地西泮致排尿功能障礙2 例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

支曉慧，王曉剛，周濤，邵琬迪，楊洛寧，劉化學(xué)

（1.山東省臨沂市精神衛(wèi)生中心藥學(xué)部 276005； 2.山東醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校附屬醫(yī)院 276004； 3.山東省臨沂市精神衛(wèi)生中心綜合科 276005）

排尿障礙是指以尿潴留、排尿困難、尿頻、尿急、尿失禁等為主要臨床表現(xiàn)[1]。導(dǎo)致排尿功能障礙的原因較多，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損[2-3]，外科手術(shù)并發(fā)癥[4-5]、藥源性[6-7]等。藥源性包括的藥物較多，其中抗精神病藥物、M受體阻斷劑、抗組胺藥物、抗帕金森病藥物等可能引起排尿障礙[8]。

1 病歷資料

例1，女，66 歲，2020 年7 月6 日因“腹脹2 年，加重伴煩躁不安2 月”入院?；颊呓? 月，腹脹感加重，空腹痛，伴煩躁不安，易怒，憂愁，焦慮；睡眠差，飲食差，小便正常，大便干燥。既往史：1997—2016 年先后4 次行乳腺結(jié)節(jié)手術(shù)，術(shù)后恢復(fù)良好。1 年前，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行胃鏡檢查示：慢性萎縮性胃炎伴糜爛、伴膽汁反流、Hp（+），予藥物治療，效果一般。否認(rèn)其他病史，否認(rèn)手術(shù)、外傷、輸血史。否認(rèn)食物、藥物過敏史。

入院體檢：T36.5 ℃，P80 次/ 分，R17 次/ 分，BP122/84 mmHg；神志清，精神一般，焦慮貌，心律齊，未聞及雜音；腹部平坦，腹軟，無壓痛及反跳痛，腹部叩診鼓音，腸鳴音正常；雙下無肢水腫。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、血生化、甲狀腺功能、肝腎功能無異常；腹 部+泌尿系+婦科彩超示：宮頸囊腫，余未見異常。入院診斷：①慢性萎縮性胃炎伴糜爛；②焦慮狀態(tài)。

入院第1 天（7 月6 日），患者焦慮癥狀明顯，行《焦慮自評(píng)量表（SAS）》《抑郁自評(píng)量表（SDS）》和 《SCL-90 癥狀自評(píng)量表》檢查示：中度抑郁。心理科醫(yī)生會(huì)診：結(jié)合臨床癥狀及相關(guān)檢查結(jié)果，患者符合抑郁癥診斷，予口服草酸艾司西酞普蘭片5 mg，qd、鹽酸丁螺環(huán)酮片5 mg，tid 改善抑郁癥狀。另用刺五加注射液100 ml，ivd，qd、多潘立酮片10 mg，po，tid 輔助治療。醫(yī)囑次日行尿常規(guī)、大便常規(guī)和胃鏡檢查。入院第2 天（7 月7 日），患者述仍胃脹、煩躁不安，夜間睡眠差，飲食差。加用地西泮片5 mg，po，hs；尿常規(guī)、大便常規(guī)檢查示：無異常；胃鏡+幽門螺旋桿菌檢查示：①慢性萎縮性胃炎伴糜爛；②Hp（+）。予雷貝拉唑腸溶片10 mg，po，bid；枸櫞酸鉍鉀膠囊1 粒，po，qid；阿莫西林膠囊1 g，po，bid；克拉霉素膠囊0.5 g，po，bid 根除幽門螺旋桿菌。入院第3 天（7 月8 日），患者訴晨起乏力，有宿醉感，考慮為地西泮的藥物不良反應(yīng)，地西泮片減量至2.5 mg，po，hs；草酸艾司西酞普蘭片加量至10 mg，po，qd。入院第7 天（7 月12 日），草酸艾司西酞普蘭片加量至15 mg，po，qd，鹽酸丁螺環(huán)酮片加量至10 mg，po，tid。入院第12 天 （7 月17 日），患者述近2 日出現(xiàn)排尿困難癥狀：每次有尿意后如廁，排尿不能，需很長(zhǎng)時(shí)間才能把尿排空。當(dāng)日急行泌尿系彩超檢查示：未見異常；尿常規(guī)：未見異常。醫(yī)師咨詢臨床藥師，臨床藥師分析：結(jié)合患者病史、入院前后查體結(jié)果，基本排除軀體疾病導(dǎo)致排尿困難。分析該患者目前用藥情況：通過查閱藥品說明書及相關(guān)文獻(xiàn)，引起排尿困難的藥物可能是地西泮或草酸艾司西酞普蘭。雖地西泮說明書不良反應(yīng)項(xiàng)下未記載排尿困難，但在《MCDEX 中國(guó)醫(yī)師藥師臨床用藥指南（第2 版）》[9]不良反應(yīng)項(xiàng)下記載了排尿困難，文獻(xiàn)有相關(guān)地西泮致排尿障礙的病例報(bào)道[10-12]。草酸艾司西酞普蘭雖在說明書中記載可引排尿困難，但未見相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。結(jié)合文獻(xiàn)資料，并考慮患者疾病，藥師建議先停用地西泮觀察，其他治療繼續(xù)。入院第15 天（7 月20 日，停用地西泮第3 天）患者述排尿困難癥狀基本消失，可自行排尿。當(dāng)日草酸艾司西酞普蘭片加量至20 mg，po，qd。停用了抗幽門螺旋桿菌的藥物、多潘立酮和刺五加注射液。入院第31 天（8 月5 日），患者未再出現(xiàn)排尿困難癥狀，出院。出院后囑其繼續(xù)服用草酸艾司西酞普蘭片和鹽酸丁螺環(huán)酮片。一個(gè)月后，我們對(duì)患者隨訪，未訴不適。

例2，男，54 歲，2020 年11 月19 日因“飲酒30 年，嗜酒15 年，加重3 年，興奮話多、活動(dòng)多10 天”入院。患者近3 年，飲白酒約600～650 ml/天，近10 天出現(xiàn)酒后話多興奮，坐立不安，易忘事，睡眠差，飲食差，大小便正常。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，行顱腦CT 示：未見明顯異常。為系統(tǒng)戒酒治療，來我院就診。既往史：吸煙30 年，約20～40 支/日。否認(rèn)輸血史，否認(rèn)其他疾病史。否認(rèn)食物、藥物過敏史。

入院體檢：T36.8 ℃，P85 次/ 分，R21 次/ 分，BP138/88 mmHg；神志尚清，精神興奮，心律齊，聽診未聞及雜音；腹部平坦，腹軟，無壓痛及反跳痛，腹部叩診鼓音，腸鳴音正常；雙下肢無水腫。精神檢查：意識(shí)清楚，定向力尚可，接觸被動(dòng)不合作，問話能答，音量高，語量多，有夸大妄想，對(duì)酒存在強(qiáng)烈的渴求，意志活動(dòng)增強(qiáng)，部分自知力。實(shí)驗(yàn)室檢查（2020.11.19）：血常規(guī)：紅細(xì)胞3.09×1012/L，血紅蛋白123.0 g/L，紅細(xì)胞壓積34.70%；超敏CRP 3.69 mg/L，PCT 0.050 ng/ml。尿常規(guī)（2020.11.20）：尿酮體1+，余無異常。血生化、甲狀腺功能、肝腎功能無異常；肺部CT 示：雙肺上葉間隔旁肺氣腫并肺大皰。入院診斷：酒精所致的精神和行為障礙。

入院第1 天（11 月19 日），予地西泮片10 mg，po，tid、維生素B1注射液100 mg，im，bid、維生素C 注射液3 g+維生素B6注射液0.2 g+10%氯化鉀注射液1 g+0.9%氯化鈉注射液500 ml，ivd，qd 治療；并予復(fù)方氨基酸注射液（18AA）250 ml，ivd，qd 輔助治療。入院第4 天（1 月22 日），患者目前有部分分析、判斷能力，自知力部分存在，地西泮片減量至7.5 mg，po，tid。入院第8 天（11 月26 日），患者出現(xiàn)腹瀉癥狀，予蒙脫石散1 袋，po，tid 對(duì)癥治療。入院第10 天 （11 月28 日），患者仍情緒不穩(wěn)，興奮話多，予丙戊酸鈉治療片0.2 g，po，tid 穩(wěn)定情緒；停用復(fù)方氨基酸注射液（18AA）250 ml，ivd，qd。入院第12 天（11 月 30 日），查房時(shí)患者訴腹瀉好轉(zhuǎn)，但出現(xiàn)尿潴留癥狀：有尿感如廁時(shí)，排尿不能，下腹脹。查體：患者下腹部膨隆，膀胱充盈，疑尿潴留，余無異常。行雙腎+輸尿管+膀胱+前列腺彩超示：前列腺鈣化灶；尿常規(guī)：未見異常。予甲硫酸新斯的明注射液1 mg，im，st 及導(dǎo)尿?qū)ΠY處理。醫(yī)師咨詢臨床藥師，查看藥品說明書，參考以往案例及文獻(xiàn)資料，臨床藥師分析很可能與地西泮有關(guān)，因該患者處于酒精戒斷急性期，且該藥目前劑量較大，不能驟減，藥師建議地西泮逐漸減量至停用，余治療繼續(xù)。目前有大量文獻(xiàn)資料報(bào)道中醫(yī)理療能緩解或治療尿潴留[13-15]，鑒于該患者臨床癥狀，臨床藥師建議可結(jié)合針灸+脈沖理療緩解該癥狀，醫(yī)生聽取建議，當(dāng)日醫(yī)囑地西泮減量至5 mg，po，tid，并加普通針刺+電針+中頻脈沖電療。入院第14 天（12 月2 日），患者仍訴尿潴留，腹脹。查體：膀胱區(qū)充盈等。予甲硫酸新斯的明注射液1 mg，im，st、中醫(yī)理療及持續(xù)導(dǎo)尿?qū)ΠY處理。地西泮繼續(xù)減量至5 mg，po，bid。入院第 16 天（12 月4 日），停用地西泮片?；颊哂诋?dāng)日16：40測(cè)體溫39℃，急查血常規(guī)示：白細(xì)胞10.93×109/L、血小板 329×109/L、中性粒細(xì)胞數(shù)9.11×109/L、嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)0.01×109/L、中性粒細(xì)胞比率 83.31%、淋巴細(xì)胞比率 9.62%。泌尿系彩超示：①膀胱壁厚、毛糙； ②前列腺鈣化灶；尿常規(guī)示：白細(xì)胞2+125 Cells/UL，白細(xì)胞440 個(gè)/ul；肺部CT 示：符合肺氣腫、肺大皰表現(xiàn)。內(nèi)科會(huì)診：患者尿潴留，使用導(dǎo)尿管致膀胱炎癥，可能存在感染，引起發(fā)燒，考慮患者有精神癥狀，建議使用青霉素或頭孢類藥物治療。當(dāng)天予注射用頭孢曲松鈉 2 g+0.9%氯化鈉注射液250 ml，ivd，qd 治療，停用導(dǎo)尿管導(dǎo)尿。入院第17 天（12 月7 日，停用地西泮第 3 天）患者未再發(fā)熱，尿潴留癥狀明顯改善，基本可自行排尿。入院第20 天（12 月10 日）患者要求出院，尿潴留消失，可自行排尿。

2 病例分析

2.1 我院案例不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

例1 患者否認(rèn)藥物和食物過敏史，否認(rèn)既往泌尿系疾病，此次住院期間出現(xiàn)排尿困難很可能由藥物引起。該患者入院后予草酸艾司西酞普蘭、鹽酸丁螺環(huán)酮、地西泮、五加注射液、多潘立酮、雷貝拉唑腸溶片、枸櫞酸鉍鉀、阿莫西林、克拉霉素治療。上述藥物除“四聯(lián)抗幽門螺旋桿菌藥物”外，其他均為首次使用。查閱文獻(xiàn)有相關(guān)地西泮致排尿障礙的病例報(bào)道[10-12]。患者在入院第10～12 天出現(xiàn)排尿困難癥狀，雖所用藥物中可能引起排尿困難的藥物有草酸艾司西酞普蘭或地西泮，但考慮患者病情僅先停用了地西泮觀察，未做對(duì)癥處理，余藥物治療繼續(xù)。在停藥的第3 天，患者排尿困難癥狀基本消失，當(dāng)日對(duì)草酸艾司西酞普蘭片進(jìn)行加量，至患者出院未再出現(xiàn)排尿困難癥狀，故排除了并用藥物引起的排尿困難的可能；患者行臨床檢查排除了軀體疾病造成排尿困難的可能。根據(jù)我國(guó)藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)方法判斷標(biāo)準(zhǔn)[16]，判斷地西泮與該患者的排尿困難不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性為“很可能”。

例2 患者因“酒精所致的精神和行為障礙”入院，入院體檢小便正常，腎功+尿常規(guī)檢查示無異常，否認(rèn)其他疾病及用藥史。在治療的第12 天，患者出現(xiàn)急性尿潴留，查看患者主要治療藥物：地西泮、丙戊酸鈉等，查閱丙戊酸鈉說明書不良反應(yīng)項(xiàng)下未記載尿潴留，查閱文獻(xiàn)有相關(guān)地西泮致排尿障礙的病例報(bào)道[10-12]，但未見丙戊酸鈉的相關(guān)報(bào)道。那么很可能是地西泮引起的尿潴留，該藥用量由22.5 mg/d 逐漸減量至停用，期間用甲硫酸新斯的明、導(dǎo)尿及中醫(yī)理療對(duì)癥處理，患者在完全停用地西泮第3 天，尿潴留癥狀明顯改善，基本可自行排尿。該患者在地西泮減量過程中和在完全停用地西泮后，其他治療藥物繼續(xù)使用，至患者出院未再出現(xiàn)尿潴留癥狀，故可排除并用藥物引起的尿潴留；患者否認(rèn)食物、藥物過敏史，臨床檢查排除了軀體疾病造成尿潴留的可能性。根據(jù)我國(guó)藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)方法判斷標(biāo)準(zhǔn)[13]，判斷地西泮與該患者的尿潴留不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性為“很可能”。

2.2 臨床及文獻(xiàn)病例匯總分析

以地西泮、尿潴留、排尿困難、排尿功能障礙、不良反應(yīng)為中文檢索詞，以Diazepam、urinary retention、dysuria、dysuria、adverse reaction 為英文檢索詞，分別在PubMed、中國(guó)知網(wǎng)、萬方醫(yī)學(xué)等數(shù)據(jù)庫中檢索數(shù)據(jù)庫（截止到2021 年2 月1 日），檢索到4 篇個(gè)案報(bào)道，剔除資料不全的病例，檢索到3 例[14-16]，納入?yún)R總分析的共5 例，見表1。

2.2.1 患者一般情況

5 例患者中，女性2 例，男性3 例；年齡37～70歲，其中60 歲以上患者2 例；用于治療焦慮失眠2例，合并前列腺增生1 例，合并慢性萎縮性胃炎伴糜爛 1 例。

2.2.2 用藥情況

5 例患者中，僅單用地西泮者2 例，地西泮與其他藥物聯(lián)用者3 例，聯(lián)用的藥物包括：草酸艾司西酞普蘭、丙戊酸鈉、氯硝西泮、多塞平、阿米替林、奮乃靜、拉莫三嗪、雷貝拉唑腸溶片、枸櫞酸鉍鉀、阿莫西林、克拉霉素等。每例患者都有對(duì)劑量描述，1 例地西泮成癮者劑量達(dá)500～600 mg/d；1 例自殺患者，一次服用100片（規(guī)格：2.5 mg）；另1 例酒精所致的精神和行為障礙者，初始30 mg/d，后劑量減至22.5 mg/d 出現(xiàn)尿潴留，查閱文獻(xiàn)，該患者所服劑量適宜[17]；余2 例使用低劑量為2.5 mg/d。

表1 5 例地西泮致尿潴留患者的主要臨床資料

2.2.3 排尿障礙發(fā)生情況

5例患者發(fā)生尿潴留的時(shí)間為用藥的4.5小時(shí)～4年。時(shí)間最短的1 例自殺患者一次性服下100 片地西泮后，從服藥到救治約4.5 h 后出現(xiàn)尿潴留性急腹癥；另1 例患者濫用地西泮4 年后，因出現(xiàn)尿潴留入院。我院的2例患者在服用地西泮劑量上雖差別很大，但出現(xiàn)尿潴留時(shí)間基本一致（10～12 d）；在所有病例中，僅1 例合并前列腺增生，服藥當(dāng)晚就出現(xiàn)尿潴留癥狀。

2.2.4 治療和轉(zhuǎn)歸

發(fā)生尿潴留后，5 例患者均逐漸或立即停用地西泮，其中2 例未予特殊處理，在停用地西泮3～7 d 后，自行排尿基本恢復(fù)；1 例地西泮中毒者僅給予導(dǎo)尿，尿液導(dǎo)出后即好轉(zhuǎn)；1 例地西泮成癮者隨著地西泮逐漸減量至戒掉后，尿潴留癥狀改善，排尿恢復(fù)正常；1 例酒精所致的精神和行為障礙者在導(dǎo)尿的基礎(chǔ)上，加用了甲硫酸新斯的明、中醫(yī)理療緩解癥狀，該患者在連續(xù)導(dǎo)尿的第 5 天，出現(xiàn)了膀胱炎癥，可能因?qū)蚬芩赂腥尽?/p>

3 討論

地西泮除具有鎮(zhèn)定、催眠、抗焦慮、抗驚厥作用之外，還具有肌肉松弛的作用[18]，一般治療劑量，無明顯特征反應(yīng)。有文獻(xiàn)證實(shí)常規(guī)劑量地西泮可治療部分患者尿潴留[19-21]。然而，地西泮致排尿困難、尿潴留臨床報(bào)道少見，治療劑量致尿潴留、排尿困難的原因可能是引起膀胱逼尿肌的輕度松弛，致使排尿困難，嚴(yán)重者發(fā)生尿潴留[11]。然而，中毒劑量地西泮致尿潴留的機(jī)理可能是腦部興奮機(jī)能減弱，抑制腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，排尿中樞性抑制，無排尿感，造成膀胱高度充盈擴(kuò)張，膀胱肌無力，排尿不能[10]。

地西泮血漿蛋白結(jié)合率為98%～99%，主要在肝臟代謝，影響代謝的肝細(xì)胞色素 P450（CYP）主要為 CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4、CYP3A5，易與其他藥物發(fā)生相互作用，本文5 例患者中，3 例合并了可能與地西泮發(fā)生相互作用的藥物，其中l(wèi) 例聯(lián)用的阿米替林、多塞平、美沙酮，上述三種藥物與地西泮聯(lián)用可相互增強(qiáng)療效[9]；1 例聯(lián)用克拉霉素，該藥可抑制肝藥酶對(duì)地西泮的代謝，使地西泮血藥濃度升高；1 例聯(lián)用丙戊酸鈉，該藥可從血漿蛋白結(jié)合位點(diǎn)中置換地西泮，使得游離地西泮增多[22]，目前雖無地西泮與阿米替林、多塞平、美沙酮、克拉霉素或丙戊酸鈉相互作用致排尿功能障礙的直接證據(jù)，但使藥物療效增強(qiáng)或血藥濃度升高可能會(huì)誘發(fā)或加重不良反應(yīng)的發(fā)生率。臨床報(bào)道的與地西泮相互作用藥物較多，且作用復(fù)雜，若治療必須聯(lián)用，應(yīng)充分考慮藥物相互作用，加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，以及時(shí)調(diào)整給藥方案。

本文5 例患者中有1 例合并前列腺增生老年患者，該患者服藥劑量為2.5 mg/次，劑量低，但當(dāng)晚即出現(xiàn)了尿潴留。其他除急性中毒者外，均在相對(duì)較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)排尿障礙，提示患有慢性前列腺增生者用地西泮較易發(fā)生排尿障礙，所以這類患者雖服用低劑量的地西泮也可能較快地出現(xiàn)嚴(yán)重尿潴留。此外，老年人體脂比增加，會(huì)導(dǎo)致地西泮在體內(nèi)儲(chǔ)存蓄積增多。老年人選擇催眠藥物，盡量不要使用苯二氮類藥物[23]。特別對(duì)患有前列腺疾病的患者，選藥前一定仔細(xì)詢問病史，以免發(fā)生嚴(yán)重后果。

臨床上若出現(xiàn)不良反應(yīng)，首先干預(yù)的方法是停用可疑藥物。本文中有3 例患者在發(fā)生排尿障礙后立即停用了地西泮，這3 例患者在停藥1～7 d 好轉(zhuǎn)，提示該不良反應(yīng)可逆的。另外2 例因給藥劑量較大，是逐漸減量至停用，1 例地西泮成癮患者因服用時(shí)間較長(zhǎng)，中間出現(xiàn)戒地西泮失敗，尿潴留反復(fù)，只能反復(fù)通過導(dǎo)尿?qū)ΠY處理，但最終在停用地西泮后尿潴留改善，恢復(fù)自行排尿。另1 例酒精障礙患者發(fā)生嚴(yán)重尿潴留，通過藥物、導(dǎo)尿管導(dǎo)尿、中醫(yī)理療對(duì)癥處理，在徹底停用地西泮3 d 后基本恢復(fù)自行排尿，雖文獻(xiàn)報(bào)道中醫(yī)理療可治療排尿功能障礙，但對(duì)地西泮引起的尿潴留到底是否適用，值得臨床研究。然而，因上述例數(shù)較少，我們不能推斷排尿障礙嚴(yán)重程度與臨床處理措施以及轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性。

地西泮口服后吸收迅速，給藥后0.5～2 h 達(dá)血藥峰濃度，4～10 d 血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)，生物利用度約76%，t1/2為20～70 h[9]。我院2例病例雖然在給藥劑量上差別很大，但是他們出現(xiàn)排尿障礙時(shí)間基本一致（10～12 d），這可能與地西泮達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時(shí)間有關(guān)，也就是說地西泮在體內(nèi)達(dá)到一定的血藥濃度后才容易出現(xiàn)某些不良反應(yīng)，N. Pomara 等[24]研究顯示地西泮對(duì)老年人的最大損傷與藥物的最高血漿濃度一致。具體血藥濃度與不良反應(yīng)發(fā)生的關(guān)系如何，值得我們進(jìn)一步探討。

綜上，地西泮可能引起排尿困難、尿潴留等排尿功能障礙?；颊邆€(gè)體對(duì)地西泮敏感性、耐受程度差異大，特別對(duì)于老年男性患者我們要加強(qiáng)用藥前的病史詢問，并做好隨訪，避免因該藥引起嚴(yán)重后果。一旦發(fā)生排尿困難、尿潴留等癥狀，多數(shù)情況下無須特別處理，只需停藥或減量即可使癥狀緩解和消失。如果癥狀改善不理想，則需加用其他藥物或輔助療法對(duì)抗治療，緊急情況下只能導(dǎo)尿治療。