宮腔鏡電切術(shù)并藥物治療局灶早期子宮內(nèi)膜癌的效果

張鑫　桑昌美　田樹旭　趙淑萍

[摘要]目的探討宮腔鏡電切術(shù)聯(lián)合藥物治療局灶早期子宮內(nèi)膜癌的效果。方法回顧性分析接受宮腔鏡電切術(shù)聯(lián)合藥物治療的局灶早期子宮內(nèi)膜癌病人26例的臨床資料，所有病人均行宮腔鏡下病灶切除術(shù)，10例病人術(shù)后口服醋酸甲地孕酮（MA）聯(lián)合醋酸亮丙瑞林緩釋微球（博恩諾康）治療（MA組），16例病人術(shù)后宮腔放置左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（曼月樂）聯(lián)合博恩諾康治療（曼月樂組），隨訪病人治療結(jié)果、有無復(fù)發(fā)及妊娠結(jié)局。結(jié)果所有病人均獲隨訪，隨訪時間18～52個月，平均（31.35±9.08）個月。完全緩解24例，部分緩解2例。24例完全緩解的病人中有2例復(fù)發(fā)，8例通過體外受精-胚胎移植成功妊娠。MA組完全緩解率為90.0%，復(fù)發(fā)率為11.1%，妊娠率為33.3%;曼月樂組分別為93.8%、6.7%、33.3%，兩組各指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。曼月樂組的不良反應(yīng)發(fā)生率為18.7%，低于MA組（60.0%），差異有顯著性（P=0.046）。結(jié)論宮腔鏡電切術(shù)聯(lián)合藥物治療局灶早期子宮內(nèi)膜癌有較高的完全緩解率及較低的復(fù)發(fā)率，曼月樂治療不良反應(yīng)較孕激素少，值得臨床推廣。

[關(guān)鍵詞]子宮內(nèi)膜腫瘤;宮腔鏡檢查;藥物療法;治療結(jié)果

[中圖分類號]R737.33[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A[文章編號]2096-5532（2021）01-0039-04

[ABSTRACT]ObjectiveTo investigate the efficacy of hysteroscopic electroresection combined with medication in treating focal early-stage endometrial carcinoma. MethodsA retrospective analysis was performed on the clinical data of 26 patients with focal early-stage endometrial carcinoma who were treated with hysteroscopic electroresection combined with medication. All patients underwent hysteroscopic resection of the lesion， of whom 10 patients were orally given megestrol acetate （MA） combined with a gonadotropin-releasing hormone analogue （GnRHa）， leuprorelin acetate microspheres sustained release for injection， after operation （MA group）， and the rest （16 patients） were given levonorgestrel-releasing intrauterine system （Mirena） combined with GnRHa after operation （Mirena group）. The patients were followed up for treatment outcome， cases of recurrence， and pregnancy outcome. ResultsAll patients were followed up for 18-52 months， with a mean follow-up time of 31.35±9.08 months. Of all the patients， 24 achieved a complete remission （CR） and 2 achieved a partial remission （PR）. Of the 24 patients with a CR， 2 recurred and 8 had a successful pregnancy via in vitro fertilization-embryo transfer （IVF-ET）. The CR rates of the MA and Mirena groups were 90.0% and 93.8%， respectively， with no significant difference between the two groups （P>0.05）; the recurrence rates of the MA and Mirena groups were 11.1% and 6.7%， respectively， with no significant difference between the two groups （P>0.05）; the pregnancy rates of the MA and Mirena groups were 33.3% and 33.3%， respectively， with no significant difference between the two groups （P>0.05）. But the incidence of adverse effects in the Mirena group was significantly lower than that in the MA group （18.7% vs 60.0%，P=0.046）. ConclusionHysteroscopic electroresection combined with medication has a relatively high CR rate and a relatively low recurrence rate in treating patients with focal early-stage endometrial carcinoma， and Mirena holds promise for clinical application because of fewer adverse effects than MA.

[KEY WORDS]endometrial neoplasms; hysteroscopy; drug therapy; treatment outcome

子宮內(nèi)膜癌為女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，平均發(fā)病年齡為60歲，但約有10%的病人為40歲以下的育齡女性[1]，其中約70%的病人尚未生育，渴望保留生育功能。子宮內(nèi)膜癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是以全子宮及雙附件切除為基礎(chǔ)的分期手術(shù)，手術(shù)治愈率高，Ⅰ期病人的5年生存率可達(dá)96%[2-3]。但對有生育要求的年輕病人，子宮及附件切除手術(shù)即意味著生育力的喪失，其生活質(zhì)量和社會-心理狀態(tài)會受到嚴(yán)重影響。宮腔鏡電切術(shù)聯(lián)合藥物治療是目前局灶早期子宮內(nèi)膜癌保留生育治療的研究熱點[1]。本文回顧性分析我院婦科中心行宮腔鏡電切術(shù)聯(lián)合藥物治療的局灶早期子宮內(nèi)膜癌病人的臨床資料，探討其治療效果。

1資料與方法

1.1一般資料

2015年1月—2018年1月，我院婦科中心收治、自愿接受宮腔鏡電切術(shù)聯(lián)合藥物治療的局灶早期子宮內(nèi)膜癌病人26例，年齡為28～39歲，平均為（33.27±3.35）歲;體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為（18.7～31.2）kg/m2，平均（23.8±3.7） kg/m2。其中23例無生育史，10例合并多囊卵巢綜合征（PCOS），5例合并肥胖癥（BMI≥28 kg/m2），5例合并不孕癥。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≤40歲，有強烈的生育愿望;②宮腔鏡評估病變局灶（直徑≤2 cm）而非彌漫，且病理檢查為高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌;③影像學(xué)檢查證實腫瘤局限在子宮內(nèi)膜，未侵及肌層及宮頸，且無子宮外轉(zhuǎn)移;④血清CA125正常;⑤免疫組織化學(xué)染色檢測孕激素受體陽性;⑥無孕激素治療禁忌證;⑦簽署知情同意書，并有較好的隨訪條件。

1.2治療方法

所有病人均由同一術(shù)者行宮腔鏡下病灶切除手術(shù)，術(shù)后1周聯(lián)合孕激素為基礎(chǔ)的藥物治療。

1.2.1宮腔鏡下病灶切除術(shù)靜脈全身麻醉后使用6～11號擴棒擴張宮頸，置入奧林巴斯10 mm雙極宮腔鏡及5 mm電切環(huán)，膨?qū)m壓力<9.31 kPa，膨?qū)m流量為200～250 mL/min。手術(shù)分3步完成[4]：①切除外凸的病灶;②切除病灶鄰近4～5 mm子宮內(nèi)膜;③切除病灶以下3～4 mm淺肌層。隨機活檢背景內(nèi)膜，檢查無活動性出血后撤出宮腔鏡。宮腔鏡病灶切除術(shù)前所見如圖1，治療后第1次宮腔鏡評估所見如圖2。

1.2.2藥物治療本文10例病人口服醋酸甲地孕酮（MA，160 mg/d）聯(lián)合醋酸亮丙瑞林緩釋微球（博恩諾康，3.75 mg皮下注射，每4周1次，共3次）治療，為MA組。16例宮腔放置左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（曼月樂）聯(lián)合博恩諾康（3.75 mg皮下注射，每4周1次，共3次）治療，為曼月樂組。

1.3隨訪及療效評估

隨訪截止日期為2019年6月30日，每治療3個月為1個療程，每療程結(jié)束后行經(jīng)陰道彩色多普勒超聲檢查，評估子宮內(nèi)膜厚度及肌肉層侵犯情況;行宮腔鏡下子宮內(nèi)膜活檢術(shù)及子宮內(nèi)膜病理檢查。

療效評估標(biāo)準(zhǔn)如下。①完全緩解（CR）：無子宮內(nèi)膜增生和子宮內(nèi)膜樣腺癌病灶;腺體完全萎縮退化，間質(zhì)疏松水腫，甚至蛻膜樣變。②部分緩解（PR）：子宮內(nèi)膜腺體擁擠程度降低，但是乳頭、篩狀等結(jié)構(gòu)仍可存在;腺上皮的異型性減低。③疾病穩(wěn)定（SD）：與治療前病理檢查比較，癌組織無改變;或仍有明確殘余癌灶，癌灶內(nèi)子宮內(nèi)膜無退化和萎縮。④疾病進(jìn)展（PD）：治療期間病理升級為更高級別內(nèi)膜樣癌、非內(nèi)膜樣癌或出現(xiàn)進(jìn)展、轉(zhuǎn)移征象。⑤復(fù)發(fā)：CR后，標(biāo)本中再次出現(xiàn)治療前病灶（子宮內(nèi)膜非典型增生或子宮內(nèi)膜樣癌）。有生育要求者連續(xù)2次病理評估均為CR者轉(zhuǎn)入我院生殖中心助孕，連續(xù)2次病理評估仍無反應(yīng)者建議手術(shù)切除子宮。復(fù)發(fā)的病人可選擇再次保守治療或手術(shù)切除子宮。無生育要求的病人建議手術(shù)切除子宮;對于堅決要求保留子宮的病人，在充分告知復(fù)發(fā)風(fēng)險的前提下選擇長期有效的預(yù)防措施并嚴(yán)密隨訪（初始治療的前2年每3個月隨訪1次，以后每6個月隨訪1次）。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以±s表示，數(shù)據(jù)間比較采用t檢驗;計數(shù)資料比較采用Fisher精確檢驗;等級資料比較采用秩和檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組療效比較

本文26例病人中24例獲得CR，獲得CR平均時間為（4.67±1.69）個月;2例治療12個月時仍為PR，選擇手術(shù)切除子宮。MA組10例中CR者9例（90.0%），PR者1例;曼月樂組CR者15例（93.8%），PR者1例，兩組比較，差異無顯著性（P>0.05）。MA組獲得CR時間為（5.11±1.27）月，與曼月樂組（4.40±1.88）月比較，差異無顯著性（P>0.05）。

2.2復(fù)發(fā)情況

本文24例獲得CR的病人中有2例復(fù)發(fā)，其中1例病人的BMI為28.5 kg/m2，屬于MA組，獲得CR后9個月復(fù)發(fā)，在知曉風(fēng)險的前提下要求繼續(xù)行保守治療，予口服MA（160 mg/d）治療6個月后再次獲得CR，目前無瘤存活;1例病人的BMI為30.4 kg/m2，屬于曼月樂組，獲得CR后7個月復(fù)發(fā)，選擇手術(shù)切除子宮，目前無瘤存活。MA組的復(fù)發(fā)率（11.1%）與曼月樂組（6.7%）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

2.3妊娠結(jié)局

本文24例獲得CR的病人中有8例通過體外受精-胚胎移植（IVF-ET）成功妊娠，隨訪結(jié)束時，2例病人處于中孕狀態(tài);6例獲得活產(chǎn)兒的病人中有3例選擇手術(shù)切除子宮，3例選擇曼月樂維持治療，均無瘤存活。MA組的妊娠率（33.3%）與曼月樂組（33.3%）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=1.000）。

2.4不良反應(yīng)

本文26例病人治療過程中均未發(fā)生血栓栓塞性疾病等嚴(yán)重不良反應(yīng)。MA組病人中有6例發(fā)生體質(zhì)量增加等不良反應(yīng)，曼月樂組中有3例發(fā)生點滴陰道流血等不良反應(yīng)。曼月樂組的不良反應(yīng)發(fā)生率（18.7%）明顯低于MA組（60.0%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.046）。見表1。

3討論

3.1宮腔鏡聯(lián)合藥物治療的有效性

宮腔鏡直視下可全面評估病灶位置與范圍、兩側(cè)宮角及宮頸受累情況，高度選擇性地切除可疑病灶，減輕腫瘤負(fù)荷，從而提高后續(xù)孕激素治療的效果。另外，與傳統(tǒng)的分段診刮相比，宮腔鏡直視下的定點活檢可降低疾病的漏診率，減少正常子宮內(nèi)膜損傷，從而提高CR后的妊娠率。2019年《早期子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療專家共識》[1]推薦宮腔鏡直視下活檢獲取子宮內(nèi)膜標(biāo)本。宮腔鏡作為一種診療手段并不會增加子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險[5-6]，但術(shù)中應(yīng)盡量降低膨?qū)m壓力、縮短操作時間。

孕激素是子宮內(nèi)膜癌保守治療的基礎(chǔ)和首選藥物，通過抑制雌激素作用使子宮內(nèi)膜發(fā)生萎縮，還有使子宮內(nèi)膜向分泌期轉(zhuǎn)化、抑制內(nèi)膜細(xì)胞有絲分裂、上調(diào)人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源（PTEN）蛋白以及下調(diào)蛋白激酶B（AKT）磷酸化等作用[7-10]?？诜髣┝吭屑に刂委熥訉m內(nèi)膜癌的CR率為70%～80%，達(dá)到CR的中位時間為6～9個月[11]。曼月樂是一種新型的功能節(jié)育器，每天恒定釋放20 μg的左炔諾孕酮至宮腔，具有孕激素直接作用于子宮內(nèi)膜而全身不良反應(yīng)小的優(yōu)點，而且使用方便，沒有漏服、誤服現(xiàn)象，病人依從性高。本研究結(jié)果顯示，宮腔鏡聯(lián)合藥物治療子宮內(nèi)膜癌的CR率為92.3%，復(fù)發(fā)率為8.3%，治療后有較高的CR率及較低的復(fù)發(fā)率，與相關(guān)研究結(jié)果一致[12-13]。本研究結(jié)果還顯示，曼月樂與大劑量孕激素治療效果相似，但不良反應(yīng)發(fā)生率低。

3.2宮腔鏡聯(lián)合藥物治療的適應(yīng)證

本文研究病人納入標(biāo)準(zhǔn)強調(diào)病變局灶（直徑≤2 cm）而非彌漫，如果病變彌漫，宮腔鏡下內(nèi)膜組織切除過多可能導(dǎo)致宮腔形態(tài)改變或?qū)m腔粘連等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，從而影響妊娠，也就違背了保留生育功能治療的初衷。腫瘤直徑>2 cm為影響子宮內(nèi)膜癌預(yù)后的高危因素[2]，故本研究納入病人需滿足病變局灶且直徑≤2 cm。

分析國內(nèi)外指南，保留生育功能治療首先需評估子宮內(nèi)膜癌的分級與分期[1，14-19]。本研究納入標(biāo)準(zhǔn)為高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌且局限于子宮內(nèi)膜的FIGO Ⅰ期病人。子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率與腫瘤分級和肌層浸潤深度相關(guān)，Ⅰ期高分化時盆腔或腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險為1%～5%，合并卵巢惡性腫瘤或轉(zhuǎn)移到卵巢的風(fēng)險為1%[1]。

3.3宮腔鏡聯(lián)合藥物治療的妊娠結(jié)局

由于年輕子宮內(nèi)膜癌病人多合并肥胖、PCOS、不孕癥等影響自然妊娠的因素，且孕激素內(nèi)膜薄化作用及多次內(nèi)膜活檢可能損傷子宮內(nèi)膜、促排卵治療有誘導(dǎo)復(fù)發(fā)的風(fēng)險，本研究獲得CR的病人建議使用輔助生殖技術(shù)助孕。本研究病人的妊娠率為33.3%，較國內(nèi)外宮腔鏡聯(lián)合藥物治療研究報道的妊娠率低[4，20-26]。分析可能原因：經(jīng)濟因素使一些病人對一次或多次IVF-ET望而卻步;子宮內(nèi)膜容受性低下導(dǎo)致無法移植或移植后生化妊娠。

綜上所述，宮腔鏡電切術(shù)聯(lián)合孕激素為基礎(chǔ)的藥物治療局灶早期子宮內(nèi)膜癌是有效的，獲得CR后通過輔助生殖技術(shù)可以完成生育，但促排卵過程中高雌/孕激素狀態(tài)對子宮內(nèi)膜癌的影響尚無定論，期待多中心大樣本的高質(zhì)量臨床研究明確。

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（本文編輯 黃建鄉(xiāng)）