法舒地爾聯(lián)合尼莫地平治療腦動(dòng)脈瘤性腦血管痙攣療效及安全性的Meta分析

謝嵩泉 趙龍 彭姝婷 楊彬彬 李崢 張濤 段軍偉 彭華 唐曉平

川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)外科（四川南充637000）

腦動(dòng)脈瘤是常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，全世界發(fā)病率為1.5% ～2.8%［1］。而流行病學(xué)結(jié)果顯示，腦動(dòng)脈瘤在健康人中發(fā)生的概率較高［2］。腦動(dòng)脈瘤破裂可能導(dǎo)致蛛網(wǎng)膜下腔出血及顱內(nèi)血腫，具有很高的致死、致殘率［3］。病灶破裂后，血液易于蛛網(wǎng)膜下腔積聚，并導(dǎo)致顱內(nèi)血腫發(fā)生。目前臨床針對(duì)該病主要以介入栓塞手術(shù)治療為主，其具有快速有效控制局部出血、改善預(yù)后的優(yōu)點(diǎn)［4］，而在動(dòng)脈瘤介入栓塞手術(shù)的過程里，患者的腦血管在支架的置入、導(dǎo)絲、導(dǎo)管中都會(huì)產(chǎn)生影響，很容易讓患者在手術(shù)后發(fā)生腦血管痙攣（cerebral vasospasm，CVS），腦動(dòng)脈瘤性腦血管痙攣是神經(jīng)外科的術(shù)后常見并發(fā)癥，同時(shí)可引起其他一系列并發(fā)癥，預(yù)后較差，發(fā)生率高達(dá)30%～35%，其病死率高達(dá)10%，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后和生存質(zhì)量［5］。因此迫切需要為手術(shù)后產(chǎn)生腦血管痙攣的患者提供有效的治療措施以便迅速改善腦血管痙攣的癥狀，使之供血正常［6］。目前臨床關(guān)于腦動(dòng)脈瘤性腦血管痙攣的發(fā)病機(jī)制尚不明確，因此缺乏理想的防治方法，之前經(jīng)常使用高壓氧和尼莫地平治療腦血管痙攣但療效欠佳。尼莫地平為臨床治療腦血管痙攣的傳統(tǒng)藥物，可抑制腦痙攣的發(fā)生［7］，然而其可引發(fā)低血壓，導(dǎo)致腦部低灌注，而鹽酸法舒地爾作為一種新型抗血管痙攣藥物，其作用機(jī)制是抑制腦血管平滑肌細(xì)胞收縮，能有效補(bǔ)充尼莫地平的不足，若兩者聯(lián)合使用則可顯著改善患者癥狀。目前已有研究對(duì)鹽酸法舒地爾聯(lián)合尼莫地平治療腦動(dòng)脈瘤性腦血管痙攣的臨床效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，但納入的樣本量較小、多為單中心研究，結(jié)論可靠性低，而利用Meta 分析可以合并多個(gè)研究，擴(kuò)大樣本量，增加結(jié)果可靠度，因此本研究收集相關(guān)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)方面的文獻(xiàn)，并對(duì)所納入研究進(jìn)行Meta 分析，為臨床的合理用藥提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型國內(nèi)外已經(jīng)公開發(fā)表的法舒地爾和尼莫地平治療腦動(dòng)脈瘤性腦血管痙攣的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。

1.1.2 研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)過腦血管造影（CTA）或者數(shù)字減影血管造影（DSA）而確診為腦動(dòng)脈瘤的患者；（2）經(jīng)腦動(dòng)脈瘤栓塞手術(shù)治療；（3）術(shù)后出現(xiàn)CVS；（4）經(jīng)過患者家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）顱內(nèi)血管變形、內(nèi)臟功能不全及其他原因造成的CVS；（2）有神經(jīng)系統(tǒng)其他疾??；（3）其他原因?qū)е碌腃VS；（4）對(duì)試驗(yàn)藥物過敏。

1.1.3 干預(yù)措施兩組患者在術(shù)后的常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者采用10 mg 尼莫地平靜脈滴注，1 次/d；試驗(yàn)組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合30 mg 法舒地爾靜脈滴注。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)有效性指標(biāo)：（1）Glasgow 昏迷（GCS）評(píng)分［8］；（2）Barthel 指數(shù)評(píng)分［8］；（3）神經(jīng)功能缺損（NFI）評(píng)分［8］；（4）大腦中動(dòng)脈（MCA）平均血流速度。安全性指標(biāo)：（1）腦梗死發(fā)生率；（2）不良反應(yīng)率。

1.1.5 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)沒有對(duì)照組的研究；重復(fù)發(fā)表的研究；干預(yù)措施不符的文獻(xiàn)；結(jié)局指標(biāo)不符或無法提取的研究；綜述類研究；回顧性研究。

1.2 檢索策略計(jì)算機(jī)檢索The Cochrane Library數(shù)據(jù)庫、Embase 數(shù)據(jù)庫、PubMed 數(shù)據(jù)庫、CNKI 數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫和萬方等數(shù)據(jù)庫，收集對(duì)應(yīng)的臨床研究，檢索時(shí)限為建立數(shù)據(jù)庫至2020年5月。并追源納入研究的參考文獻(xiàn)，以提高納入研究查全率。檢索詞包括“法舒地爾”、“尼莫地平”、“腦動(dòng)脈瘤”、“腦血管痙攣”、“隨機(jī)試驗(yàn)”、“對(duì)照試驗(yàn)”等；英文檢索詞“fasudil”、“nimodipine”、“intracranial aneurysm”、“cerebral vasospasm”、“randomized controlled trial”、“randomized”、“controlled”、“trial”、“drug therapy”等，采用主題詞和自由詞結(jié)合構(gòu)成檢索策略。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取文獻(xiàn)由兩位研究員分別進(jìn)行檢索，依據(jù)制定的標(biāo)準(zhǔn)通過軟件去重后經(jīng)閱讀后納入符合標(biāo)準(zhǔn)的研究。然后制定基本信息數(shù)據(jù)表。若原始研究沒有所需數(shù)據(jù)，將會(huì)聯(lián)系作者來獲得，如果仍然無法獲得將會(huì)將之排除。當(dāng)存在分歧時(shí)，請(qǐng)另一名研究員協(xié)助判斷。

1.4 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)由兩位研究員依據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的手冊(cè)對(duì)納入的研究按是否隨機(jī)產(chǎn)生、是否分配隱藏、是否采用盲法、是否對(duì)結(jié)局評(píng)估實(shí)施盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整、選擇性偏倚和其他方面進(jìn)行“低風(fēng)險(xiǎn)”、“高風(fēng)險(xiǎn)”、“不確定”偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，并交叉核對(duì)結(jié)果。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用軟件Rev Man 5.3進(jìn)行Meta分析。檢驗(yàn)方法采取I2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，連續(xù)變量指標(biāo)采用均數(shù)差（MD）和95%置信區(qū)間（CI），二分類變量指標(biāo)如有效率采用比值比（OR）及95%置信區(qū)間（CI）計(jì)算。如果P＞0.10 或I2≤50%，說明研究之間異質(zhì)性較小，用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若P≤0.10 或I2＞50%，則分析異質(zhì)性的來源，在排除異質(zhì)性的來源后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果根據(jù)檢索策略，檢索數(shù)據(jù)庫獲得了151 篇文獻(xiàn)，經(jīng)過軟件去重后得到82 篇。閱讀標(biāo)題和摘要初篩后，排除64 篇后，對(duì)剩下15篇進(jìn)行全文閱讀，排除3 篇不符合標(biāo)準(zhǔn)的研究后，共納入了12 項(xiàng)研究［9-20］，包括了1 146 例患者，見圖1。

圖1 檢索流程圖Fig.1 Retrieval flow chart

2.2 文獻(xiàn)基本特征一共納入了12 項(xiàng)研究進(jìn)行Meta 分析，研究的發(fā)表年份為2016-2020年。納入研究的試驗(yàn)組為法舒地爾+尼莫地平，對(duì)照組為尼莫地平；平均年齡、性別比例（除了劉清霞［17］研究外）、干預(yù)措施等基線均相當(dāng)，具有可比性。見表1。

2.3 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)的質(zhì)量評(píng)價(jià)，（1）選擇性偏倚：除闕雙林等［11］、范鐵牛等［13］、洪春霞等［14］3 篇研究不清楚隨機(jī)方法，僅簡述隨機(jī)外，其余研究均說明了具體采用的隨機(jī)分配方法，判斷為低風(fēng)險(xiǎn)。（2）分配方案隱藏：所有研究均完整描述了分配隱藏。（3）盲法：不清楚。（4）隨訪偏倚：均無數(shù)據(jù)缺失、失訪及中途退組現(xiàn)象。（5）報(bào)告偏倚：所有研究對(duì)其研究指標(biāo)均有詳細(xì)報(bào)道。（6）其他偏倚：除王鵬等［10］、魏成博［12］、黃振山等［15］和劉清霞［17］研究為低風(fēng)險(xiǎn)外，其他研究均不清楚。見圖2、3。

表1 基本信息表Tab.1 Basic information table

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)條圖Fig.2 Bias risk bar chart

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總圖Fig.3 General map of bias risk

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 GCS 評(píng)分納入的研究中共有7 篇［10，12-17］提供了GCS評(píng)分變化，因異質(zhì)性較大（I2=87%），隨機(jī)效應(yīng)模型分析顯示：試驗(yàn)組的GCS 評(píng)分顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（MD= 2.15，95%CI：1.46 ～2.85，P＜0.000 01），提示試驗(yàn)組意識(shí)狀態(tài)更好。見圖4。

2.4.2 Barthel 指數(shù)有7 篇研究［9-10，12，14-15，17-18］包含了Barthel 指數(shù)變化情況。因異質(zhì)性較?。↖2=8%），固定效應(yīng)模型結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組在治療后Barthel 指數(shù)上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD =15.78，95%CI：14.39 ～17.18，P＜0.000 01）。提示在Barthel 指數(shù)情況上，試驗(yàn)組的日常生存質(zhì)量更佳。見圖5。

2.4.3 NFI 評(píng)分納入研究中有11 項(xiàng)［9-19］提供了NFI 評(píng)分的變化情況。因異質(zhì)性較大（I2= 98%），隨機(jī)效應(yīng)模型結(jié)果顯示：試驗(yàn)組與對(duì)照組在治療后NFI 評(píng)分?jǐn)?shù)值降低上，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-2.89，95%CI：-3.91 ～-1.86），P＜0.000 01）。提示試驗(yàn)組在神經(jīng)功能缺損程度方面較對(duì)照組輕。見圖6。

2.4.4 MCA全部研究［9-20］提供了MCA 血流速度變化情況。因異質(zhì)性較大（I2=74%），隨機(jī)效應(yīng)模型結(jié)果顯示：試驗(yàn)組與對(duì)照組在治療后MCA 血流速度變化上，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD = 12.49，95%CI：7.93 ～17.06，P＜0.000 01）。提示在MCA血流速度變化上，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組。見圖7。

圖4 GCS 評(píng)分變化Meta 分析森林圖Fig.4 Change of GCS score Meta analysis forest map

圖5 試驗(yàn)組與對(duì)照組Barthel 指數(shù)數(shù)值變化森林圖Fig.5 Forest map of numerical changes of Barthel index between test group and control group

圖6 NFI 評(píng)分變化森林圖Fig.6 Forest map of NFI score change

圖7 MCA 血流速度變化森林圖Fig.7 Forest map of the change of blood flow velocity in MCA

2.4.5 腦梗死發(fā)生率共有6 項(xiàng)研究［9-11，13-15］提供了腦梗死發(fā)生率情況。異質(zhì)性為0（I2=0%），固定效應(yīng)模型結(jié)果顯示：兩組在治療后腦梗死發(fā)生情況方面，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR= 0.24，95%CI：0.13 ～0.42，P＜0.000 01）。提示試驗(yàn)組可減少腦梗死的發(fā)生。見圖8。

圖8 腦梗死發(fā)生率森林圖Fig.8 Forest map of the incidence of cerebral infarction

2.4.6 不良反應(yīng)發(fā)生率共有4 項(xiàng)研究［9，13，15，19］提供了不良反應(yīng)發(fā)生率情況，包括低血壓、胃腸道反應(yīng)、皮膚刺痛、惡心、嘔吐和顏面潮紅等。因無異質(zhì)性（I2=0%），固定效應(yīng)模型結(jié)果提示：兩組在不良反應(yīng)發(fā)生的情況上，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.36，95%CI：0.68 ～2.70，P=0.38）。見圖9。

3 討論

圖9 不良反應(yīng)發(fā)生率森林圖Fig.9 Forest map of the incidence of adverse reactions

動(dòng)脈瘤破裂后引起的蛛網(wǎng)膜下腔出血累及腦組織繼發(fā)損傷和血管栓塞術(shù)中長時(shí)間操作被認(rèn)為是造成CVS 發(fā)生的主要原因［21］，主要臨床表現(xiàn)為神經(jīng)定位缺失、意識(shí)障礙等，影像檢查發(fā)現(xiàn)血管損傷導(dǎo)致管腔形態(tài)學(xué)變化以及顱底動(dòng)脈持續(xù)性收縮。而尼莫地平作為CVS 臨床常用藥物之一，更是被美國卒中協(xié)會(huì)作為一線藥物列入指南［22］。但是如果僅采用尼莫地平治療CVS 患者僅能緩解部分的癥狀，而在預(yù)后和病死率方面的效果不好［22］。目前已經(jīng)有研究［23-24］顯示，血小板體積指數(shù)、腦灌注壓、NO、內(nèi)皮素和炎癥因子在CVS 疾病的過程中發(fā)揮著重要的作用。法舒地爾是一種RHO 激酶抑制物，能夠抑制RHO 激酶的活性，使NO 合成增加，促進(jìn)NO 合酶的表達(dá)來改善腦微循環(huán)。Meta 分析結(jié)果提示試驗(yàn)組在治療后的GCS 評(píng)分、Barthel 指數(shù)和NFI 均明顯優(yōu)于對(duì)照組，試驗(yàn)組患者治療后MCA 平均血流速度明顯比對(duì)照組快，由此證明法舒地爾聯(lián)合尼莫地平治療腦動(dòng)脈瘤性腦血管痙攣可以使腦組織損傷減少、日常的生存質(zhì)量提高和血流灌注加強(qiáng)；在安全性方面，試驗(yàn)組手術(shù)后腦梗死發(fā)生明顯減少，而常見不良反應(yīng)方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不會(huì)影響患者的治療。但該研究也存在一些局限性，納入研究中部分結(jié)局指標(biāo)存在一定的異質(zhì)性，可能是治療時(shí)間或者治療個(gè)體差異。劉清霞［17］研究僅對(duì)女性患者進(jìn)行研究，可能存在一定的發(fā)表偏倚。

綜上所述，法舒地爾和尼莫地平治療腦動(dòng)脈瘤性腦血管痙攣可以對(duì)患者的意識(shí)狀態(tài)很好的改善，減少神經(jīng)功能的損害，能增加腦動(dòng)脈血流量，提升日常生存質(zhì)量，并且還可以顯著降低腦梗死發(fā)生的概率。受納入研究數(shù)量和質(zhì)量的限制，上述結(jié)論有待更多高質(zhì)量的研究來加以證實(shí)。