黃芪麥冬湯對(duì)妊娠期糖尿病患者外周血清氧化相關(guān)物質(zhì)的影響及其臨床療效評(píng)估*

石家莊市第三醫(yī)院婦產(chǎn)科

楊石芳 李季濱△ 陳艷珺 王 蓓△ 邱巍峰(石家莊 050013)

提要 目的：研究常規(guī)胰島素治療的基礎(chǔ)上給予黃芪麥冬湯治療妊娠期糖尿病(GDM)患者，并檢測(cè)其外周血清氧化相關(guān)物質(zhì)，評(píng)估該治療方案的臨床療效及其安全可靠性。方法：在我院門(mén)診收集需要胰島素治療的GDM患者78例，按照入組先后順序分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組42例給予常規(guī)胰島素治療(生物合成人胰島素+門(mén)冬胰島素)，觀察組36例在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予黃芪麥冬湯，2組進(jìn)行1個(gè)療程(4周)的治療，檢測(cè)治療前后血糖指標(biāo)[空腹血漿胰島素(FINS)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)]、血脂[低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)]、氧化相關(guān)物質(zhì)[超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px)、活性氧類(lèi)物質(zhì)(ROS)活性、丙二醛(MDA)]、血清炎性因子[腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、血清淀粉樣蛋白A(SAA)]，最后評(píng)估2組患者的胰島素日用量、血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間、低血糖發(fā)生率，并對(duì)不良反應(yīng)及其妊娠結(jié)局進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果：2組患者治療后血糖各項(xiàng)指標(biāo)均有所降低(P<0.05)，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。治療后2組患者血脂LDL-C、TC、TG均低于治療前(P<0.05)，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)；HDL-C高于治療前(P<0.05)，且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)。治療后2組患者氧化相關(guān)物質(zhì)SOD、GSH-Px均高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)；ROS、MDA均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。治療后2組患者的血清炎性因子均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。治療后觀察組胰島素日用量、血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間均低于對(duì)照組(P<0.05)；治療后2組患者低血糖、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)顯著性(P>0.05)，治療后2組患者母(剖宮產(chǎn)、產(chǎn)后出血、羊水過(guò)多、早產(chǎn)、胎膜早破)嬰(宮內(nèi)窘迫、巨大兒、低體質(zhì)量、低血糖)結(jié)局比較差異無(wú)顯著性(P>0.05)。結(jié)論：在常規(guī)胰島素治療的基礎(chǔ)上給予黃芪麥冬湯能很好的改善GDM患者糖脂代謝、胰島素抵抗和氧化與抗氧化物質(zhì)失衡，臨床安全效佳。

作為一種特殊類(lèi)型的糖尿病，妊娠期糖尿病(GDM)是妊娠期間常見(jiàn)的并發(fā)內(nèi)科疾病，是指妊娠期間首次出現(xiàn)的糖代謝異常疾病，與妊娠合并糖尿病相區(qū)別，如果妊娠期間血糖不能得到有效的控制將極大威脅胎兒(胎兒宮內(nèi)窘迫、巨大兒、發(fā)育畸形、甚至胎死宮內(nèi))及其母體(產(chǎn)后大出血、早產(chǎn)等)的健康，因此該病的治療應(yīng)該受到廣大醫(yī)務(wù)工作者的重視[1]。既往對(duì)GDM的治療以人胰島素為主，門(mén)冬胰島素(IAsp)作為一種速效胰島素(起效快，達(dá)到峰值時(shí)間短，適合于降低餐后血糖)可以用于GDM的治療，使用起來(lái)較方便，在臨床治療中將普通人胰島素與門(mén)冬胰島素聯(lián)合起來(lái)已經(jīng)得到了廣泛的使用[2-4]。黃芪麥冬湯作為經(jīng)典藥方，既往在GDM的治療中已經(jīng)有了應(yīng)用，取得了一定的臨床療效，但是治療機(jī)制尚不明確[5]。目前研究表明GDM患者存在外周血清氧化與抗氧化物質(zhì)失衡及其炎性因子升高，因此在改善糖脂代謝的同時(shí)要糾正氧化/抗氧化失衡及其炎性狀態(tài)是治療的關(guān)鍵所在[4，6]。因此我們將在傳統(tǒng)胰島素治療的基礎(chǔ)上給予黃芪麥冬湯治療GDM，觀察其對(duì)氧化/抗氧化失衡及其炎性狀態(tài)的影響，并觀察其安全性(副反應(yīng)及其母嬰結(jié)局)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 于2018年1月至2019年12月在我院產(chǎn)科門(mén)診收集GDM患者90例(最后順利完成研究78例，對(duì)照組42例，觀察組36例)，2組患者的基線資料分析顯示差異無(wú)顯著性(P>0.05)，詳見(jiàn)表1。本次臨床研究實(shí)施前，先將研究方案向醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)進(jìn)行匯報(bào)，并經(jīng)同意后才可以進(jìn)行。倫理審批合格后所有研究人員均在知情同意書(shū)上進(jìn)行了確認(rèn)簽字。

表1 2組患者基線資料分析

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)格遵循GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)并參照《婦產(chǎn)科學(xué)》(第9版)中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]?？诜咸翘?75 g)耐量試驗(yàn)(OGTT)(測(cè)量3個(gè)血糖值)中出現(xiàn)1個(gè)血糖值超過(guò)正常值上限就可以診斷為GDM。3個(gè)血糖值分別為空腹血糖(FPG)、服糖后1、2 h的血糖，3個(gè)血糖正常值上限分別為5.1、10.0、8.5 mmol/L。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)格遵循《糖尿病前期中醫(yī)藥循證臨床實(shí)踐指南》[8]。主證為消谷善饑、身體消瘦、口渴喜飲；次證為小便頻多與大便不暢，且舌象為舌紅苔黃，脈象為滑數(shù)。如果主證都出現(xiàn)，且次證出現(xiàn)一部分，脈象與舌象可以作為參考，就可以診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ⑴符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；⑵患者無(wú)其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病(多囊卵巢綜合征、甲狀腺疾病等)；⑶不存在子宮器質(zhì)性病變；⑷無(wú)其他妊娠期間合并疾??；⑸22～35歲，孕前體質(zhì)量指數(shù)(BMI)22～26 kg/m2；⑹患者依從性好。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ⑴出現(xiàn)其他內(nèi)分泌疾病；⑵出現(xiàn)其他妊娠合并疾??；⑶出現(xiàn)子宮器質(zhì)性病變；⑷存在嚴(yán)重的心理疾??；⑸不接受中藥治療；⑹孕期合并糖尿病；⑺依從性較差。

1.5 治療方案 2組患者均制定好GDM飲食及其運(yùn)動(dòng)計(jì)劃，適當(dāng)補(bǔ)充一定的孕期所需的維生素，并給予一定的心理疏導(dǎo)。

1.5.1 對(duì)照組：治療方案(胰島素)，3餐進(jìn)餐前即可給予皮下注射門(mén)冬胰島素(丹麥諾和諾德公司)，睡前(21時(shí))給予中效胰島素(丹麥諾和諾德有限公司)控制血糖。

1.5.2 觀察組：在對(duì)照組胰島素治療的基礎(chǔ)上給予黃芪麥冬湯，組方為[5]：黃芪30 g，麥冬、阿膠、山藥、茯苓各20 g，五味子、熟地黃各15 g，黃精、玉竹各12 g。將上述藥物冷水浸泡15 min后用武火煮沸，改文火慢煎共20 min，每天1劑(200 mL)，每天分早晚2次口服，1次100 mL。連續(xù)進(jìn)行4周治療。

注:胰島素用量從低劑量開(kāi)始(0.8～1 U/(kg·d)，根據(jù)血糖的情況進(jìn)行調(diào)節(jié)胰島素用量。血糖控制達(dá)標(biāo)為FPG<5.8 mmol/L，餐后2 h血糖(2 hPG)<6.7 mmol/L；出現(xiàn)隨機(jī)血糖<3.3 mmol/L為低血糖，同時(shí)糖化血紅蛋白(HbA1c)在GDM的診斷中也要充分的參考[9]。記錄胰島素用量、低血糖發(fā)生次數(shù)、血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間。

1.6 觀察指標(biāo)與檢測(cè)方法

1.6.1 血糖、血脂的檢測(cè)：早晨6～8 時(shí)，抽取空腹(禁食水至少8 h)肘靜脈血，測(cè)定FPG、HbA1c、血脂[低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)]?？诜?5 g葡萄糖(150 mL50%葡糖糖溶液加入250 mL水中)后開(kāi)始計(jì)時(shí)，2 h后檢測(cè)2 hPG。

1.6.2 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)[5]：顯效為臨床癥狀大為改善，F(xiàn)PG<7.2 mmol/L，2 hPG<8.3 mmol/L；有效為臨床癥狀有所改善，7.2 mmol/L

1.6.3 胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)：行OGTT后抽取肘靜脈血檢測(cè)空腹血漿胰島素(FINS)、胰島β細(xì)胞功能(ell，HOMA-β)，根據(jù)公式計(jì)算出HOMA-IR。公式計(jì)算=FINS(mIU/L)×FPG(mmol/L)/22.5

1.6.4 氧化相關(guān)物質(zhì)檢測(cè)：應(yīng)用試劑盒(南京建成公司)分別檢測(cè)外周血清超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px)、活性氧類(lèi)物質(zhì)(ROS)活性、丙二醛(MDA)。

1.6.5 血清炎性因子檢測(cè)：應(yīng)用酶聯(lián)免疫(ELISA)試劑盒檢測(cè)外周血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、血清淀粉樣蛋白A(SAA)。

1.6.6 不良反應(yīng)的發(fā)生：及時(shí)記錄用藥期間發(fā)生的低血糖及其皮疹等不良反應(yīng)；低血糖癥狀判定標(biāo)準(zhǔn)是出現(xiàn)低血糖相關(guān)的臨床表現(xiàn)且立即檢測(cè)指尖血糖提示血糖<3.3 mmol/L，如果無(wú)任何臨床癥狀，但是指尖血糖仍<3.3 mmol/L，也判定為低血糖。

1.6.7 母嬰結(jié)局的判定：觀察記錄并比較治療后2組患者的妊娠結(jié)局及新生兒并發(fā)癥情況，產(chǎn)婦結(jié)局有剖宮產(chǎn)、產(chǎn)后出血、羊水過(guò)多、早產(chǎn)，新生兒相關(guān)并發(fā)癥有：宮內(nèi)窘迫、巨大兒及低體質(zhì)量?jī)骸⑿律鷥旱脱恰?/p>

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 在office辦公軟件下面的excel表格中輸入原始實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)后導(dǎo)入SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料結(jié)果均值與標(biāo)準(zhǔn)差形式表示，計(jì)數(shù)資料結(jié)果用%形式表示。計(jì)量資料比較采取t檢驗(yàn)(2組間比較采用2個(gè)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn))；計(jì)數(shù)資料采取四格表檢驗(yàn)法(χ2檢驗(yàn))，以上統(tǒng)計(jì)學(xué)方法均以P<0.05為差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 退出臨床研究原因分析 對(duì)照組1例患者因自身原因而放棄治療，2例患者失訪，42例完成臨床研究；觀察組2例因自身原因放棄治療，4例患者不接受中藥治療，3例患者失訪，最后36例完成臨床研究。

2.2 2組患者治療前后血糖相關(guān)指標(biāo)情況 2組患者治療后血糖指標(biāo)(FINS、HOMA-IR、FPG、2 hPG、HbA1c)均有所降低(P<0.05)，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)，詳見(jiàn)表2。

表22組患者治療前后血糖相關(guān)指標(biāo)結(jié)果

2.3 2組血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間及其胰島素日用量比較 治療后觀察組胰島素日用量低于對(duì)照組(P<0.05)，且血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間短于對(duì)照組(P<0.05)，詳見(jiàn)表3。

表3 治療后2組患者臨血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間及胰島素日用量比較

2.4 2組臨床療效情況 治療后2組總有效率為觀察組94.44%，對(duì)照組78.57%，觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表4。

表4治療后2組患者臨床療效情況 例(%)

2.5 2組血脂相關(guān)指標(biāo)情況比較 治療后2組患者LDL-C、TC、TG均低于治療前(P<0.05)，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)；2組患者HDL-C高于治療前(P<0.05)，且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)，詳見(jiàn)表5。

表52組患者治療前后血脂變化情況

2.6 2組血清氧化相關(guān)物質(zhì)比較 治療后2組患者SOD、GSH-Px均高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)；2組患者ROS、MDA均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表6。

2.7 2組血清炎性因子情況比較 治療后2組患者的炎性因子(TNF-α、IL-6、IL-1β、SAA)均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表7。

表6治療前后 2組患者氧化相關(guān)物質(zhì)比較

表72組患者治療前后炎性因子情況

2.8 不良反應(yīng)觀察記錄情況 對(duì)照組8例(19.05%)患者發(fā)生餐前低血糖、皮疹2例(4.76%)；觀察組發(fā)生餐前低血糖8例(22.22%)、皮疹4例(11.11%)。觀察組低血糖發(fā)生率高于對(duì)照組，但差異無(wú)顯著性(χ2=0.120，1.101；P=0.729，0.294)。

2.9 母嬰結(jié)局 2組母嬰結(jié)局發(fā)生率比較，觀察組均低于對(duì)照組，但差異無(wú)顯著性(P>0.05)，詳見(jiàn)表8。

表8 2組母嬰結(jié)局比較分析 例(%)

3 討論

中醫(yī)學(xué)將糖尿病歸屬于“消渴”的范疇之內(nèi)，依照《臨證指南·醫(yī)案·三消》中記載，七情失調(diào)導(dǎo)致的肝氣郁結(jié)，郁化為火而氣機(jī)郁結(jié)，肝失疏泄而陰傷燥熱，情緒愁郁而內(nèi)火自盛，這些均是糖尿病的病機(jī)[10]。中醫(yī)學(xué)亦無(wú)關(guān)于GDM的明確記載，均屬于“消渴”的范疇，以燥熱為標(biāo)，體內(nèi)燥盛傷及津液，燥熱蓄積導(dǎo)致氣陰兩虛[11]。GDM發(fā)病率逐年升高，可能與妊娠期間孕婦的食量增加、活動(dòng)量減少帶來(lái)的體質(zhì)量增加過(guò)快有關(guān)，但是因?yàn)楦鲊?guó)對(duì)于該病有著不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此導(dǎo)致了各國(guó)間的發(fā)病率不能統(tǒng)一，該病嚴(yán)重影響著母嬰健康，導(dǎo)致了不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率明顯增加，GDM在妊娠早期無(wú)特殊臨床癥狀，但是到了中期妊娠后易出現(xiàn)妊娠期高血壓、羊水增加、胎兒窘迫、新生兒低血糖及其巨大兒等相關(guān)并發(fā)癥，與此同時(shí)高糖狀態(tài)導(dǎo)致氧化/抗氧化失衡及其炎性因子升高，這些均為不良妊娠結(jié)局的關(guān)鍵因素[4，6]。Carpita B[12]等研究發(fā)現(xiàn)GDM患者出現(xiàn)體內(nèi)氧化與抗氧化失衡而使胎盤(pán)氧化損傷，最終致胎兒供氧供血異常而導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。筆者研究結(jié)果顯示：治療后觀察組患者SOD、GSH-Px均高于對(duì)照組(P<0.05)，ROS、MDA均低于低于對(duì)照組(P<0.05)，治療后觀察組患者的炎性因子(TNF-α、IL-6、IL-1β、SAA)均低于對(duì)照組(P<0.05)。說(shuō)明聯(lián)合治療方案可能是通過(guò)改善氧化與抗氧化失衡并能降低炎性反應(yīng)，結(jié)果與以往研究結(jié)果相似[13]，說(shuō)明強(qiáng)化控制血糖能起到很好的改善氧化與抗氧化失衡、降低炎性反應(yīng)的作用。

胰島素治療仍是該病治療的主要手段，門(mén)冬胰島素與人胰島素聯(lián)合治療取得了較好的臨床療效，但是胰島素皮下注射給孕婦帶了很大的痛苦，限制了其應(yīng)用，作為唯一一種可以應(yīng)用于妊娠期婦女的胰島素類(lèi)似物，其藥代動(dòng)力學(xué)更加符合人體生理?xiàng)l件下餐后胰島素分泌，皮下注射5～15 min后就能起效，30～60 min后達(dá)到作用峰值，而峰值與餐后血糖峰值時(shí)間相吻合，且能夠持續(xù)作用3 h[14]，根據(jù)以上特點(diǎn)筆者將門(mén)冬胰島素與中效人胰島素聯(lián)合起來(lái)進(jìn)行治療，該治療方案發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)降低，且降糖效果顯著，對(duì)照組結(jié)果與王影[4]等研究結(jié)果相似。

本次研究選取了黃芪麥冬湯來(lái)進(jìn)行治療，方中的黃芪甘微溫，具有很強(qiáng)的補(bǔ)氣升陽(yáng)的功效；麥冬則性甘而微苦微溫，具有很強(qiáng)的養(yǎng)陰生津作用，還具有潤(rùn)肺清心的作用；山藥甘平，生津益肺、補(bǔ)腎澀精；熟地黃甘而微溫，具有滋陰補(bǔ)血、益精填髓的作用；五味子酸甘而溫，益氣生津而具有收斂固澀的功效；黃精甘平，具有很強(qiáng)的益氣潤(rùn)肺與補(bǔ)氣養(yǎng)陰的功效；茯苓甘淡平，有寧神安心及其利水滲濕的作用；玉竹則甘微寒，有生津止渴和養(yǎng)陰潤(rùn)燥的作用；阿膠甘平，具有潤(rùn)燥與補(bǔ)血養(yǎng)陰的作用。諸藥合用共奏補(bǔ)氣養(yǎng)陰潤(rùn)燥、生津潤(rùn)肺消渴作用。

研究結(jié)果顯示：2組患者治療后血糖各項(xiàng)指標(biāo)均有所降低(P<0.05)，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)，這說(shuō)明聯(lián)合組能更好的改善血糖與胰島素抵抗，并能更好地改善血脂代謝。加用黃芪麥冬湯后能很好的減少胰島素的用量并縮短血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間，同時(shí)降糖療效及臨床療效亦均優(yōu)于單用門(mén)冬胰島素。不良妊娠結(jié)局顯示對(duì)照組均高于觀察組，但是差異無(wú)顯著性(P>0.05)，可能與本次選取的樣本量較少有關(guān)。嚴(yán)格控制血糖能很好的降低不良妊娠結(jié)局發(fā)生率，結(jié)果與Ezmuilowicz ED等[15]的研究結(jié)果相似。

單純胰島素控制血糖，需要長(zhǎng)時(shí)間的調(diào)節(jié)劑量，最終達(dá)到個(gè)體所需要的合格劑量。然而，血糖波動(dòng)可能受到情緒、睡眠等因素的影響，孕婦在孕后期大多存在情緒波動(dòng)大，睡眠質(zhì)量差的煩惱，嚴(yán)重時(shí)需要重新調(diào)整胰島素用量。加用黃芪麥冬湯，可有效的改善孕婦的睡眠質(zhì)量，平穩(wěn)孕婦因激素變化導(dǎo)致的情緒波動(dòng)，更好的穩(wěn)定了血糖。選取中西醫(yī)結(jié)合的治療方案，能通過(guò)更好的控制血糖而改善GDM患者外周血清炎性反應(yīng)及氧化與抗氧化失衡，能進(jìn)一步降低母嬰不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率并減少胰島素用量，且該方案并沒(méi)有增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，但是由于中藥復(fù)方制劑的成分復(fù)雜，筆者沒(méi)有進(jìn)一步研究其具體成分的作用機(jī)制，今后將進(jìn)一步在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)(體內(nèi)實(shí)驗(yàn))與細(xì)胞實(shí)驗(yàn)(體外實(shí)驗(yàn))上去探明其具體作用機(jī)制，為臨床治療提供依據(jù)。