肝淀粉樣變性與肝竇阻塞綜合征臨床及影像特征的鑒別分析

王偉，李雪芹，張海英，王欣欣，李宏軍

肝淀粉樣變性是系統(tǒng)性淀粉樣變的一部分，其病理上是指不溶性多纖維蛋白的異常折疊和沉積于肝竇周隙及血管壁，導(dǎo)致肝內(nèi)循環(huán)受阻、肝細(xì)胞呈壓迫性萎縮而引起的一種疾病[1-2]。肝竇阻塞綜合征是由各種原因引起的肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損害，紅細(xì)胞及血液成分進(jìn)入肝竇周隙，導(dǎo)致肝竇被擠壓、變細(xì)，流出道阻塞，從而引起竇性門靜脈高壓的一類疾病[3-4]。由于兩者的病變部位類似，兩組疾病缺乏特異性臨床表現(xiàn)，影像學(xué)特點(diǎn)上也可以類似，將肝淀粉樣變性與肝竇阻塞綜合征區(qū)別開較為困難，容易造成誤診。本文回顧總結(jié)分析這兩種疾病的臨床及影像學(xué)診斷及鑒別診斷要點(diǎn)，以提高臨床醫(yī)師對本病的認(rèn)識。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性臨床研究，收集首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院2009-2019年經(jīng)病理證實(shí)的11例肝淀粉樣變性患者及20 例肝竇阻塞綜合征患者的臨床、影像及病理資料，因不涉及受試者隱私信息，經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院倫理委員批準(zhǔn)，免除受試者簽署知情同意書。11 例肝淀粉樣變性患者中，男性8 例，女性3 例，年齡40～70 歲，中位年齡為(54.4±8.4)歲。20 例肝靜肝竇阻塞綜合征患者中，男性15例，女性5例，年齡11～75歲，平均年齡(55.5±18.5)歲。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)

經(jīng)肝組織活檢光鏡下觀察病理組織，(1)肝淀粉樣變性的入組標(biāo)準(zhǔn)：HE染色在肝竇、中央靜脈周圍或匯管區(qū)可見大量均染的粉紅色樣物質(zhì)沉積，剛果紅染色為陽性、在偏振光顯微鏡下均染物質(zhì)呈現(xiàn)蘋果綠色，判定其為淀粉樣變性。(2)肝竇阻塞綜合征的入組標(biāo)準(zhǔn)：肝竇明顯擴(kuò)張、充血、紅細(xì)胞滲出。中央靜脈及匯管區(qū)小靜脈內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，部分脫落，管壁纖維組織增生、變性、硬化，伴有管腔狹窄，小靜脈周圍毛細(xì)血管阻塞，肝細(xì)胞不同程度液化性壞死；小靜脈阻塞，纖維化，相關(guān)肝索萎縮。

1.3 觀察指標(biāo)及方法

收集兩組患者的臨床資料(肝大、腹痛、腹脹、納差、乏力、消化不良、下肢水腫、黃疸、脾大、腹水)。實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-glutamyl transpeptadase，GGT)、丙 氨 酸 氨 基 轉(zhuǎn) 移 酶(alanine aminotransfease，ALT)、谷 草 轉(zhuǎn) 氨 酶(aspartate transaminase，AST)、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、部分凝血致活酶時(shí)間(partial thromboplastin time，PTT)、腫瘤標(biāo)志物、病毒標(biāo)志物、自身抗體、影像學(xué)[超聲、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)、MRI]、病理組織學(xué)以及免疫學(xué)相關(guān)資料。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

對兩組患者的臨床資料進(jìn)行兩獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，對兩組患者的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及影像學(xué)檢查中的肝彈性值、肝動脈直徑、門脈主干直徑及脾靜脈直徑等進(jìn)行兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，本次試驗(yàn)所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 18.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較

11例肝淀粉樣變性和20例肝竇阻塞綜合征患者年齡、性別未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對兩組病例的臨床癥狀(腹痛、腹脹、納差、乏力、消化不良、下肢水腫、黃疸、脾大)進(jìn)行兩獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)除腹水以外，兩種疾病的其他臨床癥狀并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對兩組病例的體征如：肝臟形態(tài)增大程度及是否伴有腹水進(jìn)行兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)和秩和檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)兩者之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，肝淀粉樣變性患者較肝竇阻塞綜合征患者形態(tài)增大明顯且多不伴有腹水。見表1。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

兩組患者的甲、乙、丙、戊型肝炎、HIV病毒指標(biāo)、自身免疫性肝炎抗體、血清蛋白電泳、風(fēng)濕免疫檢測均為陰性，余指標(biāo)見表2。

兩組患者同時(shí)有肝功能異常和凝血功能的異常，包括天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶的升高，白蛋白的減低，總膽紅素升高，PTT時(shí)間的延長及血小板的降低。所不同的是肝淀粉樣變性患者的堿性磷酸酶及γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶的升高程度遠(yuǎn)大于肝竇阻塞綜合征患者(P＜0.01)，肝淀粉樣變性組患者的ALP 及GGT 值均高出正常上限4倍多。肝淀粉樣變性患者可有不同程度尿蛋白陽性(63.3%)，較肝竇阻塞綜合征有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.01)，肝竇阻塞綜合征較肝淀粉樣變性患者可伴有CA125升高及PTT時(shí)間延長。

2.3 影像學(xué)檢查

對兩組病例使用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)對患者肝總動脈、門脈主干直徑、脾靜脈直徑進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，肝總動脈及門脈主干均有顯著差異(P＜0.01)，脾靜脈直徑未見差異，肝淀粉樣變性的肝總動脈及門脈主干直徑均值大于肝竇阻塞綜合征患者。肝臟順?biāo)矔r(shí)彈性成像檢查中，肝淀粉樣變性患者肝實(shí)質(zhì)硬度顯著大于肝竇阻塞綜合征患者(P＜0.01)。見表3。

3 討論

3.1 肝淀粉樣變性和肝竇阻塞綜合征臨床特征的分析及鑒別

肝臟形態(tài)增大明顯，血清堿性磷酸酶及γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高明顯而其他生化指標(biāo)上升幅度相對較小可能是肝淀粉樣變性的一個(gè)顯著特點(diǎn)。本研究中90%的肝淀粉樣變性患者肝臟明顯增大，100%的患者ALP 及γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高顯著，高出正常上限4 倍多，其發(fā)生率及升高程度類似于國內(nèi)報(bào)道[5-6]，高于國外報(bào)道[7]。其他的肝功能ALT、AST 未見明顯異?；蜉p微升高，總膽紅素升高者占36.3%，膽紅素值的進(jìn)行性升高常是淀粉樣變的一個(gè)惡化指標(biāo)，可能是由于淀粉樣物質(zhì)在肝內(nèi)沉積干擾了膽汁在微膽管及小膽管中的運(yùn)輸，出現(xiàn)此表現(xiàn)提示預(yù)后不良[8]。肝淀粉樣變性屬于系統(tǒng)性淀粉樣變的一部分，系統(tǒng)性淀粉樣變多累及多個(gè)器官，累及2 個(gè)及其以上器官受累達(dá)到69%[9-10-11]，患者除了肝臟受累之外，脾臟、腎臟、心臟受累亦十分常見，本組患者尿蛋白陽性者的比率占63.3%，提示腎臟受累可能；而肝竇阻塞綜合征者一般不伴有腎功能受損，肝竇阻塞綜合征是以膽紅素升高伴肝功能受損、凝血功能障礙及CA125 的增高為主要表現(xiàn)。肝竇阻塞綜合征的肝功能損傷以膽紅素的升高及白蛋白的降低為主，伴丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶也均有不同程度升高；患者PTT 及APTT 可正?；蛘咻p度延長，PTA下降。與肝淀粉樣變性不同的是肝竇阻塞綜合征患者往往有CA125 的升高，Pet?j? 等[12]研究發(fā)現(xiàn)CA125 的升高是肝竇阻塞綜合征的危險(xiǎn)因素，本研究同樣發(fā)現(xiàn)，CA125 均為正常參考上限2 倍以上，腹膜上皮細(xì)胞受腹水刺激生成CA125 增多，同時(shí)腎臟對CA125 的清除率下降，所以肝竇阻塞綜合征患者CA125 水平升高。但CA125 升高對肝竇阻塞綜合征診斷特異性不高，也常見于其他原因引起的頑固性腹水。所以CA125 的增高可能為該病早期診斷和干預(yù)提供一定參考價(jià)值。

表1 兩組患者臨床資料比較

表2 兩組患者的實(shí)驗(yàn)室檢查(%)

表3 兩種疾病的影像學(xué)特征

圖4 男，57歲，經(jīng)肝穿病理診斷為肝淀粉樣變性。A：T1WI增強(qiáng)門脈期軸位圖像；B：T1WI增強(qiáng)延遲期軸位圖像；C：T1WI增強(qiáng)延遲期冠狀位圖像，肝臟形態(tài)增大，門脈期及延遲期強(qiáng)化的肝臟某種程度上像北方秋冬季節(jié)水蒸氣遇冷后凝集在玻璃上的“窗凌花”；D：肝淀粉樣變性肝穿病理圖，肝竇擴(kuò)張伴粉染物質(zhì)沉積，匯管區(qū)擴(kuò)大，間質(zhì)粉染物質(zhì)沉積，細(xì)膽管反應(yīng)性增生 圖5 女，27歲，經(jīng)肝穿病理診斷為肝淀粉樣變性。A：該患者T1WI增強(qiáng)門脈期軸位圖像，門脈期可見環(huán)繞三支肝靜脈和下腔靜脈的“三葉草”樣強(qiáng)化，余肝實(shí)質(zhì)呈“地圖樣”強(qiáng)化；B：T1WI增強(qiáng)延遲期軸位圖像；C：T1WI增強(qiáng)延遲期冠狀位圖像，延遲期肝實(shí)質(zhì)仍呈地圖樣或花斑樣強(qiáng)化，但強(qiáng)化范圍較門脈期增大；D：肝竇阻塞綜合征肝穿病理圖，中央靜脈周圍肝細(xì)胞壞死、脫失和塌陷，可見水腫、淤血和淤膽，少量鐵沉積。匯管區(qū)受到擠壓顯得變小和不規(guī)則，小膽管有擠壓和受損現(xiàn)象，少量炎細(xì)胞浸潤，周邊少量細(xì)小膽管增生

3.2 肝淀粉樣變性與肝竇阻塞綜合征影像學(xué)特征分析及鑒別

肝淀粉樣變性較肝竇阻塞綜合征更為罕見，影像學(xué)上肝淀粉樣變性部分影像特征又與肝竇阻塞綜合征影像特征相似，肝淀粉樣變性容易被誤診為肝竇阻塞綜合征。兩種疾病的相似之處為CT 平掃肝實(shí)質(zhì)密度均為不均勻減低，增強(qiáng)掃描肝臟靜脈期的不均質(zhì)強(qiáng)化，似“地圖樣”改變，三支肝靜脈常未見顯影或顯影纖細(xì)。筆者通過研究將兩者的影像學(xué)鑒別總結(jié)如下：(1)肝淀粉樣變性患者多表現(xiàn)為巨肝，大多患者不伴有腹水；而肝竇阻塞綜合征患者肝臟體積則呈輕度增大，多伴有大量腹水。(2)肝淀粉樣變性MRT2WI上肝實(shí)質(zhì)信號均勻、質(zhì)地細(xì)膩，與正常人肝臟T2WI像(圖3)比較，肝“紋理”(肝實(shí)質(zhì)內(nèi)細(xì)小靜脈等所形成的條形及同格樣結(jié)構(gòu))減少；此特點(diǎn)的描述借鑒于國內(nèi)郭勇等[13]的研究。而肝竇阻塞綜合征MRT2WI 信號呈不均勻增高，肝實(shí)質(zhì)內(nèi)可見不規(guī)則片狀或呈“云絮”狀稍高信號影，另可見以第二肝門為中心環(huán)繞三支肝靜脈和下腔靜脈的“三葉草”樣T1WI稍高T2WI稍低信號影，此征象與國內(nèi)外大多學(xué)者的研究也相符[14-18]。(3)肝淀粉樣變性增強(qiáng)三期掃描發(fā)現(xiàn)肝實(shí)質(zhì)強(qiáng)化峰值時(shí)間延遲且強(qiáng)化峰值減低，門脈期及延遲期強(qiáng)化欠均勻，門脈期及延遲期肝內(nèi)可見多發(fā)的局灶性的強(qiáng)化稍減低灶，以門脈期為著，門脈期及延遲期的肝臟某種程度上像北方秋冬季節(jié)水蒸氣遇冷后凝集在玻璃上的“窗凌花”(4A、4B、4C)。而肝竇阻塞綜合征增強(qiáng)掃描靜脈期肝實(shí)質(zhì)呈“三葉草”樣及“地圖樣”強(qiáng)化(5A、5B、5C)。(4)肝淀粉樣變性患者肝動脈代償性增粗，其增粗程度[6.00±0.39(n=8)]較肝竇阻塞綜合征患者[4.00±0.83(n=20)]有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，產(chǎn)生此現(xiàn)象的病理生理機(jī)制尚不清晰，有待進(jìn)一步研究。(5)肝淀粉樣變性患者累及脾臟、腎臟亦十分常見，影像上除了肝臟的異常影像表現(xiàn)外，可伴有脾臟及腎臟的淀粉樣物質(zhì)沉積造成的脾臟或(和)腎臟的低血流灌注狀態(tài)。本組8例增強(qiáng)患者同時(shí)伴脾臟低灌注強(qiáng)化差的有7例(87.5%)，同時(shí)伴有腎臟灌注差的有2例(25%)。(6)肝竇阻塞綜合征患者大都伴有食管胃底靜脈呈輕度曲張，膽囊壁增厚水腫(＞3 mm)。肝淀粉樣變性患者未見此征象。

本研究中肝淀粉樣變性與肝竇阻塞綜合征的二維超聲及肝臟瞬時(shí)彈性成像的特點(diǎn)與國外研究相似［19-22］，二維超聲檢查未發(fā)兩組病例的明顯鑒別點(diǎn)，肝淀粉樣變性超聲檢查顯示肝實(shí)質(zhì)回聲密集，不均勻減低，管道回聲相對增強(qiáng)，類似急性肝炎的表現(xiàn)。肝竇阻塞綜合征患者肝實(shí)質(zhì)回聲分布不均勻，回聲增粗增密，有沿肝靜脈走行的“斑片狀”“豹紋狀”低回聲區(qū)；但肝臟順?biāo)矔r(shí)彈性成像檢查中兩者出現(xiàn)了明顯的差異，由于本院超聲儀器彈性成像的閾值設(shè)在75 kPa，5 例患者的硬度中位值均≥75 kPa，顯著高于肝竇阻塞綜合征患者的肝臟彈性。

4 總結(jié)

現(xiàn)將肝淀粉樣變性與肝竇阻塞綜合征鑒別如下：(1)肝淀粉樣變性患者常沒有口服中藥病史，多以不明原因肝臟明顯腫大就診，肝功能未見明顯異?；蜉p微受損，但血清堿性磷酸酶及γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶顯著升高，影像學(xué)檢查中瞬時(shí)彈性成像肝臟硬度檢查明顯增高(≥75 kPa)，MRI上T2WI肝實(shí)質(zhì)信號均勻減低，質(zhì)地細(xì)膩，紋理減少；肝實(shí)質(zhì)強(qiáng)化似“窗凌花”樣改變，常同時(shí)伴有脾臟或腎臟的低血流灌注征象；(2)肝竇阻塞綜合征患者多有服用土三七或吡格生物堿類藥物病史，以膽紅素升高伴肝功能受損、凝血功能障礙及CA125 的增高為主要表現(xiàn)，影像檢查瞬時(shí)彈性成像肝臟硬度升高但不如淀粉樣變顯著，MR T2WI 信號不均勻增高，可見不規(guī)則片狀或呈“云絮”狀稍高信號影，增強(qiáng)肝實(shí)質(zhì)呈“三葉草”樣及“地圖樣”強(qiáng)化。

本研究存在以下不足之處：本研究為回顧性研究，由于肝淀粉樣變性發(fā)病率低，所以樣本量較少，所有資料獲取均來自于病歷記錄，實(shí)驗(yàn)室檢查及影像數(shù)據(jù)并不全面，存在一定的局限性，有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。