子宮頸癌篩查中人類乳頭狀病毒檢查及薄層液基細(xì)胞學(xué)檢查的應(yīng)用及其臨床意義研究

趙俏猷 鄭藝娟 黎金鳳

【摘要】 目的：探討子宮頸癌篩查中人類乳頭狀病毒（human papillomavirus，HPV）檢查及薄層液基細(xì)胞學(xué)（thin-cytologic test，TCT）檢查的應(yīng)用及其臨床意義。方法：選取2019年1-12月在本院行子宮頸癌篩查的人群2 026例，將HPV檢查和/或TCT檢查結(jié)果呈陽性者進(jìn)一步行陰道鏡下子宮頸活檢，將陰道鏡下子宮頸活檢的病理診斷作為對比金標(biāo)準(zhǔn)。觀察陰道鏡的活檢情況，TCT檢查的異常情況及其跟陰道鏡活檢結(jié)果相比的檢查情況。HPV檢查的異常情況及其跟陰道鏡活檢結(jié)果相比的檢查情況，與病理檢查結(jié)果相比HPV檢查跟TCT檢查的符合率。結(jié)果：2 026例篩查患者當(dāng)中對TCT檢查和/或HPV檢查結(jié)果呈陽性的412例患者實(shí)施進(jìn)一步的陰道鏡活檢，并常規(guī)進(jìn)行病理檢查，將病理檢查作為對比金標(biāo)準(zhǔn)。412例患者的最終病理診斷結(jié)果為：正常（包括鱗狀上皮化生及慢性宮頸炎）74例，CINⅠ 122例，CINⅡ 96例，CINⅢ 100例，子宮頸浸潤癌20例。所有2 026例篩查患者中共檢查出TCT異常涂片376例（18.6%），其中ASCUS 226例（11.2%），LSIL 76例（3.8%），HSIL 68例（3.3%），SCC 6例（0.3%）。所有2 026例篩查患者中HPV感染者410例（20.2%），其中CINⅠ 90例（22.0%），CINⅡ 84例（20.5%），CINⅢ 90例（22.0%），宮頸浸潤癌18例（4.3%），正常者128例（31.2%）。HPV檢查的檢出比率顯著比TCT檢查高，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：臨床中進(jìn)行子宮頸癌篩查的過程中應(yīng)用HPV檢查，相比TCT檢查，可顯著提高對宮頸癌及癌前病變的臨床診斷準(zhǔn)確性。

【關(guān)鍵詞】 子宮頸癌 病理組織細(xì)胞學(xué) TCT檢查

Application of Human Papillomavirus and Thin-cytologic Test in Cervical Cancer Screening and Its Clinical Significance/ZHAO Qiaoyou， ZHENG Yijuan， LI Jinfeng. //Medical Innovation of China， 2021， 18（01）： -155

[Abstract] Objective： To investigate the application of human papillomavirus （HPV） and thin-cytologic test （TCT） in cervical cancer screening and its clinical significance. Method： A total of 2 026 patients who were screened for cervical cancer in our hospital from January to December 2019 were selected. Those who tested positive for HPV and / or TCT were further colposcopically treated with cervical biopsy. The pathological diagnosis of cervical biopsy was used as the comparative gold standard. The colposcopy biopsy， the abnormalities of TCT examination and its comparison with the results of colposcopy biopsy， abnormalities of HPV examination and its comparison with colposcopy biopsy results were observed. The results of pathological examination， the coincidence rate of HPV examination and TCT examination were compared. Result： Among 2 026 screening patients， 412 patients who tested positive for TCT and / or HPV were given further colposcopy biopsy， and routine pathological examination was performed， pathological examination was used as the comparison gold standard. The final pathological diagnosis of 412 patients： normal （including squamous metaplasia and chronic cervicitis） of 74 cases， CINⅠ of 122 cases， CINⅡ of 96 cases， CINⅢ of 100 cases， cervical invasive carcinoma of 20 cases. Among all 2 026 screening patients， a total of TCT abnormal smears were detected 376 cases （18.6%）， Among them， ASCUS of 226 cases （11.2%）， LSIL of 76 cases （3.8%）， HSIL of 68 cases （3.3%）， and SCC of 6 cases （0.3%）. Among 2026 patients， HPV testing revealed 410 cases （20.2%） HPV infections. Among 410 cases of HPV infection， CINⅠ of 90 cases （22.0%）， CINⅡ of 84 cases （20.5%）， CINⅢ of 90 cases （22.0%）， Invasive cervical cancer of 18 cases （4.3%）， and normal cases of 128 cases （31.2%）. The detection rate of HPV was significantly higher than that of TCT （P<0.05）. Conclusion： The use of HPV during cervical cancer screening in clinical practice can significantly improve the accuracy of clinical diagnosis of cervical cancer and precancerous lesions compared with TCT.

[Key words] Cervical cancer Histopathology TCT detection

First-authors address： Maternal and Child Health Hospital of Dianbai District in Maoming City， Maoming 525400， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.01.037

隨著社會的不斷發(fā)展，女性群體患有子宮頸癌的相關(guān)因素越來越多，且來自各個(gè)不同方面，使得臨床中子宮頸癌的發(fā)病比率顯著升高，而最常見的一種誘發(fā)子宮頸癌因素就是感染高危型人乳頭狀瘤病毒（papillomavirus，HPV）[1]。醫(yī)學(xué)臨床中將高危型HPV分為兩種不同的類型，臨床中檢測高危型HPV型能夠更進(jìn)一步地對疾病演變情況進(jìn)行明確診斷，同時(shí)還可以更好的評估患者預(yù)后[2]。HPV在人類周圍的生活緩解但中普遍存在，具有高度的特異性及組織性，假如機(jī)體感染HPV會導(dǎo)致人體細(xì)胞發(fā)生一定程度的變化，最常見的比如細(xì)胞會出現(xiàn)不正常的增殖，進(jìn)而導(dǎo)致子宮頸發(fā)生感染[3]。近幾年以來，薄層液基細(xì)胞學(xué)（thin-cytologic test，TCT）檢查及HPV檢查在臨床中得到廣泛的關(guān)注及應(yīng)用，這兩種檢查方式能夠顯著提高臨床中的子宮頸病變檢出比率。TCT檢查是FDA在1996年批準(zhǔn)應(yīng)用的一種改良細(xì)胞學(xué)制片檢查方式，其能夠顯著提高子宮頸病灶的檢出比率，降低假陰性率的發(fā)生。研究指出，這一檢查技術(shù)能夠?qū)⑼科瑑?nèi)的雜質(zhì)清除干凈，并直接的將其制作為薄層涂片，使得被檢細(xì)胞能夠更為集中，背景也更加清晰，更易觀察閱片，從而使得診斷準(zhǔn)確性得到顯著提高[4]。選取2019年1-12月在本院行子宮頸癌篩查的人群

2 026例，將HPV檢查和/或TCT檢查結(jié)果呈陽性者進(jìn)一步行陰道鏡下子宮頸活檢，將陰道鏡下子宮頸活檢的病理診斷作為對比金標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1-12月在本院行子宮頸癌篩查的人群2 026例，將HPV檢查和/或TCT檢查結(jié)果呈陽性者進(jìn)一步行陰道鏡下子宮頸活檢，將陰道鏡下子宮頸活檢的病理診斷作為對比金標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均在本院接受子宮頸癌篩查者;（2）年齡范圍：35～64歲;（3）均在本院完成后續(xù)檢查者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并已知的其他腫瘤者。（2）不愿配合進(jìn)行研究者。（3）合并其他系統(tǒng)相關(guān)并發(fā)癥者。所有2 026例子宮頸癌篩查者，年齡35～64歲，平均（48.6±2.6）歲;均有性生活史，且臨床體征及癥狀各不相同;患者主訴為白帶出現(xiàn)異常、接觸性出血、外陰瘙癢等;患者婦科檢查結(jié)果主要為子宮頸糜爛，有的患者甚至子宮頸十分光滑。所有患者均知情研究，并且簽署同意書，本研究獲取倫理委員會核準(zhǔn)及許可。

1.2 方法

1.2.1 TCT檢查 于患者進(jìn)行檢查前3 d，確認(rèn)患者沒有在陰道內(nèi)上藥、沖洗陰道且進(jìn)行性生活等相關(guān)行為，同時(shí)排除陰道發(fā)生感染。使用窺器充分暴露子宮頸，消毒棉簽將宮口的分泌物擦凈，取TCT專用刷放置到患者的子宮頸管當(dāng)中，順著同一方向進(jìn)行5圈的旋轉(zhuǎn)，將刷子取出并放入到規(guī)定的保管容器當(dāng)中，進(jìn)行反復(fù)約10次的洗涮。蓋緊瓶蓋，在容器外標(biāo)記好患者編號及名字，送檢。使用全自動細(xì)胞檢測儀檢查，并將樣本進(jìn)行分散、過濾，降低炎癥組織、黏液及血液的殘跡。由專業(yè)醫(yī)師使用顯微鏡進(jìn)行觀察及診斷。診斷標(biāo)準(zhǔn)：意義不明的不典型鱗狀細(xì)胞（ASCUS）;輕度非典型增生（LSIL）：Ⅰ級子宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變;中度非典型增生（HSIL）：CINⅡ或者Ⅱ級子宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變;重度非典型增生：CINⅢ或子宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變Ⅲ級;鱗狀細(xì)胞癌（SCC）[5]。本次研究中的TCT檢查陽性指的是至少為ASCUS以上。

1.2.2 HPV檢查 于患者進(jìn)行檢查之前3 d，確認(rèn)患者沒有在陰道內(nèi)上藥、沖洗陰道且進(jìn)行性生活等相關(guān)行為，同時(shí)排除陰道發(fā)生感染。假如患者陰道合并感染，一定要先給患者進(jìn)行治療干預(yù)。使用窺器充分暴露子宮頸，消毒棉簽將宮口的分泌物擦凈，將HPV檢查專用的取樣器插入到子宮頸管中，進(jìn)行同一方向旋轉(zhuǎn)5周，將取樣器慢慢取出之后，放入到專門的保管瓶當(dāng)中，蓋緊瓶蓋，在容器外標(biāo)記好患者編號及名字，送檢。結(jié)果分析：使用分析軟件或者肉眼觀察，對檢測結(jié)果進(jìn)行判斷。陽性：標(biāo)本當(dāng)中能夠的清晰看見藍(lán)紫色的圓點(diǎn);感染單一HPV亞型：陽性一個(gè)圓點(diǎn);感染多種HPV亞型：陽性兩個(gè)及兩個(gè)圓點(diǎn)。

1.2.3 陰道鏡脫落細(xì)胞學(xué)檢查 陰道鏡檢查主要是通過強(qiáng)光源的照射將子宮頸陰道位置的表皮組織進(jìn)行10～40倍的放大，直接觀察平常肉眼難以看到的病變，進(jìn)而對異常病灶的存在情況進(jìn)行判斷，并對其嚴(yán)重程度進(jìn)行評估，從而使得確診率顯著提高。然后在陰道鏡的輔助之下，選取最嚴(yán)重的異常病灶位置，進(jìn)行取材。主要步驟包括：第一，進(jìn)行陰道鏡檢查之前行常規(guī)婦科臨床檢查，行陰道鏡檢查前24 h指導(dǎo)患者禁止對陰道進(jìn)行沖洗、性生活。第二，呈膀胱截石位，取陰道窺器使得子宮頸陰道位置充分暴露，然后使用棉球?qū)⒆訉m頸分泌物擦除干凈。第三，打開陰道鏡的照明，將物鏡進(jìn)行調(diào)整，跟被檢位置保持同一水平之上，對焦距進(jìn)行調(diào)整直至物象十分清晰，使用白光10倍鏡對子宮頸血管、顏色及外形進(jìn)行觀察。第四，使用醋酸棉球（3%）對子宮頸陰道進(jìn)行輕微的擦拭，將上皮擦凈并讓其發(fā)生腫脹，從而可以更加清楚地對病變進(jìn)行觀察，正常的鱗狀上皮內(nèi)蛋白質(zhì)含少量，中層細(xì)胞蛋白質(zhì)及表層細(xì)胞蛋白質(zhì)在細(xì)胞膜及細(xì)胞核當(dāng)中集中存在;上皮內(nèi)癌或者不典型增生的時(shí)候，上皮細(xì)胞膜、細(xì)胞核及細(xì)胞質(zhì)都含有比較高水平的蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)通過醋酸的涂擦之后會發(fā)生凝固，上皮位置出現(xiàn)變白，在可疑病變位置進(jìn)行組織取材并常規(guī)送檢。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察陰道鏡的活檢情況，TCT檢查的異常情況及其跟陰道鏡活檢結(jié)果相比的檢查情況，HPV檢查的異常情況及其跟陰道鏡活檢結(jié)果相比的檢查情況，與病理檢查結(jié)果相比HPV檢查跟TCT檢查的符合率。

1.4 病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)累及上皮的范圍及異型程度分成3個(gè)不同的等級：輕度、中度及重度。CINⅠ：即輕度不典型增生，主要表現(xiàn)為細(xì)胞發(fā)生異型性的輕度異常增生，且僅在上皮層下的1/3位置，中表層中的細(xì)胞未發(fā)生異常。CINⅡ：即中度不典型增生，主要表現(xiàn)為細(xì)胞發(fā)生明顯的異型性改變，發(fā)生異常增生的細(xì)胞僅在上皮層下的2/3位置，沒有累及全層細(xì)胞。CINⅢ：即重度不典型增生及原位癌，主要表現(xiàn)為細(xì)胞發(fā)生顯著的異型性，發(fā)生異常增生的細(xì)胞在上皮細(xì)胞當(dāng)中占比超過2/3，甚至浸潤全層細(xì)胞[6]。子宮頸癌基本的特點(diǎn)為：僅限于在上皮內(nèi)出現(xiàn)癌細(xì)胞，且基底膜比較完整，沒有出現(xiàn)間質(zhì)浸潤。病理方面的特征主要為：（1）細(xì)胞的排列無極性、十分紊亂;（2）細(xì)胞核較大，且核漿的比例顯著增加;（3）染色深淺各異，核異形大;（4）多見異常性的核分裂，在各層上皮當(dāng)中都能夠發(fā)現(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察陰道鏡的活檢情況 2 026例篩查患者當(dāng)中對TCT檢查和/或HPV檢查結(jié)果呈陽性的412例患者實(shí)施進(jìn)一步的陰道鏡活檢，并常規(guī)進(jìn)行病理檢查，將病理檢查作為對比金標(biāo)準(zhǔn)。412例患者的最終病理診斷結(jié)果為：正常（包括鱗狀上皮化生及慢性子宮頸炎）74例，CINⅠ為122例，CINⅡ?yàn)?6例，CINⅢ為100例，子宮頸浸潤癌20例。

2.2 TCT檢查的異常情況及其跟陰道鏡活檢結(jié)果相比的檢查情況

2.2.1 異常情況 所有2 026例篩查患者當(dāng)中，一共檢查出TCT異常涂片376例（18.6%），其中ASCUS為226例（11.2%），LSIL為76例（3.8%），HSIL為68例（3.3%），SCC為6例（0.3%）。

2.2.2 TCT檢查異常跟陰道鏡活結(jié)果相比 TCT檢查結(jié)果異常的376例患者當(dāng)中，伴隨活檢病理級別的逐步升高，TCT檢查陽性比率未出現(xiàn)顯著升高。TCT檢查結(jié)果異常的病理檢查結(jié)果中，ASCUS占比最大，絕大部分的病理檢查結(jié)果為慢性子宮頸炎或正常。見表1。

2.3 HPV檢查的異常情況及其跟陰道鏡活檢結(jié)果相比的檢查情況 所有2 026例篩查患者中，HPV檢測結(jié)果提示，HPV感染者410例（20.2%），其中CINⅠ為90例（22.0%），CINⅡ?yàn)?4例（20.5%），CINⅢ為90例（22.0%），子宮頸浸潤癌為18例（4.3%），正常者為128例（31.2%）。將HPV感染陽性者進(jìn)行分類，分為低危型及高危型，再跟子宮頸活檢結(jié)果相比，主要針對CIN和子宮頸浸潤癌進(jìn)行研究對比。高危型HPV感染的陽性率隨著病理級別的持續(xù)升高呈現(xiàn)上升的趨勢，低危型HPV感染主要集中在CINⅠ及CINⅡ當(dāng)中。見表2。

2.4 HPV、TCT檢查與病理檢查結(jié)果符合情況比較 HPV檢查的檢出比率顯著比TCT檢查高，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

子宮頸癌是臨床中常見且高發(fā)的一種女性惡性腫瘤，子宮頸癌在所有的女性腫瘤當(dāng)中位居第一[7]。近幾年來伴隨著臨床中子宮頸癌發(fā)病比率的不算升高，其開始表現(xiàn)出逐漸年輕化的趨勢，據(jù)世衛(wèi)組織的最新統(tǒng)計(jì)資料顯示，每年臨床中的新發(fā)子宮頸癌病例在13萬左右;相關(guān)流行病學(xué)數(shù)據(jù)及資料顯示，子宮頸癌跟HPV之間關(guān)系明確，并指出約99%的子宮頸癌患者當(dāng)中都感染HPV[8]。依據(jù)國際癌癥研究（IARC）機(jī)構(gòu)的相關(guān)研究指出，世衛(wèi)組織已經(jīng)將HPV高危分型，如HPV16型及HPV18型等作為人類致癌的主要因素[9]。近幾年以來，伴隨臨床不斷深入的腫瘤分子生物學(xué)相關(guān)研究，檢測循環(huán)學(xué)游離DNA以及相關(guān)生物學(xué)指標(biāo)都十分有可能成為臨床但中對腫瘤進(jìn)行早期確診、病情評估、預(yù)后評估等提供微創(chuàng)、無創(chuàng)、特異、方便及快捷的分子生物學(xué)方面的檢測方式[10]。子宮頸癌的整個(gè)發(fā)生及發(fā)展過程是從上皮內(nèi)瘤樣出現(xiàn)病變開始，直至早期浸潤癌，最后成為浸潤癌的緩慢過程，這一過程是一個(gè)由漸變至突變、由量變至質(zhì)變的過程[11]。這一整個(gè)的過程能夠持續(xù)很多年，因此，在早期對HPV進(jìn)行篩查，及時(shí)的發(fā)現(xiàn)子宮頸癌前病變，能夠盡早發(fā)現(xiàn)子宮頸癌早期病變患者，從而使得患者病情得到有效的控制[12]，對臨床中預(yù)防、治療及降低子宮頸癌的發(fā)生比率都十分有意義。

伴隨著醫(yī)療事業(yè)的不斷發(fā)展，TCT檢查逐漸代替了臨床中傳統(tǒng)的巴氏涂片檢查。TCT檢查是對細(xì)胞學(xué)標(biāo)本進(jìn)行采集并制備玻片，這一檢測方式獲得了美國FDA的認(rèn)證，并被美國病理學(xué)會所推薦應(yīng)用[13]。跟傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)涂片相比，TCT檢查使得臨床中對CINⅡ、CINⅢ的檢查敏感度得到了顯著的提高。與此同時(shí)，跟傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)涂片相比，TCT檢查顯著提高了標(biāo)本制作的滿意程度及檢出子宮頸異常的比率。但是在TCT取樣的過程中一定要注意盡可能避開患者的經(jīng)期，在標(biāo)本獲取之前的24 h不要在陰道內(nèi)上藥，不沖洗陰道，不進(jìn)行性生活，不接受婦科檢查，應(yīng)用窺器是不使用潤滑劑，潤滑劑會對后期標(biāo)本的制備產(chǎn)生影響[14]。妊娠期婦女可以取樣，不會對妊娠產(chǎn)生影響，分泌物較多的時(shí)候輕輕使用棉簽擦拭，切忌用力擦拭，取材過程中子宮頸如果出現(xiàn)明顯出血就停止取樣，在3個(gè)月之內(nèi)盡量避免重復(fù)取樣，避免假陰性[15]。但是這一方法因?yàn)槭艿较嚓P(guān)因素如采樣、制片及閱片等的影響，可能會導(dǎo)致發(fā)生漏診，使得患者錯(cuò)失了最佳的干預(yù)時(shí)機(jī)。

HPV通常分為兩個(gè)不同型別，低危型、高危型，主要是依據(jù)病毒所致的病變會不會發(fā)展成為腫瘤而進(jìn)行劃分的[16]。這部分病毒進(jìn)入到尚屬正常但已經(jīng)受損傷的上皮細(xì)胞當(dāng)中，對鱗狀上皮細(xì)胞及基地細(xì)胞產(chǎn)生感染[17]。HPV感染之后，病毒會在相當(dāng)長的一段時(shí)間當(dāng)中進(jìn)行潛伏，而細(xì)胞當(dāng)中持續(xù)存在病毒基因組，但是其并不會進(jìn)行復(fù)制，因此也不好破壞受感染的細(xì)胞。因此正常的女性機(jī)體當(dāng)中檢測出感染HPV，十分有可能是處于潛伏期[18]。HPV檢查是臨床中對子宮頸癌進(jìn)行篩查時(shí)的一種常用有效方式，尤其是針對CINⅡ、CINⅢ的篩查方面，敏感度較高，可能會成為篩查子宮頸癌的一種主要方式[19]。HPV病毒不能在體外進(jìn)行培養(yǎng)，其在體內(nèi)也不能對其進(jìn)行誘導(dǎo)產(chǎn)生更易檢測的相關(guān)免疫反應(yīng)，所以，不能使用檢測血清學(xué)的方式來進(jìn)行分型及診斷。本次研究結(jié)果提示，HPV檢查在CINⅡ、CINⅢ及子宮頸浸潤癌方面的檢出比率顯著比TCT檢查方法高（P<0.05），跟相關(guān)研究結(jié)果一致[20]。

在子宮頸癌篩查中使用HPV檢查，能夠有效降低子宮頸癌的進(jìn)展。但是需要注意的是，單純提示HPV檢查陽性時(shí)，并不代表發(fā)生子宮頸癌，但是發(fā)生子宮頸癌的一項(xiàng)必要條件是HPV感染。在2001年，世界癌癥研究中心針對HPV進(jìn)行總結(jié)提出，發(fā)生子宮頸癌的必要因素之一為HPV感染，沒有持續(xù)性的HPV感染，在3～5年內(nèi)子宮頸癌的發(fā)生率幾乎是零，使用檢測高危型HPV作為臨床中篩查子宮頸癌及追蹤管理是切實(shí)可行及有效的。

綜上所述，臨床中進(jìn)行子宮頸癌篩查的過程中應(yīng)用HPV檢查，相比TCT檢查，可顯著提高對子宮頸癌及癌前病變的臨床診斷準(zhǔn)確性。

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（收稿日期：2020-02-03） （本文編輯：周亞杰）