替加環(huán)素臨床用藥合理性調(diào)查及不良反應回顧性分析

劉巧珍，姬利紅

（河南省鶴壁市人民醫(yī)院藥學部，河南 鶴壁 458030）

替加環(huán)素（Tigecycline）為首個被美國食品和藥品管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準用于臨床的新型甘氨酰四環(huán)素類廣譜抗菌藥物，其抗菌機制是通過與細菌核糖體30S 亞單位結(jié)合、阻止氨?；痶RNA 分子進入核糖體A 位而抑制細菌蛋白質(zhì)合成，阻止肽鏈延長[1]。該藥抗菌譜廣，除對銅綠假單胞菌和變形桿菌外，對常見致病菌或多重耐藥菌具有良好的抗菌活性，廣泛覆蓋G+球菌、G-桿菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、產(chǎn)超廣譜β- 內(nèi)酰胺酶（ESBLs）的腸桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌及多重耐藥的鮑曼不動桿菌，對厭氧菌和不典型病原體也具有良好的抗菌活性。本品適用于18 歲以上患者由特定敏感菌所致感染的治療，如復雜性腹腔感染、復雜性皮膚和皮膚軟組織感染、社區(qū)獲得性肺炎。2011 年12 月，替加環(huán)素進入中國市場，其治療的有效性與安全性逐漸受到關(guān)注。本文通過回顧性分析替加環(huán)素的使用情況，以期為臨床合理用藥提供依據(jù)和參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

采用回顧性分析方法，通過醫(yī)院信息系統(tǒng)，收集我院2018 年7 月至2019 年6 月所有使用替加環(huán)素的出院患者病歷67 份作為研究對象。

1.2 替加環(huán)素使用合理性的評價方法

根據(jù)國家衛(wèi)健委頒布的《抗菌藥物臨床應用指導原則》[2]、國衛(wèi)辦醫(yī)函〔2018〕822 號《替加環(huán)素臨床應用評價細則》（以下簡稱《細則》）和注射用替加環(huán)素 （規(guī)格50 mg/支，國藥準字H20123339，浙江海正藥業(yè)股份有限公司）說明書，按照適應證、用法用量、用藥療程、聯(lián)合用藥、病原學及療效評估、特殊使用級抗菌藥物處方與會診情況來評價。其中一項不合理即判定為不合理，所有項目均合理即判定為合理。

2 結(jié)果

2.1 患者基本信息

2.1.1 患者年齡、性別分布

67 例患者，年齡24～94 歲，平均年齡（70.64±14.40）歲，老年居多，60 歲以上占79.10%；男58 例，女9 例，男性患者較多，占86.57%。具體年齡、性別分布見表1。

表1 患者年齡和性別分布情況

2.1.2 患者疾病類型和感染部位

67 例患者中，入住科室最多的是呼吸重癥監(jiān)護室38 例（56.72%），其余依次為呼吸內(nèi)科20 例（29.85%），重癥監(jiān)護室3 例（4.48%），骨科1 例（1.49%），普通外科1 例（1.49%），神經(jīng)外科1 例（1.49%），消化血液內(nèi)科1 例（1.49%），腫瘤內(nèi)科1 例（1.49%），綜合外科1 例（1.49%）。所有患者僅7 例未見基礎疾病，其余均伴有基礎疾病史，其中伴有高血壓史者30 例，糖尿病史20 例，冠心病史14 例，腦梗塞史24 例，腫瘤史7 例，矽肺史1 例，股骨頭壞死史1 例，且多數(shù)患者存在2 種及以上基礎疾病。感染部位以肺部感染最多62 例（92.54%），其中有3 例分別伴有血流、尿路、顱內(nèi)感染。具體感染部位分布見表2。

表2 患者感染部位分布情況

2.1.3 病原學檢查和藥敏試驗

67 例患者中有59 例進行病原學檢查，送檢率88.06%。送檢標本包括痰液、尿液、血液、腹水等，有效送檢標本61 份，主要為痰液49 份（80.33%）。在送檢標本中，部分患者檢出2 種病原菌，以G-桿菌占多數(shù)，其中27 份檢出多重耐藥肺炎克雷伯菌，來自痰、血液、分泌物及尿標本；17 份檢出多重耐藥鮑曼不動桿菌，來自痰標本；3 份檢出G+菌，主要為金黃色葡萄球菌，來自痰和膿液。各標本的病原菌檢出結(jié)果及對替加環(huán)素敏感性情況見表3。

2.2 替加環(huán)素用藥情況

2.2.1 替加環(huán)素的使用適應證

在67 例中，符合替加環(huán)素使用適應證的46 例（68.66%），超適應證用藥的21 例（31.34%），其中8例未見明確病原學結(jié)果，僅憑經(jīng)驗用藥。無適應證用藥3 例，其中1 例用于碳青酶烯類耐藥的肺炎克雷伯菌所致的尿路感染，2 例用于治療銅綠假單胞菌所致的肺部感染。替加環(huán)素組織分布廣，但其在尿液和腦脊液中濃度低，不推薦用于尿路感染和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。另外，替加環(huán)素對銅綠假單胞菌無效。具體替加環(huán)素使用適應證評價情況見表4。

表3 病原菌檢出結(jié)果及對替加環(huán)素敏感性情況

表4 替加環(huán)素使用適應證評價情況

2.2.2 替加環(huán)素的用法用量

在替加環(huán)素使用說明書及細則中，推薦用法為首劑100 mg，隨后每12 h 50 mg 靜脈滴注，或首劑200 mg，隨后每12 h 100 mg 給藥。在67 例中，30 例替加環(huán)素的用法用量與其說明書及細則推薦用法一致，占44.78%，37 例與其說明書及細則不符，主要問題為首劑未加倍。具體用法用量見表5。

表5 替加環(huán)素用法用量情況

2.2.3 替加環(huán)素的用藥療程

67 例患者，療程為1～29.5 d，平均用藥療程為（8.07±5.66）d。療程≤3 d 的15 例（22.39%），平均（1.77±0.77）d，用藥療程偏短。療程為4～14 d 的43例（64.18%），平均（8.03±2.68）d，符合說明書療程要求。療程＞14 d 的9 例（13.43%），平均（18.78± 4.72）d。

2.2.4 聯(lián)合用藥情況

67 例患者，僅8 例在使用替加環(huán)素前無抗菌藥物暴露史。單獨使用替加環(huán)素5 例，聯(lián)用1 種抗菌藥物39 例（58.21%），聯(lián)用2 種抗菌藥物21 例（31.34%），聯(lián)用3 種抗菌藥物1 例（1.49%），聯(lián)用4 種抗菌藥物1 例（1.49%）。聯(lián)用最多的抗菌藥是美羅培南21 例（31.34%）；其次為頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉20 例 （29.85%）。

2.2.5 特殊使用級抗菌藥物管理情況

在67 例中，55 例在使用替加環(huán)素前經(jīng)相關(guān)專家會診同意（82.09%）；12 例未經(jīng)專家會診（17.91%），其中5 例僅評微生物檢查及藥敏試驗結(jié)果選用本品，余7 例未見病原學檢查結(jié)果自行使用，不符合相關(guān)規(guī)定。醫(yī)囑全部由具有高級職稱的醫(yī)師開具，符合 要求。

2.3 替加環(huán)素的用藥合理性

根據(jù)替加環(huán)素使用合理性評價標準，67 例患者中用藥合理的30 例（44.78%），不合理的37 例（55.22%）。具體替加環(huán)素用藥合理性評價情況見表6。

表6 替加環(huán)素用藥合理性評價情況

2.4 藥品不良反應發(fā)生情況

67 例患者中，出現(xiàn)藥品不良反應24 例（35.82%），其中發(fā)生惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉等胃腸道不適13 例，大多停藥后好轉(zhuǎn)。凝血功能異常4 例，表現(xiàn)為凝血酶原時間、部分凝血酶原時間異常延長，經(jīng)對癥治療后3 例好轉(zhuǎn)，1 例死亡。肝功能異常5 例，表現(xiàn)為谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、堿性磷酸酶升高，其中2 例伴全身皮膚、鞏膜黃染，經(jīng)保肝、退黃治療后，2 例死亡，3 例保肝治療后好轉(zhuǎn)。1 例用藥后出現(xiàn)血淀粉酶和尿淀粉酶升高，停藥后恢復正常。2 例用藥后出現(xiàn)二重感染，1 例（合并肝功異常）用藥11 d 糞便培養(yǎng)檢出銅綠假單胞菌；1 例用藥9 d 痰培養(yǎng)結(jié)果示銅綠假單胞菌感染，2例患者均未改變治療方案，最終死亡。

3 討論

3.1 替加環(huán)素用于治療肺部感染的分析

本文肺部感染62 例，包括3 例合并其他部位混合感染。病原學結(jié)果示，肺部常見病原菌為肺炎克雷伯菌和鮑曼不動桿菌，多為泛耐藥，藥敏示僅多黏菌素、替加環(huán)素敏感。我院無多黏菌素，且其價格較高，腎毒性和神經(jīng)毒性嚴重，臨床使用受限。文獻報道替加環(huán)素對碳青酶烯類耐藥的肺炎克雷伯菌肺炎具有較好療效[3]?！吨袊U曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》[4]對于泛耐藥鮑曼不動桿菌感染的治療推薦以替加環(huán)素為基礎，聯(lián)合舒巴坦或含舒巴坦復合制劑、碳青酶烯類、多黏菌素E、喹諾酮類、氨基糖苷類。因此臨床對于泛耐藥的肺炎克雷伯菌和鮑曼不動桿菌肺部感染首選替加環(huán)素聯(lián)合抗感染治療，符合國內(nèi)外文獻報道。

3.2 替加環(huán)素用于皮膚軟組織感染的分析

本文1 例皮膚軟組織感染患者膿液培養(yǎng)檢出MRSA，根據(jù)藥敏結(jié)果選用替加環(huán)素。Florescu I 等[5]表明，對于MRSA 感染的復雜性皮膚和皮膚軟組織感染，替加環(huán)素組與萬古霉素組治療有效率相似（86.4% vs 86.9%）。一項薈萃分析顯示，單用替加環(huán)素治療復雜性皮膚軟組織感染與萬古霉素療效相仿，但其胃腸道不良反應較多，病史率較高，易產(chǎn)生耐藥性[6]。且替加環(huán)素價格昂貴，建議臨床結(jié)合患者生理狀況，對于糖肽類耐藥的屎腸球菌、糞腸球菌、金黃色葡萄球菌感染者，方可考慮使用替加環(huán)素治療皮膚軟組織感染。

3.3 替加環(huán)素超說明書用藥情況

本文研究表明，我院嚴格按照替加環(huán)素說明書及《細則》給藥方案的患者僅30 例（占44.78%），用藥不合理原因主要為首劑未加倍，從而易延緩血藥濃度達有效治療濃度速度，為細菌快速繁殖留有時間，誘發(fā)細菌耐藥性。根據(jù)《細則》替加環(huán)素治療CRE、耐碳青酶烯類鮑曼不動桿菌（CRAB）所致嚴重感染時可劑量加倍。多項研究表明[7-8]，對于治療HAP 或多重耐藥的重癥感染的VAP 患者，推薦替加環(huán)素首劑200 mg，隨后100 mg q12 h，治療有效性明顯升高。因此，本文對于CRE、CRAB 嚴重感染和HAP 患者，采取首劑200 mg，隨后100 mg q12 h 給藥，判定為合理。

3.4 病原學培養(yǎng)和藥敏結(jié)果及聯(lián)合用藥情況

67 例病例中，用藥前進行病原學監(jiān)測的有49 例，最主要的病原菌為肺炎克雷伯菌23 例，其中產(chǎn)KPC酶的肺炎克雷伯菌21 例，產(chǎn)ESBLs 酶的肺炎克雷伯菌1 例。21 例給予聯(lián)合用藥，聯(lián)用碳青酶烯類13 例，其中11 例肺炎克雷伯菌對碳青酶烯的最小抑菌濃度 （MIC）≥16 μg/ml。相關(guān)文獻表明，對于產(chǎn)KPC 酶的腸桿菌科細菌，當碳青酶烯的MIC 值＜4 μg/ml 且≥ 1 μg/ml 方可聯(lián)合碳青酶烯類治療[9]。所以，此11 例病例聯(lián)合用藥不合理。其次檢出的常見病原菌為產(chǎn)KPC酶鮑曼不動桿菌10 例，1 例藥敏示替加環(huán)素中介，7 例聯(lián)用頭孢哌酮舒巴坦治療。龍鼎等[10]關(guān)于泛耐藥鮑曼不動桿菌所致肺部感染的治療方案研究表明，替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦組對細菌的清除率和治療有效率均高于單用替加環(huán)素組（P＜0.05）。所以，上述病例聯(lián)合用藥合理。

另外，本文調(diào)查的67 例患者，部分用藥后再行病原學檢查，檢出替加環(huán)素耐藥鮑曼不動桿菌4 例，替加環(huán)素耐藥肺炎克雷伯菌3 例，但多數(shù)患者使用替加環(huán)素后臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，筆者考慮體外藥敏結(jié)果顯示假陽性。多項研究表明[11-12]，替加環(huán)素體外藥敏結(jié)果受多種因素的影響，從而出現(xiàn)假陽性或假陰性，對于全自動藥敏檢測儀顯示對替加環(huán)素中介或耐藥的菌株藥敏試驗，需進行肉湯稀釋法或MTS 法驗證。但我院微生物室人員未對藥敏示對替加環(huán)素耐藥的菌株進行復核試驗，從而易誤導醫(yī)師正確選用抗菌藥。

3.5 替加環(huán)素不良反應發(fā)生情況

替加環(huán)素最常見惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應，發(fā)生率為6%～35%[13]，此外報道有皮膚變態(tài)反應、高磷血癥、低血糖、貧血、凝血功能障礙、肝功能異常、壞死性胰腺炎等[14]。本文研究的病例中，發(fā)生率最高的是胃腸道反應，與文獻報道相一致。本文2 例患者發(fā)生銅綠假單胞菌二重感染，此2 例患者均入住ICU，可能誘因為一方面患者機體防御功能低下，長期應用多種廣譜抗生素，可導致耐藥菌株產(chǎn)生及誘發(fā)菌群失調(diào)，另一方面，替加環(huán)素對銅綠假單胞菌天然耐藥[15]，可導致用藥后出現(xiàn)銅綠假單胞菌的二重感染。本文1 例血淀粉酶和尿淀粉酶升高，該患者既往無胰腺炎或腹腔感染病史，且淀粉酶升高后未見腹痛、惡心、嘔吐等胰腺炎癥狀，停藥后3 d 淀粉酶指標恢復正常，合并用藥未見相關(guān)報道，判斷該患者很可能為替加環(huán)素引起淀粉酶升高。所以，建議臨床醫(yī)生在使用替加環(huán)素時，除密切監(jiān)測肝功能及凝血指標外，應注意監(jiān)測糞便常規(guī)及淀粉酶情況。

綜上所述，我院替加環(huán)素的使用仍存在許多不合理現(xiàn)象，部分醫(yī)師對替加環(huán)素的使用適應證、用法用量、聯(lián)合用藥、不良反應等掌握不足，部分醫(yī)師使用替加環(huán)素前未經(jīng)抗菌藥物管理工作組專家會診同意。因此建議醫(yī)院應加強對替加環(huán)素使用的培訓和管理，對處方權(quán)加以管控，規(guī)范醫(yī)務人員的用藥行為，減少經(jīng)驗用藥，提高合理用藥水平。