基于藥代動(dòng)力學(xué)動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振的影像組學(xué)特征對(duì)三陰型乳腺癌診斷價(jià)值的研究

王春華，羅紅兵，劉圓圓，陳曉煜，青浩渺，王閩，張?chǎng)?，許國(guó)輝，任靜，周鵬*

在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代背景下，乳腺癌的分子分型對(duì)治療方案的選擇及患者的預(yù)后判斷有重大意義，目前臨床已經(jīng)常規(guī)地根據(jù)不同乳腺癌分子分型，對(duì)乳腺癌患者進(jìn)行更個(gè)性化、精準(zhǔn)化治療。三陰(triple negative，TN)型乳腺癌具有侵襲性高、惡性程度高、預(yù)后差的特點(diǎn)［1-2］，因此臨床實(shí)踐中能夠無(wú)創(chuàng)且準(zhǔn)確地鑒別TN 型與非TN 型乳腺癌，對(duì)于臨床個(gè)性化治療起著至關(guān)重要的作用。基于藥代動(dòng)力學(xué)的動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)不僅可以檢測(cè)腫瘤的強(qiáng)化特征，還可以通過(guò)藥物動(dòng)力學(xué)模型獲得定量參數(shù)：容量轉(zhuǎn)移常數(shù)(volume transfer constant，Ktrans)、速率常數(shù)(rate constant，Kep)、血漿分?jǐn)?shù)(volume fraction of plasma，Vp)等。此外，還可以利用影像組學(xué)對(duì)全腫瘤藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行直方圖分析［3-4］，并對(duì)增強(qiáng)圖像進(jìn)行直方圖、形態(tài)、紋理分析［5-7］。本研究將探索基于DCE-MRI 的全腫瘤影像組學(xué)特征對(duì)三陰型乳腺癌的診斷價(jià)值，探討通過(guò)無(wú)創(chuàng)、可重復(fù)的DCE-MRI 影像學(xué)方法鑒別TN 型和非TN 型乳腺癌的可能性和可行性。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

本回顧性研究收集四川省腫瘤醫(yī)院2015 年6 月至2018 年3 月治療前接受DCE-MRI 檢查的浸潤(rùn)性乳腺癌患者，共納入85 例女性患者，平均年齡48 歲(27～71 歲)。其中Luminal 型乳腺癌39 例，人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor，HER-2)過(guò)表達(dá)型乳腺癌16 例，TN 型乳腺癌30 例。本研究通過(guò)四川省腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(審批號(hào)：SCCHEC2015029)，免除患者知情同意。

腫瘤細(xì)胞核至少1%呈現(xiàn)染色時(shí)判定為雌激素受體(estrogen receptor，ER)或孕激素受體(progesterone receptor，PR)陽(yáng)性，HER-2表達(dá)為+++時(shí)判定為HER-2 陽(yáng)性，-或+時(shí)判定為HER-2 陰性，++時(shí)需用熒光原位雜交法進(jìn)行驗(yàn)證［5］。ER、PR、HER-2 均為陰性者為T(mén)N 型，ER、PR 陰性而HER-2 陽(yáng)性者為HER-2 過(guò)表達(dá)型，ER 陽(yáng)性者為L(zhǎng)uminal型［6］。

1.2 MRI掃描技術(shù)

所有DCE掃描均在3.0 T磁共振(Skyra，Siemens，Germany)進(jìn)行，采用16 通道雙側(cè)乳腺專(zhuān)用相控線圈?；颊呷「┡P位，頭先進(jìn)，掃描范圍包括雙側(cè)乳腺組織及腋窩。 增強(qiáng)前T1 mapping 掃描采用CAIPIRINHA-Dixon-TWIST-VIBE (CDT-VIBE)序列，參數(shù)：TR 5.64 ms，TE 2.46/3.69 ms，F(xiàn)OV 360 mm×360 mm，矩陣224×179，層厚2.5 mm，翻轉(zhuǎn)角度2°/15°，總采集時(shí)間58 s。注射對(duì)比劑歐乃影(0.1 mmol/kg；GE Healthcare，Ireland)后進(jìn)行DCE 掃描，采用相同序列，參數(shù)：TR 5.64 ms，TE 2.46 ms，F(xiàn)OV 360 mm×360 mm，矩陣224×179，無(wú)間隔，翻轉(zhuǎn)角10°。共掃描26 期，總采集時(shí)間5 min 12 s。對(duì)比劑流率2.5 mL/s，完畢后追加15～20 mL生理鹽水。

1.3 全腫瘤影像組學(xué)分析

1.3.1 腫瘤分割

將T1 mapping 和DCE 原 始DICOM 圖 像 導(dǎo) 入Omni-Kinetics 軟件(GE Healthcare，Ireland)，選擇腫瘤與乳腺背景對(duì)比度最強(qiáng)的期相，逐層手動(dòng)勾畫(huà)腫瘤邊界，得到3D感興趣區(qū)(volume of interest，VOI)。

1.3.2 特征提取

首先生成全腫瘤藥代動(dòng)力學(xué)量化參數(shù)的直方圖特征，共22 個(gè)，包括Ktrans、Kep、Vp的最大值、平均值、中位數(shù)等。然后提取全腫瘤增強(qiáng)圖像的特征，共75個(gè)，包括：27個(gè)直方圖特征，如最大值、偏度、峰度等；9個(gè)形態(tài)學(xué)特征，如體積、表面積、緊致性等；39 個(gè)紋理特征：13 個(gè)共生矩陣特征，如熵、慣性、逆差矩等；10 個(gè)Haralick 特征，該特征基于共生矩陣而產(chǎn)生，具有方向不變性；16 個(gè)游程矩陣特征，如短行程優(yōu)勢(shì)、長(zhǎng)行程優(yōu)勢(shì)、灰度不均勻性等。

1.3.3 特征篩選

在R語(yǔ)言使用Spearman相關(guān)分析系數(shù)，對(duì)于相關(guān)系數(shù)大于0.8的特征，剔除與標(biāo)簽相關(guān)性較小的特征。然后用最小絕對(duì)收縮和選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)進(jìn)行最優(yōu)特征篩選。

1.3.4 模型建立及統(tǒng)計(jì)分析

以TN型、Luminal型、HER-2過(guò)表達(dá)型、非TN型為標(biāo)簽，利用Logistic 分析方法建立TN 型與Luminal型、HER-2 過(guò)表達(dá)型、非TN 型之間的預(yù)測(cè)模型，使用5 折交叉驗(yàn)證法檢驗(yàn)?zāi)Ｐ皖A(yù)測(cè)性能。繪制各模型對(duì)應(yīng)的ROC 曲線，計(jì)算AUC，并獲得敏感度、特異度和準(zhǔn)確度(整體流程見(jiàn)圖1、2)。P＜0.05(雙尾)表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究統(tǒng)計(jì)分析通過(guò)R 語(yǔ)言(3.5.1)與python(3.5.6)實(shí)現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 TN型與Luminal型乳腺癌預(yù)測(cè)模型

TN 型和Luminal 型分類(lèi)模型共篩選6 個(gè)最優(yōu)特征，包括2 個(gè)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)、1 個(gè)共生矩陣特征、1 個(gè)Haralick 特征、2 個(gè)游程矩陣特征(表1)。鑒別診斷的敏感度、特異度、準(zhǔn)確度和AUC 為0.821、0.733、0.783、0.865(表2)。

2.2 TN型與HER-2過(guò)表達(dá)型乳腺癌預(yù)測(cè)模型

TN 型和HER-2 過(guò)表達(dá)型分類(lèi)模型共選取14 個(gè)最優(yōu)特征：7 個(gè)藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)參數(shù)、1 個(gè)直方圖特征、3 個(gè)共生矩陣特征、2 個(gè)Haralick 特征、1 個(gè)形態(tài)特征(表1)。獲得預(yù)測(cè)敏感度、特異度、準(zhǔn)確度和AUC 為0.750、0.933、0.870、0.923(表2)。

2.3 TN型與非TN型乳腺癌預(yù)測(cè)模型

TN 型和非TN 型分類(lèi)模型共選取17 個(gè)最優(yōu)特征，包括6 個(gè)藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)參數(shù)、3 個(gè)直方圖特征、3 個(gè)共生矩陣特征、3 個(gè)Haralick 特征、1 個(gè)游程矩陣特征、1 個(gè)形態(tài)特征(表1)。獲得預(yù)測(cè)敏感度、特異度、準(zhǔn)確度和AUC 為0.891、0.767、0.847、0.913(表2)。

圖2 最小絕對(duì)收縮和選擇算子路徑Fig.2 Least absolute shrinkage and selection operator(LASSO)pathway

表1 最優(yōu)特征Tab.1 Optimal features

表2 各預(yù)測(cè)模型的鑒別效能Tab.2 Prediction performance of different models

3 討論

3.1 主要研究結(jié)果

本研究對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)和增強(qiáng)圖像進(jìn)行影像組學(xué)分析，獲得全面的影像組學(xué)特征，并進(jìn)行乳腺癌TN 型與其他分子分型的建模預(yù)測(cè)，取得了良好的效能：TN 型與Luminal 型模型的AUC 為0.865，TN 型與HER-2 過(guò)表達(dá)型AUC 為0.923，TN 型與非TN 型模型的AUC的模型為0.913。

3.2 TN型乳腺癌

TN 型乳腺癌是指ER 和PR 均為陰性，且HER-2 也陰性表達(dá)的一種特殊分子類(lèi)型的乳腺癌，占所有分子分型的10%～20%，這種類(lèi)型的乳腺癌常常發(fā)生在年輕人，腫瘤常較大且容易出現(xiàn)早期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其治療后局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的幾率更高，是乳腺癌中預(yù)后最差的一種分子類(lèi)型［7-8］。因而對(duì)乳腺癌進(jìn)行分子分型，利用非入侵手段診斷TN 型乳腺癌具有重要的臨床價(jià)值。TN型乳腺癌MRI常表現(xiàn)為邊緣光滑、環(huán)形強(qiáng)化、血流動(dòng)力學(xué)呈持續(xù)型的腫塊，環(huán)形強(qiáng)化與復(fù)發(fā)相關(guān)［9-10］。DCE-MRI 不僅可以呈現(xiàn)腫瘤的強(qiáng)化特征，還可以通過(guò)計(jì)算得到腫瘤藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。Ktrans代表對(duì)比劑從血管擴(kuò)散到細(xì)胞外間隙的速率，Kep表征對(duì)比劑從細(xì)胞外間隙擴(kuò)散到血管的速率，Vp表示血管內(nèi)對(duì)比劑占整個(gè)體素的容積分?jǐn)?shù)。既往研究發(fā)現(xiàn)TN 型乳腺癌患者Ktrans、Kep顯著高于非TN 患者，提示TN型乳腺癌新生血管豐富，血管通透性大［11-12］。

3.3 影像組學(xué)分析對(duì)TN型乳腺癌的診斷價(jià)值

傳統(tǒng)影像分析手段對(duì)影像圖像的利用有限，影像組學(xué)分析可以挖掘更多信息。直方圖分析作為影像組學(xué)的一種方法，可以提供更多統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)。學(xué)者們利用直方圖分析藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，比較乳腺良惡性病變，發(fā)現(xiàn)乳腺惡性病變Ktrans、Kep直方圖特征比良性高［3，13］。Xie 等［14］利用ADC 定量圖及DCE 相關(guān)半定量圖進(jìn)行直方圖分析，經(jīng)單因素分析發(fā)現(xiàn)TN 型與Luminal A 型、HER-2 過(guò)表達(dá)型、非TN 型比較，ADC 及流入、流出相關(guān)參數(shù)有差異，AUC 為0.683～0.763。Nagasaka 等［4］發(fā)現(xiàn)TN 型乳腺癌血管外細(xì)胞外間隙容積分?jǐn)?shù)的變異系數(shù)比Luminal 型高。本研究3 組預(yù)測(cè)模型所篩選的重要特征均包含藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，TN-Luminal 模 型 篩 選 出Ktrans、Vp相 關(guān) 特 征，TN-HER-2 過(guò)表達(dá)模型篩選出Ktrans、Kep、Vp相關(guān)特征，TN-非TN 模型也篩選出Ktrans、Kep、Vp相關(guān)特征，AUC 為0.865～0.913，表明藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)在TN 型乳腺癌中的診斷價(jià)值，結(jié)合增強(qiáng)圖像的影像組學(xué)特征，可以提高鑒別性能。

除了直方圖分析，影像組學(xué)還可以對(duì)增強(qiáng)圖像進(jìn)行形態(tài)、紋理等分析，挖掘大量肉眼不可見(jiàn)的定量信息，表現(xiàn)腫瘤的異質(zhì)性，為臨床的治療與隨訪提供客觀的影像學(xué)依據(jù)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)化醫(yī)療［15-18］。影像組學(xué)源自計(jì)算機(jī)輔助診斷(computer-aided diagnosis，CAD)，Agner 等［19］利用CAD 系統(tǒng)來(lái)鑒別TN型乳腺癌、ER 陽(yáng)性乳腺癌、HER-2 陽(yáng)性乳腺癌以及纖維腺瘤，發(fā)現(xiàn)對(duì)于TN 與非TN 乳腺癌的鑒別，靜態(tài)紋理特征和通過(guò)不同時(shí)間點(diǎn)計(jì)算得到的動(dòng)力紋理特征最重要，AUC為0.74。影像組學(xué)特征預(yù)測(cè)乳腺癌分子分型逐漸成為醫(yī)學(xué)界的研究熱點(diǎn)，研究常見(jiàn)的感興趣區(qū)包括腫瘤最大層面和全腫瘤。吳佩琪等［20］利用腫瘤最大層面的影像組學(xué)特征鑒別TN 和非TN 的AUC為0.941，準(zhǔn)確度為0.753。Leithner等［21］提取腫瘤最大層面影像組學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)鑒別TN型與Luminal B型的準(zhǔn)確度為0.839。王世健等［22］經(jīng)影像組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)全腫瘤與背景的動(dòng)態(tài)增強(qiáng)特征與TN 型乳腺癌相關(guān)。Wang 等［23］發(fā)現(xiàn)全腫瘤DCE 影像組學(xué)特征鑒別TN與非TN 的AUC 為0.782。本研究勾畫(huà)腫瘤整體，以反映其完整的特征，聯(lián)合藥代動(dòng)力學(xué)直方圖特征以及增強(qiáng)圖像的直方圖、形態(tài)、紋理特征，發(fā)現(xiàn)17 個(gè)影像組學(xué)特征對(duì)鑒別TN 型與非TN 型乳腺癌十分重要，AUC高達(dá)0.913。腫瘤勾畫(huà)范圍的不同可能是研究結(jié)果不完全一致的原因之一。此外，增強(qiáng)時(shí)相的選擇、分子分型模型的不同也應(yīng)考慮其中。

本研究TN-非TN 模型篩選的最優(yōu)特征對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)、直方圖特征、共生矩陣特征、Haralick 特征、游程矩陣特征及形態(tài)特征均有涉及。直方圖分析可以統(tǒng)計(jì)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及增強(qiáng)圖像的整體灰度分布特性。形態(tài)中的Sphericity特征作為篩選的特征之一，豐富了傳統(tǒng)影像只能通過(guò)二維形態(tài)來(lái)鑒別TN型與非TN型的局限［9］。共生矩陣與Haralick特征可以反映不同步長(zhǎng)、方向的像素出現(xiàn)的概率，以及像素之間的關(guān)系，從而體現(xiàn)腫瘤的異質(zhì)性。游程矩陣可以反映長(zhǎng)度矩陣的分布，體現(xiàn)病灶的復(fù)雜性、層級(jí)關(guān)系、紋理粗細(xì)的不同。筆者發(fā)現(xiàn)共生矩陣、Haralick的correlation、entropy、ClusterProminence 等反映了病灶體素之間的相關(guān)、差異及聚集狀態(tài)，表明不同分子分型病灶異質(zhì)性的不同。最優(yōu)特征的集合體現(xiàn)了腫瘤的形狀和豐富的異質(zhì)性對(duì)診斷TN型乳腺癌的重要意義。本研究病例均從一個(gè)中心獲得，而且納入樣本量不夠大。因此，進(jìn)一步開(kāi)展多中心大樣本的研究是十分必要的。

總之，基于DCE-MRI篩選聯(lián)合藥代動(dòng)力學(xué)及增強(qiáng)圖像的重要影像組學(xué)特征，在預(yù)測(cè)乳腺癌TN 型和非TN 型模型中取得良好的效能，表明基于藥代動(dòng)力學(xué)DCE-MRI 的影像組學(xué)特征對(duì)TN 型乳腺癌具有良好的診斷價(jià)值，可為臨床的精準(zhǔn)治療和預(yù)后判斷提供一定參考。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無(wú)利益沖突。