人造器官的未來

器官重建與制造

競爭，似乎是貫穿于生命演化進程的最重要的主題。

早在1859年，達爾文就發(fā)表了著作《物種起源》，其核心思想之一就是“物競天擇”，系統(tǒng)闡釋生物個體間存在競爭，能適應(yīng)者才能留存。生物個體之間存在競爭，那對于組成生物個體最基本的單位——細胞——而言，是否一樣存在競爭呢？如果存在，不同物種之間的細胞競爭又是什么樣的呢？

1974年，西班牙科學(xué)家最早發(fā)現(xiàn)了“細胞競爭”這一生物學(xué)現(xiàn)象?？茖W(xué)家將果蠅作為研究對象，通過遺傳學(xué)操作，讓一部分果蠅的細胞產(chǎn)生基因突變，并將其與正常的果蠅細胞一起培養(yǎng)。研究發(fā)現(xiàn)，這些基因突變的果蠅細胞很快就會死亡，被正常的果蠅細胞所取代。另一個有趣的現(xiàn)象是，這種細胞間的競爭只存在于細胞混合的培養(yǎng)環(huán)境中，如果某些突變細胞構(gòu)成了組織，這些組織就不再會被正常細胞或組織所取代。

如今，科學(xué)家正在利用“細胞競爭”的原理，嘗試解決以往很難取得突破的科學(xué)問題。最近，《自然》雜志在線發(fā)表了一項最新研究成果，研究者發(fā)現(xiàn)，在小鼠、大鼠、獼猴、牛和人類等多種哺乳動物的干細胞之間，也存在細胞競爭的現(xiàn)象?？茖W(xué)家通過分析并調(diào)控物種之間影響干細胞競爭的關(guān)鍵因子，成功獲得了異種嵌合的早期胚胎。這一成果可能為人類的器官再造帶來新的希望。

從細胞競爭到人造器官？怎么就從普遍生物現(xiàn)象說到了人類器官培養(yǎng)呢？這就要從干細胞的胚胎嵌合技術(shù)說起。胚胎嵌合技術(shù)：

讓異種器官再造成為可能

干細胞是一類具有較高發(fā)育潛能的特殊細胞類型，以胚胎干細胞為例，它能夠從發(fā)育早期的胚胎中分離出來，具有可以分化為個體的幾乎全部細胞、組織和器官的能力。

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，將小鼠的胚胎干細胞注射到另一個受體囊胚中，干細胞可以與囊胚的內(nèi)細胞團細胞共同生長、發(fā)育，最終形成同時包含供體干細胞和受體胚胎兩種細胞的嵌合體小鼠。

僅利用小鼠的胚胎干細胞就可以實現(xiàn)小鼠的胚胎嵌合，如果有了多個不同物種的干細胞又會怎么樣呢？2010年，日本科學(xué)家利用小鼠、大鼠兩種嚙齒類動物的干細胞開展異種嵌合實驗。他將大鼠的誘導(dǎo)性多能干細胞注入一種Pdxl基因被敲除的小鼠的囊胚中（敲除該基因后，小鼠會因胰腺缺陷死亡），成功地在小鼠體內(nèi)獲得了來自大鼠的胰腺器官。這是首次在異種動物體內(nèi)獲得完整的功能器官。在隨后的研究中，科學(xué)家將小鼠、大鼠的干細胞與基因修飾動物結(jié)合，成功獲得了胸腺、腎臟等多種器官，并證明了所獲得的異種器官具有正常的生理功能。

利用干細胞的發(fā)育潛能，通過異種嵌合技術(shù)在動物體內(nèi)實現(xiàn)異種組織、器官再造，理論上能夠從非人類物種身上獲得完全源于人類自身干細胞的組織或器官，這使干細胞異種器官再造有望成為人類移植器官的新來源。

近年來，科學(xué)家在干細胞的異種嵌合領(lǐng)域獲得了一定的突破。例如，2013年，美國科學(xué)家通過改進胚胎干細胞的培養(yǎng)體系，成功實現(xiàn)了異種早期小鼠胚胎嵌合;2019年，猴一豬的嵌合也獲得了一定的突破。雖然胚胎嵌合研究獲得了很多成果，但目前，嵌合效率依然低下，是異種嵌合領(lǐng)域亟待解決的瓶頸問題?？茖W(xué)家總結(jié)胚胎嵌合效率低的主要原因是：發(fā)育時間不匹配、供體細胞競爭力不足、受到進化距離的影響。進化距離較大的物種，發(fā)育模式差異較大，難以形成嵌合體或嵌合比例很低等等。

跨物種間的干細胞大亂斗

2021年1月28日，科學(xué)家Jun Wu的研究團隊在《自然》雜志網(wǎng)站在線發(fā)表題為Cell Competition Constitutesa Barrier for|n terspecies Chimerism（細胞競爭是物種間嵌合的障礙）的文章，該研究首次揭示影響物種間嵌合的主要原因之一是細胞競爭，并闡明了細胞競爭的機制。

科學(xué)家首先嘗試了大一小鼠和牛等不同物種的多能性干細胞進行共培養(yǎng)，以每平方厘米存活的細胞數(shù)量為指標(biāo)，判斷細胞的凋亡程度。科學(xué)家驚奇地發(fā)現(xiàn)，不同物種的多能干細胞之間存在細胞競爭的現(xiàn)象。例如，在一例不同物種的多能干細胞培養(yǎng)中，第3天時，物種A的多能干細胞逐漸凋亡，物種B的多能干細胞持續(xù)增長，在生長第5天時，物種A的多能干細胞就只有少數(shù)幸存。

那么，這些存活下來的物種A多能干細胞和單獨培養(yǎng)的物種A多能干細胞有什么區(qū)別呢？科學(xué)家又做了測序分析，測序結(jié)果發(fā)現(xiàn)，幸存的物種A多能干細胞中一個被稱之為NF-kappa B的信號通路被激活，說明上述信號通路的激活會促進細胞凋亡，于是科學(xué)家就大膽嘗試，如果在正常細胞中調(diào)控這些基因，會不會對細胞凋亡產(chǎn)生影響？科學(xué)家通過敲除表達抗凋亡基因Bc12或者NF-kappa B信號通路中一些關(guān)鍵的基因，嘗試抑制細胞凋亡。結(jié)果令人驚喜——研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過基因修飾的物種A多能干細胞可以在共培養(yǎng)的環(huán)境中生存，細胞競爭現(xiàn)象消失了。在體內(nèi)實驗中，經(jīng)過胚胎注射，異種嵌合的陽性比率升高了，并且可以發(fā)現(xiàn)，供體細胞開始參與胚胎三胚層分化。

不僅如此，研究人員還嘗試將不同物種處于另一種狀態(tài)的干細胞——始發(fā)態(tài)干細胞共同培養(yǎng)，比較它們之間的細胞競爭力。大小鼠之間的多能干細胞競爭力狀態(tài)相似，因此未發(fā)現(xiàn)明顯的細胞競爭現(xiàn)象;但大小鼠和牛的始發(fā)態(tài)干細胞之間，相對競爭力狀態(tài)則并不相似，在共培養(yǎng)體系中，這種競爭力狀態(tài)的不同會導(dǎo)致細胞競爭的發(fā)生，競爭力強的始發(fā)態(tài)干細胞會誘導(dǎo)競爭力弱的凋亡。研究人員認(rèn)為，這種競爭力狀態(tài)可能與物種間的進化距離密切相關(guān)。

如果說原先細胞競爭機制在異種嵌合中像個“黑箱”，那么這一次的研究成果就是一窺箱內(nèi)秘境的一步。該研究發(fā)現(xiàn)，不同物種的干細胞之間，在特定的階段會發(fā)生細胞競爭的現(xiàn)象，并揭示了細胞競爭的機制，為深入了解影響異種嵌合效率的壁壘提供了理論基礎(chǔ)。當(dāng)異種細胞進入受體后，如果其所遭受的細胞競爭可以通過基因技術(shù)進行有效控制，那么相信異種嵌合技術(shù)將會再上一個臺階。

人造器官、異種嵌合技術(shù)之所以成為關(guān)注的焦點，與目前器官移植缺口巨大、器官捐獻量不足、配型較難等問題息息相關(guān)。每年等待器官移植的患者有30萬，但只有較少的病人能夠進行器官移植。人造器官是解決器官移植缺口問題最有前景的途徑之一，而目前器官再造有了體外器官3D打印、類器官、異種嵌合等多種可能。

細胞競爭原是普遍存在的生物現(xiàn)象，卻在不斷求真的科學(xué)探索中，成為可能解救數(shù)萬人生命的理論基石。科學(xué)的進步讓許多神話故事成為現(xiàn)實，例如千里眼、順風(fēng)耳，可以是手機和視頻通話的遠古想象，嫦娥奔月的傳說反映的是人類探測月球的愿望……曾經(jīng)，嵌合體是《荷馬史詩》中的怪獸，但是在不遠的將來，科學(xué)的進步和發(fā)展則有望使異種嵌合在法律和倫理的有效監(jiān)管下，成為可能解決人類器官移植供體短缺問題的“神獸”，讓更多生命獲得再次擁抱世界的機會。

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