重組人腦利鈉肽-沙庫(kù)巴曲纈沙坦序貫治療急性心力衰竭的效果分析

郭卿 梁國(guó)慶 郭瓊 吳彥 范倩 蔡偉 陳少伯

中國(guó)人民武裝警察部隊(duì)特色醫(yī)學(xué)中心1高原高寒環(huán)境及心血管病防治研究所，2心臟重癥醫(yī)學(xué)科（天津300162）；3天津市河西區(qū)梅江街社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心（天津300221）

神經(jīng)內(nèi)分泌失衡是急性心力衰竭發(fā)生發(fā)展過(guò)程中重要的病理生理機(jī)制之一，其中最具代表性的機(jī)制是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活，而與之對(duì)抗的利鈉肽系統(tǒng)相對(duì)不足。應(yīng)用重組人腦利鈉肽（rhBNP）可以快速補(bǔ)充外源性利鈉肽，迅速恢復(fù)平衡，甚至促進(jìn)利鈉肽系統(tǒng)成為主導(dǎo)，從而快速糾正容量過(guò)負(fù)荷、改善血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)、拮抗心肌重塑［1］，但rhBNP 半衰期短須靜脈給藥［2］。沙庫(kù)巴曲纈沙坦是口服的血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI），既抑制RAAS 又抑制腦啡肽酶，通過(guò)減少內(nèi)源性利鈉肽的分解，增強(qiáng)利鈉肽系統(tǒng)的生物學(xué)效應(yīng)［3］，但起效相對(duì)較慢，不能滿足快速糾正急性期患者利鈉肽系統(tǒng)的需求。將兩種藥物序貫用于急性心力衰竭的治療，理論上可以取長(zhǎng)補(bǔ)短，有助于改善患者短期及長(zhǎng)期預(yù)后，但目前相關(guān)的研究不多。本研究前瞻性觀察了序貫使用rhBNP 與ARNI 治療急性心力衰竭患者的有效性和安全性，為優(yōu)化急性心力衰竭治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018年1月至2019年10月武警特色醫(yī)學(xué)中心心血管科收治的急性心力衰竭患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合2016年ESC 急慢性心衰診斷與治療指南中診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；心功能達(dá)紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）分級(jí)Ⅲ-Ⅳ級(jí)；心臟彩超左室射血分?jǐn)?shù)≤40%；對(duì)本研究治療用藥無(wú)相關(guān)禁忌。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性心肌梗死；先天性心臟??；感染性心內(nèi)膜炎；心肌炎；嚴(yán)重室性心律失常；嚴(yán)重緩慢性心律失常；植入永久起博器（包括心臟同步化治療）；心臟外科手術(shù)史；原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓；肺動(dòng)脈栓塞；慢性阻塞性肺疾病；支氣管哮喘；活動(dòng)性肺結(jié)核；肺膿腫；氣胸；腦卒中或外傷及后遺癥者；各種原因?qū)е抡J(rèn)知障礙；血壓需多巴胺10 μg/（kg·min）以上或兩種以上升壓藥維持者；機(jī)械通氣者；肝/腎功能不全［AST 或ALT ≥3 倍參考值/eGFR ＜60 mL/（min·1.73 m2）］；糖尿病酮癥；甲狀腺功能減低或亢進(jìn)；中-重度貧血（Hb ＜90 g/L）；妊娠或哺乳期婦女；惡性腫瘤；結(jié)締組織?。谎翰?。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入選者或家屬簽署知情同意書(shū)。3組一般查體、基礎(chǔ)疾病、合并疾病、合并用藥、實(shí)驗(yàn)室檢查、N 末端B 型利鈉肽前體（NT-proBNP）、LVEF、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、明尼蘇達(dá)心力衰竭生存質(zhì)量量表（MLHFQ）評(píng)分等基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 3 組患者基線資料的比較Tab.1 The comparison of baseline levels among the 3 groups ±s

表1 3 組患者基線資料的比較Tab.1 The comparison of baseline levels among the 3 groups ±s

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1.2 研究方法計(jì)劃入選180 例患者進(jìn)行前瞻性試驗(yàn)，根據(jù)治療方案制作信封，每組60 個(gè)，隨機(jī)抽取入組。經(jīng)入排標(biāo)準(zhǔn)篩選，符合要求者共132 例，常規(guī)組46 例，rhBNP 組45 例，序貫組41 例。所有患者均完成院內(nèi)治療，無(wú)院內(nèi)死亡病例?；颊呷朐旱? 天完善實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查。常規(guī)組給予強(qiáng)心、利尿、硝酸酯、纈沙坦、β阻滯劑等治療；rhBNP組在常規(guī)組方案基礎(chǔ)上，發(fā)病24 h 內(nèi)啟用rhBNP（商品名新活素，成都諾迪康生物制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)S20050033）治療，以1.5 μg/kg 靜脈負(fù)荷、0.007 5 μg/（kg·min）靜脈維持3 ～5 d。序貫組在rhBNP 組方案基礎(chǔ)上，停用rhBNP 當(dāng)日啟用沙庫(kù)巴曲纈沙坦（商品名諾欣妥，瑞士諾華制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)H20170344）治療，以50 mg 口服2 次/d 起始，每4 周倍增1 次，目標(biāo)劑量為200 mg 口服2 次/d 或個(gè)體最大耐受劑量。院內(nèi)治療階段，所有患者當(dāng)收縮壓＜90 mmHg 時(shí)，首選多巴胺升壓，超過(guò)10 μg/（kg·min）或需聯(lián)合其他升壓藥者予以剔除，低于10 μg/（kg·min）即可維持血壓者視為低血壓病例，可繼續(xù)按原定方案治療。出院時(shí)復(fù)查實(shí)驗(yàn)室檢查、統(tǒng)計(jì)低血壓病例數(shù)、監(jiān)護(hù)時(shí)間、總住院時(shí)間。隨訪至3 個(gè)月±7 d，記錄死亡和心力衰竭再入院患者例數(shù)，門(mén)診復(fù)查NT-proBNP、腎功能、電解質(zhì)、心臟彩超，填寫(xiě)MLHFQ 問(wèn)卷。收集患者末次處方，死亡患者以生前末次隨訪時(shí)處方為準(zhǔn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。連續(xù)型變量資料行正態(tài)性檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn)；當(dāng)呈正態(tài)分布且方差齊時(shí)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用單因素方差分析比較，兩兩比較采用t檢驗(yàn)；當(dāng)呈非正態(tài)或方差不齊時(shí)，計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，采用Kruskal-Wallis 秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)比較，兩兩比較采用Bonferroni 校正法。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組間院內(nèi)治療效果比較出院時(shí)與常規(guī)組相比，rhBNP 組和序貫組NT-proBNP 水平明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但rhBNP 組與序貫組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3 組平均監(jiān)護(hù)時(shí)間、平均住院日等指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。3 組低血壓病例數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩兩相比，常規(guī)組發(fā)生例數(shù)最少（P＜0.05），而rhBNP 組與序貫組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；對(duì)于低血壓相關(guān)的短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）或腦梗死等情況，3 組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 3 組院內(nèi)治療效果比較Tab.2 The comparison of treatment effect during hospitalization among the 3 groups ±s

表2 3 組院內(nèi)治療效果比較Tab.2 The comparison of treatment effect during hospitalization among the 3 groups ±s

注：a，常規(guī)組與rhBNP 組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；b，常規(guī)組與序貫組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）

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2.2 3組患者隨訪期處方策略的比較3組患者隨訪期末次處方中在纈沙坦和沙庫(kù)巴曲纈沙坦的比例均保持90%左右，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。在應(yīng)用β受體阻滯劑、地高辛、利尿劑、螺內(nèi)酯等方面，3 組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。在抗血小板、抗凝、調(diào)脂、鈣拮抗劑、硝酸酯等方面，3 組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見(jiàn)表3。

2.3 3組隨訪3個(gè)月治療效果比較隨訪3個(gè)月后，3 組NT-proBNP 水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中序貫組最低，與常規(guī)組和rhBNP 組相比均存在明顯差異。3 組MLHFQ 評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中序貫組最低。3 組心臟彩超、腎功能指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3 組心衰再入院例數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），序貫組心衰再入院病例數(shù)最少，與常規(guī)組和rhBNP 組相比均存在明顯差異。3 個(gè)月內(nèi)3 組死亡病例數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

rhBNP 和ARNI 都是各指南推薦用于心衰治療的一線藥物，前者用于急性心力衰竭，后者用于慢性心力衰竭［4-5］。本研究采取兩者序貫的方式，對(duì)急、慢性心衰進(jìn)行連續(xù)治療，基本達(dá)到預(yù)期效果。

表3 3 組患者末次隨訪處方策略的比較Tab.3 The comparison of prescription at final follow-up among the 3 groups 例（%）

由于腦啡肽酶不能水解N 端腦鈉肽前體，對(duì)于使用腦啡肽酶抑制劑治療患者，仍可通過(guò)NTproBNP 水平來(lái)評(píng)估療效和預(yù)后［6］。在本研究中rhBNP組和序貫組的NT-proBNP 水平出院時(shí)均低于常規(guī)組，監(jiān)護(hù)、住院時(shí)間呈現(xiàn)縮短趨勢(shì)，提示rhBNP可以更有效、更快速地改善急性心力衰竭患者的心功能狀態(tài)，這與以往類似研究的結(jié)果基本一致［7-9］。但3 個(gè)月后發(fā)生了改變，序貫組NT-proBNP 水平仍低于常規(guī)組，而rhBNP 組NT-proBNP 水平逐漸上升，并與常規(guī)組水平相當(dāng)，提示序貫組在隨訪期內(nèi)心功能狀態(tài)最佳。分析3 組患者射血分?jǐn)?shù)、左室內(nèi)徑、腎功能水平、處方藥物種類等資料，均未見(jiàn)明顯差異，推測(cè)心功能改善可能與腦啡肽酶抑制劑有關(guān)；盡管序貫組達(dá)到ARNI 治療目標(biāo)劑量的比例較低，但仍呈現(xiàn)出較好的心力衰竭改善趨勢(shì)，此現(xiàn)象與真實(shí)世界的研究相似［10］。無(wú)論是初診還是反復(fù)心力衰竭，都應(yīng)該啟動(dòng)ARNI 治療，越早給藥效果越好，院內(nèi)啟動(dòng)ARNI 治療既能進(jìn)一步降低NT-proBNP，又能降低12 周心力衰竭再入院風(fēng)險(xiǎn)［11-12］。由于心力衰竭患者腦啡肽酶被ARNI持續(xù)抑制，內(nèi)源性利鈉肽系統(tǒng)的生物學(xué)效應(yīng)發(fā)揮更加顯著，有助于減少利尿劑的使用。研究［13］證實(shí)隨著ARNI 治療6 個(gè)月以上，心力衰竭患者對(duì)呋塞米的依賴度將明顯下降。但在本研究中，3 組利尿劑的處方比例未見(jiàn)明顯差異，僅僅序貫組稍顯出可能降低的趨勢(shì)，估計(jì)與隨訪期短、樣本量小有關(guān)。

表4 3 組院外隨訪期治療效果比較Tab.4 The comparison of treatment effect during follow-up period among the 3 groups ±s

表4 3 組院外隨訪期治療效果比較Tab.4 The comparison of treatment effect during follow-up period among the 3 groups ±s

注：a，常規(guī)組與序貫組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；b，rhBNP 組與序貫組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）

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本研究通過(guò)MLHFQ 問(wèn)卷對(duì)患者生存質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3 組MLHFQ 評(píng)分存在差異，其中序貫組評(píng)分最低，提示序貫組患者的生存質(zhì)量提高最明顯，該結(jié)論與其他研究結(jié)果類似［14］?？紤]一方面緣于心功能等生理指標(biāo)改善；另一方面與心理狀態(tài)改善有關(guān)。有研究［15］顯示ARNI 能夠明顯改善晚期心力衰竭患者的抑郁癥狀，并且抑郁改善與患者6 min 步行距離增加相一致。

安全性方面，盡管序貫組和rhBNP 組低血壓發(fā)生率有所升高，但輔以低劑量多巴胺基本可以克服，不會(huì)影響治療方案的執(zhí)行；各組均有個(gè)別病例發(fā)生低血壓相關(guān)的TIA 或腦梗死，但3 組間并未見(jiàn)明顯差異，且各組新發(fā)腦梗的患者均未遺留明顯后遺癥，提示短期使用rhBNP 以及ARNI，發(fā)生低血壓的風(fēng)險(xiǎn)是可以接受的。從長(zhǎng)期看，與ARNI有關(guān)的不良反應(yīng)事件中，低血壓仍是最多的，但ARNI 組與ACEI 組之間收縮壓僅相差2.7 mmHg，因此大多數(shù)能耐受ACEI 的患者也基本能耐受ARNI治療［16-17］。在腎功能、電解質(zhì)等指標(biāo)方面，3組均未見(jiàn)明顯差異，提示治療方案腎臟安全性良好。但該研究為單中心入組、樣本量小、隨訪時(shí)間短、評(píng)價(jià)指標(biāo)不全，存在一定偏倚，未來(lái)還需更大規(guī)模的研究進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上所述，rhBNP-ARNI 序貫治療可有效改善急性心衰患者的心功能狀態(tài)，提高生存質(zhì)量，降低3 個(gè)月內(nèi)心衰再入院風(fēng)險(xiǎn)。