銅綠假單胞菌注射液在甲狀腺癌側(cè)頸淋巴結(jié)清掃患者中的應用

李俊達，林啟謀，袁琳

（江門市中心醫(yī)院甲狀腺乳腺外科，廣東 江門529000）

甲狀腺癌是臨床上常見的惡性腫瘤，在每年新發(fā)惡性腫瘤患者中占比較高[1]。近40年來，甲狀腺癌的發(fā)病率持續(xù)上升，嚴重影響人類的身體健康[2-3]。側(cè)頸淋巴結(jié)是甲狀腺癌常見的轉(zhuǎn)移途徑之一，發(fā)生率為30%～80%，是影響患者預后的獨立危險因素[4-5]。對于存在側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的甲狀腺癌患者，目前，手術(shù)是最有效的治療手段[6-7]。雖然隨著治療理念和外科技術(shù)的進步，側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)的創(chuàng)傷不斷減少，但術(shù)后長時間的引流以及感染、積液、淋巴瘺等并發(fā)癥仍影響患者的恢復。近年來，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，銅綠假單胞菌注射液（PA-MSHA）可有效治療甲狀腺癌術(shù)后發(fā)生的淋巴瘺，促進創(chuàng)面愈合[8-9]，但目前關(guān)于PA-MSHA能否減少側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)后引流，預防淋巴瘺的相關(guān)研究仍然缺乏。本研究通過術(shù)中及術(shù)后局部使用PA-MSHA，觀察患者的術(shù)后引流、并發(fā)癥以及不良反應發(fā)生情況，探討PAMSHA在甲狀腺癌側(cè)頸淋巴結(jié)清掃患者中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取2016年9月至2019年6月本院收治的接受側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)清掃的甲狀腺癌患者100例，隨機分為PA組（向側(cè)頸術(shù)野噴灑3 mL PA-MSHA）和NS組（側(cè)頸術(shù)野噴灑3 mL 0.9%氯化鈉溶液），每組50例。

納入標準：①術(shù)前或術(shù)中確診甲狀腺癌合并側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；②接受甲狀腺全切除+側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)（單側(cè)或雙側(cè)）；③患者知情并自愿簽署知情同意書。排除標準：①既往有甲狀腺或側(cè)頸淋巴結(jié)手術(shù)史者；②既往有頸部放射治療史者；③有急性感染性疾病未控制者；④術(shù)中因腫瘤侵犯行氣管、食管部分切除+修補術(shù)者；⑤因術(shù)后出血接受二次手術(shù)者。

1.2 方法所有患者均由本科甲狀腺外科團隊實施手術(shù)，根據(jù)患者側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況施行甲狀腺全切除+單側(cè)或雙側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)。側(cè)頸淋巴結(jié)的處理參考國內(nèi)外相關(guān)指南進行治療性清掃術(shù)，范圍包括Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ及ⅤB區(qū)，如ⅤA區(qū)淋巴結(jié)存在轉(zhuǎn)移則同時清掃該區(qū)[6-7]。PA組于術(shù)中完成甲狀腺全切除及側(cè)頸淋巴結(jié)清掃后，向側(cè)頸術(shù)野噴灑3 mL PAMSHA（北京萬特爾生物制藥有限公司），分別在側(cè)頸區(qū)及氣管前留置引流管接引流瓶；術(shù)后每天通過側(cè)頸引流管向創(chuàng)面注射1 mL PA-MSHA，夾閉引流管15 min后再開放。NS組采用與PA組相同的方式分別于術(shù)中及術(shù)后向側(cè)頸創(chuàng)面噴灑和注射0.9%氯化鈉溶液。記錄兩組患者術(shù)后每天側(cè)頸區(qū)的引流量，當24 h總引流量≤15 mL，且無渾濁或乳糜樣液體引出時拔除引流管。所有患者在術(shù)后6個月內(nèi)通過電話回訪、門診復查的形式進行跟蹤隨訪，記錄患者恢復情況。

1.3 觀察指標比較兩組患者總引流量、引流時間和住院時間，記錄兩組傷口感染、側(cè)頸區(qū)皮下積液和淋巴瘺等術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生情況及不良反應情況，評價PA-MSHA的療效和安全性。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以“±s”表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料用[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較100例患者中，1例因術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤侵犯氣管被剔出研究，7例術(shù)后拒絕注射治療，2例因術(shù)后出血行二次手術(shù)，5例未完成6個月的術(shù)后隨訪，最終共85名患者納入研究，其中PA組42例，NS組43例。兩組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義，見表1。

表1 兩組臨床資料比較10/32Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

2.2 兩組治療效果比較PA組術(shù)后引流量明顯低于NS組（P＜0.05），兩組體溫比較差異無統(tǒng)計學意義，見表2。PA組側(cè)頸區(qū)總引流量、引流時間、術(shù)后住院時間均明顯低于NS組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

2.3 兩組術(shù)后并發(fā)癥比較PA組和NS組分別有1例和3例患者發(fā)生淋巴瘺，經(jīng)營養(yǎng)支持、負壓引流和局部加壓等非手術(shù)治療后痊愈。其中PA組患者治療時間為7 d，NS組治療時間為10～14 d。兩組傷口感染、淋巴瘺發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義；PA組皮下積液的發(fā)生率明顯低于NS組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表2 兩組患者術(shù)后體溫和側(cè)頸區(qū)引流量比較（±s）Table 2 Comparison of body temperature and lateral neck drainage between the two groups(±s)

表2 兩組患者術(shù)后體溫和側(cè)頸區(qū)引流量比較（±s）Table 2 Comparison of body temperature and lateral neck drainage between the two groups(±s)

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表3 兩組患者術(shù)后總引流量、引流時間及住院時間比較（±s）Table 3 Comparison of total drainage volume,drainage time and hospitalization time between the two groups(±s)

表3 兩組患者術(shù)后總引流量、引流時間及住院時間比較（±s）Table 3 Comparison of total drainage volume,drainage time and hospitalization time between the two groups(±s)

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表4 兩組患者術(shù)后并發(fā)生發(fā)生率比較[n（%）]Table 4 Comparison of incidence of postoperative complications between the two groups[n(%)]

2.4 兩組不良反應發(fā)生率比較PA組患者治療期間出出現(xiàn)發(fā)熱1例，局部紅腫2例，發(fā)熱為一過性，在注射PA-MSHA 5 min后出現(xiàn)，60 min后體溫恢復正常，治療期間共出現(xiàn)2次，體溫最高達38.3℃，未予藥物治療。發(fā)生局部紅腫的患者既往無藥物、食物過敏史，注射PA-MSHA 5～10 min后出現(xiàn)患側(cè)頸部局部皮膚潮紅，30～60 min逐漸消退，未予藥物治療。NS組未發(fā)生不良反應。兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義。

3 討論

快速康復是現(xiàn)代外科的重要理念[10]，對于接受手術(shù)治療的甲狀腺癌患者，術(shù)后引流和并發(fā)癥是影響其恢復的重要因素。在甲狀腺癌的手術(shù)并發(fā)癥中，淋巴瘺的發(fā)生率較低，為3.3%～8.3%[9，11]。但由于淋巴瘺可引起嚴重營養(yǎng)代謝障礙，誘發(fā)感染，且大幅延長術(shù)后引流時間，因此，仍是不可忽視的術(shù)后并發(fā)癥[8]。減少術(shù)后引流、防治淋巴瘺的發(fā)生有助于接受側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)患者的恢復。

PA-MSHA是將銅綠假單胞菌通過減毒傳代、質(zhì)粒DNA提取和傳遞，并經(jīng)過減毒、滅活和純化處理后得到的生物制劑。PA-MSHA中含有的大量菌毛屬于糖蛋白配體，可誘導人體內(nèi)的抗原細胞分化成熟，活化NK細胞和T細胞，通過無菌性炎癥引起局部組織粘連，促進傷口愈合[12-14]。既往研究證實，PA-MSHA可有效減少宮頸癌和乳腺癌術(shù)后積液發(fā)生率，促進難治性氣胸患者的康復[15-17]。在甲狀腺癌的治療上國內(nèi)學者發(fā)現(xiàn)，對于側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)后發(fā)生淋巴瘺的患者，可通過局部應用PA-MSHA有效減少淋巴液引流，促使患者痊愈[8，18]。因此，在接受側(cè)頸淋巴結(jié)清掃的甲狀腺癌病例中局部應用PA-MSHA可有助于患者的恢復。

本研究結(jié)果顯示，在甲狀腺全切除+單側(cè)或雙側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)中及術(shù)后局部使用PA-MSHA后，患者側(cè)頸區(qū)每天的引流量和總引流量均明顯低于對照組。應用PA-MSHA有效縮短術(shù)后引流時間和住院時間，加快患者恢復。此外，PA-MSHA還通過預防皮下積液的發(fā)生促進患者康復。PA組患者中僅有1例患者出院后發(fā)生皮下積液，發(fā)病率明顯低于NS組（P＜0.05），有效減少患者出院后返回門診復查和治療的次數(shù)。PA組與NS組術(shù)后感染的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，提示雖然PA-MSHA具有調(diào)節(jié)局部免疫微環(huán)境的作用[19-20]，但可能對預防術(shù)后感染的發(fā)生無明顯影響。本研究中兩組均有患者發(fā)生淋巴瘺，經(jīng)過非手術(shù)治療后均獲得痊愈。其中PA組淋巴瘺病例的治愈時間明顯短于NS組，與既往有關(guān)PA-MSHA治療甲狀腺癌術(shù)后淋巴瘺的研究結(jié)果一致。

患者接受PA-MSHA局部注射期間的主要不良反應為發(fā)熱和局部紅腫，與以往文獻[8]報道相似，發(fā)熱病例體溫最高達38.3℃，治療期間共發(fā)生2次，患者未訴其他不適，予物理降溫后體溫可恢復正常。發(fā)生局部紅腫的2例患者皮膚潮紅范圍在4.0 cm×5.0 cm～5.5 cm×7.0 cm，治療期間分別出現(xiàn)2次和3次，無伴疼痛、發(fā)熱，癥狀可自行消失。研究中PA組不良反應癥狀輕且可控，未造成嚴重不良后果，提示局部應用PA-MSHA的安全性良好。

綜上所述，甲狀腺癌側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)中及術(shù)后局部使用PA-MSHA可有效減少患者側(cè)頸區(qū)引流量及皮下積液的發(fā)生，促進術(shù)后恢復，安全性高，臨床應用價值較高。但本研究仍存在不足之處，首先，本研究為單中心研究，納入研究的病例數(shù)較少，可能存在偏倚；其次，隨訪時間較短，未對兩組病例的遠期腫瘤復發(fā)情況和總體生存情況進行比較，未能評估PA-MSHA對患者預后的影響。因此，未來仍需更多大規(guī)模的臨床研究進行深入探討。