叨?，家庭與工作永遠是橫亙在她們面前的問題，就如同天平的兩端，“顧得了這頭就顧不了那頭”，要尋找兩者間的平衡點難上加難。閆衛(wèi)還記得在臨產(chǎn)前幾天，她仍是窩在實驗室里忙碌，而生產(chǎn)后也絲毫沒有耽誤工作，僅僅一個月后，她就又投入緊張的科研工作中。如今，回想過去在美國學習與工作的幾年，閆衛(wèi)直言最大的收獲就是從博士后導師Emily身上學習到的獨立性。無論是科研還是生活，遇到各種難題，閆衛(wèi)都能獨當一面，這也為她回國后的研究之路奠定了堅實的基礎。

“武漢大學對我的研究給予了很大力度的支持，平臺、人員、經(jīng)費都面面俱到?！庇辛烁鞣N“裝備”，站在科研戰(zhàn)場上的閆衛(wèi)信心滿滿。同時，她也慢慢找到了家庭與工作的平衡點，一面兼顧科研，一面照顧孩子，真正做到了工作與生活兩不誤。如今，她也有了更加明確的研究任務與目標——尋找腫瘤標記物。她提到，其實腫瘤具有很大的隱秘性，往往隱藏很深且不易被發(fā)現(xiàn)，即使發(fā)現(xiàn)后，一旦進行穿刺時還會容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，這就需要找到具有普適性的腫瘤標記物。雖然很難，但閆衛(wèi)表示，她與研究團隊已經(jīng)以RNA為入口，正在尋找這一標記物?！跋Ｍ鼙M快找到，以便幫助癌癥病人在早期或中期時就及時被篩查出，并能進一步設計出對應的治療藥物。”

除了在科研上盡心盡力，培養(yǎng)學生方面，閆衛(wèi)同樣義不容辭。在她看來，熱愛比什么都重要，為此她常常給學生講一些科研前輩的奮斗經(jīng)歷?！拔沂冀K認為，做學問首先要熱愛，沒有熱愛是堅持不下去的?！倍挥袌猿值降?，才能開出“好藥方”。閆衛(wèi)還特別提到，除了對科研的熱忱，不可或缺的還有好奇心，要做到真正為探索科學問題而做研究。

在閆衛(wèi)心中，這是做科研最好的時代。而身為一名細胞生物學領域的青年科研工作者，她深知自己肩上的擔子有多重，無數(shù)個夜晚她都在實驗室加班加點，無數(shù)個假日她舍棄了與孩子團聚的時光，為的只是那份責任心，那份心中對科研的抱負。面對未來，閆衛(wèi)能想到的仍是要腳踏實地，不忘初心，聚焦世界科技前沿，為守衛(wèi)人民健康出一份力。