中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值、C-反應(yīng)蛋白/白蛋白及低鈣在重癥顱腦損傷并早期呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的價(jià)值分析

黃琪惠 張琳

安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科（合肥230000）

重型顱腦損傷（severe traumatic brain injury，sTBI）是ICU 病房較常見的一種急危重癥，近年來，盡管在醫(yī)療和護(hù)理方面有廣泛改善，但由于其病情進(jìn)展兇險(xiǎn)，并發(fā)癥多，目前仍是全球性死亡的主要病因。肺部感染是sTBI 患者較常見的并發(fā)癥，其發(fā)生率可高達(dá)60.6%［1-2］。早發(fā)型呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（early on ventilator-associated pneumonia，EOVAP）是指患者在插管上機(jī)后48 h 內(nèi)上呼吸道定植菌大量繁殖并進(jìn)入下呼吸道而引發(fā)的感染［3］，它是危重機(jī)械通氣患者較常見的醫(yī)源性感染。EOVAP 會(huì)導(dǎo)致全身炎癥狀態(tài)，長(zhǎng)期的神經(jīng)炎癥反應(yīng)可介導(dǎo)腦神經(jīng)變性，引起腦組織繼發(fā)性損傷，進(jìn)而加重缺血性腦損傷［4-5］。重癥患者并發(fā)EOVAP已經(jīng)被證明不僅增加機(jī)械通氣時(shí)間，延長(zhǎng)ICU 住院時(shí)間，增加氣管切開率，而且與不良預(yù)后獨(dú)立相關(guān)［6］。因而早期預(yù)測(cè)EOVAP 并及早干預(yù)對(duì)改善患者預(yù)后至關(guān)重要，防治EOVAP 的共識(shí)預(yù)防比治療更重要。目前診斷EOVAP 的方法較多采用臨床標(biāo)準(zhǔn)和病原學(xué)檢測(cè)。其中臨床標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)寬松，診斷明確特異性相對(duì)較低，病原學(xué)檢測(cè)雖特異性較高，但需要定量或半定量的細(xì)菌培養(yǎng)檢測(cè)，延誤了早期診斷時(shí)機(jī)。而血液檢測(cè)指標(biāo)簡(jiǎn)便、易早期獲得，具有一定的價(jià)值來輔助臨床醫(yī)師早期評(píng)估病情。近年來研究發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio，NLR）及C-反應(yīng)蛋白與白蛋白比值（C-reactive protein，CRP/albumin ratio，Alb）可作為早期診斷感染或病情加重的相關(guān)指標(biāo)而在sTBI 患者并發(fā)EOVAP 專題研究中尚未見報(bào)道［7-9］。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，鈣離子水平與ICU重癥患者病死率相關(guān)［10-11］，低鈣血癥在感染病情診斷和預(yù)后中應(yīng)用甚少，缺乏可靠的參考價(jià)值。因此筆者回顧性的分析了血液中NLR，CRP/Alb 及Ca2+水平在sTBI 患者并發(fā)EOVAP 的臨床診斷價(jià)值及28 d 預(yù)后價(jià)值分析。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象此研究選取安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院自2018年1月至2020年1月入住重癥醫(yī)學(xué)科（ICU）并符合標(biāo)準(zhǔn)的112 例sTBI 患者進(jìn)行回顧性分析。EOVAP 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［12］：入院后5 d 內(nèi)有創(chuàng)機(jī)械通氣48 h 以上的患者，新出現(xiàn)或持續(xù)性或進(jìn)行性胸部X 線浸潤(rùn)，加上下列3 種臨床癥候中的2 種或以上即可建立臨床診斷：（1）發(fā)熱，體溫≥38 ℃或較基礎(chǔ)體溫升高1 ℃；（2）周圍血白細(xì)胞＞10 × 109/L 或較原先增加25%或＜4 × 109/L；（3）膿性支氣管分泌物，涂片見白細(xì)胞＞25 個(gè)/LP，鱗狀上皮＜10 個(gè)/LP；（4）培養(yǎng)出潛在的呼吸道病原菌。根據(jù)是否并發(fā)肺炎分為EOVAP 組（40 例）、非EOVAP 組（72 例）。所有的檢查和治療均經(jīng)過患者或其家屬的知情同意，同時(shí)簽署知情同意書。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)頭顱CT或MRI 確診有器質(zhì)性顱腦損傷；（2）全部患者實(shí)行機(jī)械通氣時(shí)間＞2 d；（3）患者入ICU 復(fù)蘇后的GCS 評(píng)分3 ～8 分；（4）從受傷到入ICU 的間隔時(shí)間＜24 h；（5）年齡＞18 歲。 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）缺失的數(shù)據(jù)或缺失的后續(xù)行動(dòng)導(dǎo)致排除參與者；（2）有過頭部外傷或其他主要疾病如嚴(yán)重免疫缺陷疾病、嚴(yán)重感染、血液疾病、惡性腫瘤和心臟衰竭病史的患者被排除在外；（3）妊娠期或哺乳期婦女；（4）近期接受抗菌治療的患者。兩組間性別、年齡及基礎(chǔ)疾病等基線水平對(duì)比無差異，兩組患者臨床資料見表1。

1.3 研究方法

1.3.1 臨床數(shù)據(jù)資料收集記錄患者在入院24 h內(nèi)就診的臨床資料：其中包含患者年齡、性別、生命體征、格拉斯哥評(píng)分（GCS），同時(shí)進(jìn)行外周靜脈血檢測(cè)，記錄血常規(guī)、生化、凝血功能等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，并計(jì)算NLR、CRP/Alb，同時(shí)記錄患者28 d 內(nèi)的生亡狀態(tài)。

1.3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 24.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。所有數(shù)據(jù)均采用Kolmogorov-Smirnov法進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，對(duì)符合正態(tài)分布的定量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析。不符合正態(tài)分布的定量資料以M（P25，P75）表示，計(jì)數(shù)資料采用例（%）表示。采用非參數(shù)檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析。采用logistic 回歸模型，判斷各指標(biāo)是否為獨(dú)立危險(xiǎn)因素，P＜0.05 時(shí)表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。各指標(biāo)對(duì)sTBI 患者合并EOVAP 的診斷價(jià)值采用受試者工作特征曲線（ROC）及曲線下面積（AUC）評(píng)估分析。以28 d 患者生存時(shí)間為截點(diǎn)，對(duì)可能影響患者預(yù)后的炎性指標(biāo)進(jìn)行單變量和多變量分析，采用Cox 回歸評(píng)估各指標(biāo)對(duì)生存預(yù)后的影響。

2 結(jié)果

2.1 兩組間一般資料的比較共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的112 例患者中，男75 例，女37 例。年齡平均（62.74±13.66）歲，GCS評(píng)分為3 ～8分，平均（5.51±1.45）分。最常見的致傷原因是機(jī)動(dòng)車碰撞傷（57.1%，64/112）。112例sTBI患者中，有40例（35.7%）診斷為EOVAP。最常見的細(xì)菌菌株為金黃色葡萄球菌（22%）、鮑曼不動(dòng)桿菌（20%）和肺炎克雷伯桿菌（20%）。入院時(shí)兩組間性別、年齡、氧飽和度、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、血紅蛋白（HB）、血肌酐、凝血指標(biāo)包括纖維蛋白原（FIB）、凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、D-二聚體等以及入院時(shí)CRP 相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。EOVAP 組白細(xì)胞（WBC）、中性粒細(xì)胞（N）、NLR 及CRP/Alb 水平高于非EOVAP 組，其中Alb、GCS 評(píng)分及Ca2+水平低于非EOVAP 組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 EOVAP 組和非EOVAP 組臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical information between EOVAP group and non-EOVAP group ±s

表1 EOVAP 組和非EOVAP 組臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical information between EOVAP group and non-EOVAP group ±s

臨床資料性別（男/女，例）年齡（歲）體溫（℃）高血壓［例（%）］腦梗塞［例（%）］顱內(nèi)動(dòng)脈瘤［例（%）］冠心?。劾?）］脈率（次/min）心率（次/min）收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）氧飽和度（%）WBC（×109/L）N（×109/L）L（109/L）PLT（109/L）HB（g/L）Alb（g/L）鈣離子Ca2+（mmol/L）肌酐（μmol/L）CRP（mg/L）PT（s）APTT（s）D-二聚體（μg/mL）纖維蛋白原（g/L）GCS 評(píng)分（分）NLR CRP/Alb EOVAP 組27/13 65.25±14.13 36.76±0.59 10（25）8（20）1（2.5）4（10）19.20±4.22 91.65±16.69 148.90±34.67 89.00±22.64 95.52±3.38 16.78±9.37 14.11±8.32 1.31±1.22 190.00±97.05 113.60±31.03 27.44±9.18 1.61±0.47 117.24±111.64 36.34±17.19 12.37±2.74 30.06±4.67 6.63±6.83 2.91±1.26 4.73±1.30 13.11±6.63 1.38±0.56非EOVAP 組48/24 61.35±13.29 36.52±0.78 14（19.4）10（13.9）2（2.7）6（8.3）19.44±3.56 85.81±16.72 159.39±28.98 91.57±16.68 95.60±2.66 13.21±4.57 10.86±3.85 1.64±1.05 177.05±73.28 122.59±24.18 39.21±10.90 2.24±0.37 89.78±91.83 29.57±19.19 12.36±1.81 28.08±5.68 5.44±5.13 2.78±0.80 5.94±1.35 7.81±3.06 0.77±0.46 t/χ2值0.18 1.46 1.69 0.467 0.706 0.008 0.087 1.77 0.33 1.71 0.69 0.15 2.71 2.82 1.49 0.80 1.70 5.78 7.85 1.40 1.85 0.09 1.86 1.04 0.64 4.64 5.79 6.23 P 值0.860 0.148 0.094 0.494 0.401 0.931 0.768 0.745 0.079 0.090 0.494 0.885 0.008 0.006 0.138 0.428 0.092＜0.001＜0.001 0.164 0.067 0.993 0.063 0.299 0.525＜0.001＜0.001＜0.001

2.2 sTBI 并發(fā)EOVAP 的多因素logistic 回歸分析表明入院24 h 內(nèi)外周血NLR、Alb、CRP/Alb、Ca2+對(duì)sTBI 并發(fā)EOVAP 感染患者的診斷價(jià)值均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。NLR、CRP/Alb 的顯著升高，Alb 及Ca2+水平不同程度的降低均是sTBI 患者發(fā)生EOVAP 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。且血清NLR 及CRP/Alb的AUC分別為0.814（95%CI：0.73 ～0.895，P＜0.001）和0.798（95%CI：0.716 ～0.879，P＜0.001），明顯優(yōu)于Alb 和Ca2+AUC 為0.197（95%CI：0.114 ～0.279，P＜0.001）和0.147（95%CI：0.066 ～0.229，P＜0.001）的診斷價(jià)值。見表2、圖1。

2.3 單因素分析將可能影響sTBI患者并發(fā)EOVAP感染的預(yù)后血清學(xué)指標(biāo)進(jìn)行單因素分析，將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）的單因素結(jié)果納入COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析，以28 d 為時(shí)間截點(diǎn)，結(jié)果表明NLR、CRP/Alb 是影響患者28 d 生存率的危險(xiǎn)因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），EOVAP 組28 d 生存率曲線低于非EOVAP 組。見表3、圖2。

3 討論

由于sTBI 的原發(fā)性損傷主要涉及急性物理?yè)p傷和壞死性細(xì)胞死亡，大都是不可逆性損傷，因而治療方案集中于穩(wěn)定損傷部位并防止其繼發(fā)性損傷。繼發(fā)性傷害是由一系列風(fēng)險(xiǎn)因素引起的，并逐步發(fā)展，進(jìn)而可能累及損傷部位以外的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的繼發(fā)性喪失。持續(xù)的炎癥反應(yīng)是誘發(fā)繼發(fā)性損傷的重要因素之一［13］。炎癥反應(yīng)貫穿了神經(jīng)創(chuàng)傷的發(fā)生發(fā)展以及并發(fā)癥過程，促炎系統(tǒng)和抗炎系統(tǒng)之間的不平衡很大程度上會(huì)影響患者的預(yù)后［5，14］。在腦損傷早期，原發(fā)性腦損傷部位釋放的危險(xiǎn)相關(guān)分子通過慢性免疫及神經(jīng)炎癥反應(yīng)正反饋誘發(fā)繼發(fā)性的腦損傷，可導(dǎo)致系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS），其特征表現(xiàn)為各免疫因子、炎性細(xì)胞的釋放和CRP的升高［15］。在ICU 入院時(shí)CRP 濃度與患者器官衰竭和死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加密切相關(guān)，并且持續(xù)性全身性發(fā)炎反應(yīng)是患者院內(nèi)感染的預(yù)測(cè)指標(biāo)［16］。CRP 是基于血清的廣泛炎性反應(yīng)標(biāo)志物，CRP 增高表明機(jī)體易感染狀態(tài)，抵抗力低下，常伴有Alb 的合成減低。持續(xù)的全身炎癥反應(yīng)與低白蛋白血癥相關(guān)，營(yíng)養(yǎng)不良狀況往往對(duì)患者感染預(yù)后產(chǎn)生負(fù)影響。CRP/Alb 被定義為一種新的反應(yīng)機(jī)體平衡狀態(tài)的綜合性炎癥預(yù)測(cè)指標(biāo)，近期相關(guān)研究表明CRP/Alb 在膿毒癥休克嚴(yán)重程度中具有良好的預(yù)后價(jià)值，也是重癥患者及癌癥預(yù)后的重要炎性標(biāo)志物［8，17-18］。NLR 是目前臨床醫(yī)師廣泛注重代表炎癥狀態(tài)的標(biāo)志物，不僅是在敗血癥感染中也是在各種感染狀態(tài)中均高于傳統(tǒng)的感染指標(biāo)［19-20］。已被證明NLR 及其峰值的變化是sTBI 患者良好敏感性預(yù)后的指標(biāo)［21-22］。本研究結(jié)果顯示EOVAP 組患者入院后24 h 內(nèi)WBC、N，NLR、CRP/Alb 明顯高于非EOVAP 組，Alb 與血清Ca2+水平均有不同程度降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組間GCS 評(píng)分比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），sTBI 患者GCS 評(píng)分越低，越易發(fā)生EOVAP。研究報(bào)道［23］NLR 與預(yù)測(cè)sTBI 患者預(yù)后GCS 評(píng)分的性能是相似的，相關(guān)分析顯示GCS評(píng)分和NLR之間顯著相關(guān)。在sTBI 患者并發(fā)EOVAP 中，目前還需進(jìn)一步探討GCS 評(píng)分及其界限值的臨床意義。二元logistic 回歸分析顯示NLR、CRP/Alb、Alb 及Ca2+水平均是sTBI 患者并發(fā)EOVAP 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同時(shí)繪制ROC 曲線分析，結(jié)果顯示NLR 預(yù)測(cè)sTBI 患者并發(fā)EOVAP 的AUC 為0.814 和0.798，其預(yù)測(cè)價(jià)值高于單獨(dú)測(cè)定的Alb，其AUC 為0.197。多因素Cox 回歸分析結(jié)果顯示NLR 對(duì)sTBI 并發(fā)EOVAP 患者的預(yù)后的HR為1.126（95%CI：1.072 ～1.181，P＜0.001）。CRP/Alb 對(duì)sTBI 并發(fā)EOVAP 患者的預(yù)后的HR為2.652（95%CI：1.203 ～5.846，P= 0.016），而Alb 與Ca2+則無影響，表明在NLR 及CRP/Alb 是sTBI 患者并發(fā)EOVAP 較優(yōu)的預(yù)后指標(biāo)。

表2 各指標(biāo)logistic 回歸模型分析Tab.2 Logistic Regression model analysis of each indicator

圖1 NLR，CRP/Alb，Alb 及血Ca2+水平預(yù)測(cè)EOVAP 的ROC曲線分析Fig.1 The ROC curve analysis of NLR，CRP/Alb and serum Ca2+level in diagnosis on the incidence of EOVAP

圖2 兩組間28 d 生存率的比較Fig.2 Comparison of 28-day survival rates between the two groups

表3 sTBI 患者并發(fā)EOVAP 預(yù)后影響因素的單因素和多因素COX 回歸分析Tab.3 Univariate and multivariate COX regression analysis of prognostic factors of sTBI patients with EOVAP

低鈣血癥在危重癥患者中非常常見，低鈣血癥的定義是指血清Ca2+水平≤2.2 mmol/L。我們的研究發(fā)現(xiàn)EOVAP 組患者入院后24 h 內(nèi)Ca2+明顯低于非EOVAP 組，多因素logistic 回歸分析Ca2+是影響sTBI 患者并發(fā)EOVAP 的危險(xiǎn)因素。在重癥感染時(shí)，大量炎性細(xì)胞因子的釋放可導(dǎo)致鈣轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的異常、鈣泵及細(xì)胞膜通透性的改變，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)環(huán)境、電解質(zhì)紊亂及神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)功能障礙，Ca2+水平異常可引起機(jī)體神經(jīng)傳導(dǎo)、激素分泌、肌肉收縮等多種細(xì)胞內(nèi)生理功能問題［24-25］。sTBI患者繼發(fā)肺炎可大量丟失血漿蛋白（尤其是白蛋白），加上患者攝取、合成均減少，血清白蛋白濃度與Ca2+濃度有高度正相關(guān)性，使得患者蛋白結(jié)合鈣與離子鈣均降低。同時(shí)低鈣血癥能促進(jìn)細(xì)菌生長(zhǎng)，加重呼吸道感染率［26-27］。先前研究發(fā)現(xiàn)危重癥患者的Ca2+水平低于2.0 mmol/L 預(yù)示有較差的臨床結(jié)局［11，28］。在預(yù)后分析中，多因素Cox 回歸顯示兩組間Ca2+比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）?？紤]在治療過程中低鈣血癥的影響因素較少，較肺部感染更易糾正，因而對(duì)預(yù)后影響不大。因而在病程早期嚴(yán)密監(jiān)測(cè)并及早糾正低鈣血癥，可避免誘發(fā)感染的發(fā)生。

綜上所述，NLR、CRP/Alb 以及低鈣血癥在sTBI 患者早期預(yù)測(cè)EOVAP 的發(fā)生有較高的臨床診斷價(jià)值，同時(shí)NLR 與CRP/Alb 與短期病情預(yù)后密切相關(guān)。此炎性指標(biāo)檢測(cè)方便，值得臨床廣泛應(yīng)用，為臨床醫(yī)師更及時(shí)避免感染發(fā)生提供依據(jù)。而此項(xiàng)研究樣本量相對(duì)偏小，對(duì)患者長(zhǎng)期預(yù)后尚未評(píng)估，仍需要多樣本前瞻性進(jìn)一步驗(yàn)證。