用白蛋白結(jié)合型紫杉醇與溶劑型紫杉醇對HER2陰性晚期胃癌患者進(jìn)行二線化療的效果對比

繆曉東，徐 燃，曹海峰，叢龍飛

（如東縣人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇 南通 226400）

胃癌的特點是“一高三低”，即發(fā)病率高、死亡率高及早期診斷率低。胃癌患者手術(shù)的根治率及五年的生存率均較低。多數(shù)早期胃癌患者無癥狀或僅有輕微的癥狀。我國早期胃癌患者病情的檢出率不足10%。約有80%胃癌患者的病情被確診時已處于晚期?；熓桥R床上為晚期胃癌患者延長生存期的重要手段。目前，臨床上對晚期胃癌患者常使用溶劑型紫杉醇進(jìn)行二線治療。但治療后患者可發(fā)生過敏反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等不良反應(yīng)。因此，臨床上為胃癌患者使用溶劑型紫杉醇進(jìn)行治療前需對此藥進(jìn)行預(yù)處理。但患者使用經(jīng)處理的溶劑型紫杉醇進(jìn)行治療后其仍有發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險。隨著腫瘤免疫治療時代的到來，白蛋白結(jié)合型紫杉醇似乎成為了替代溶劑型紫杉醇的最佳選擇。在本次研究中，筆者主要比較用白蛋白結(jié)合型紫杉醇與溶劑型紫杉醇對HER2 陰性晚期胃癌患者進(jìn)行二線化療的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本次研究的對象是如東縣人民醫(yī)院收治的40 例HER-2陰性晚期胃癌患者。本次研究對象的納入標(biāo)準(zhǔn)為：1）其病情經(jīng)病理學(xué)檢查被確診為晚期胃腺癌。2）其ECOG 評分標(biāo)準(zhǔn)的評分為0 ～2 分。3）其預(yù)計生存期＞3 個月。4）使用含氟尿嘧啶類藥物進(jìn)行一線治療后其病情進(jìn)展。5）符合實體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）中規(guī)定的至少有一條可精確測量的病灶。6）其白細(xì)胞計數(shù)≥4×109/L，其血紅蛋白的水平≥100 g/L，其血小板的計數(shù)≥100×109/L。7）其腎功能正常。8）其谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）的水平及天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）的水平＜正常上限的2.5 倍。9）其心功能基本正常（左心室射血分?jǐn)?shù)＞50%）。10）其本人及其家屬對本次研究知情，并簽署了知情同意書。將這些研究對象隨機平均分為A 組和B 組。A 組患者的年齡為40 ～72 歲，平均年齡為（56.4±1.9）歲；其平均體力評分為（0.85±0.18）分；其平均心功能射血分?jǐn)?shù)為（60±1.2）%。B 組患者的年齡為42 ～70 歲，平均年齡為（53.8±1.7）歲；其平均體力評分為（0.80±0.16）分；其平均心功能射血分?jǐn)?shù)為（58.9±1.1）%。兩組患者的一般資料相比，P＞0.05，具有可比性。

1.2 治療方法

為A 組患者使用白蛋白結(jié)合型紫杉醇進(jìn)行化療。白蛋白結(jié)合型紫杉醇的用法為：用125 mg/m2的白蛋白結(jié)合型紫杉醇對患者進(jìn)行靜脈注射，在治療的第1 d 及第8 d 給藥，治療的時間為30 min，每三周為一個治療周期。為B 組患者使用溶劑型紫杉醇進(jìn)行化療。在用藥前的6 ～12 h，讓患者口服20 mg的地塞米松。在用藥前的30 min，用25 mg 的異丙嗪及0.3 g的西咪替丁對患者進(jìn)行靜脈注射。溶劑型紫杉醇的用法為：用150 mg/m2的溶劑型紫杉醇對患者進(jìn)行靜脈注射，在治療的第1 d 給藥，治療的時間為3 h，每三周為一個治療周期。兩組患者接受治療至其疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)為止。

1.3 觀察指標(biāo)及臨床療效的判定標(biāo)準(zhǔn)

治療2 個治療周期后，對兩組患者進(jìn)行CT 檢查測量其目標(biāo)病灶的最大直徑，并記錄其近期療效、不良反應(yīng)的發(fā)生情況及PFS。根據(jù)常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）5.0版本，將患者發(fā)生的不良反應(yīng)（骨髓抑制、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少，惡心、嘔吐、過敏反應(yīng)、外周神經(jīng)毒性反應(yīng)、口腔粘膜炎）分為Ⅰ～Ⅴ級。根據(jù)RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)，將患者的臨床療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病進(jìn)展(PD)及疾病穩(wěn)定(SD)。CR：經(jīng)治療，患者的全部目標(biāo)病灶均完全消失，其目標(biāo)結(jié)節(jié)縮小至正常大小(結(jié)節(jié)的最短軸＜10 mm)；PR：經(jīng)治療，患者的全部目標(biāo)病灶的直徑總和較基線值下降≥30%；PD:以整個研究過程中測量的全部靶病灶直徑總和的最小值作為參照值(若基線測量值最小以基線值為參照值)。經(jīng)治療，患者的全部目標(biāo)病灶的直徑總和較參照值增加≥20%且增加至少 5 mm(出現(xiàn)一個或多個新病灶也視為疾病進(jìn)展)；SD：經(jīng)治療，患者的全部目標(biāo)病灶的直徑總和下降的程度未達(dá)到PR 的標(biāo)準(zhǔn)且增加的程度也未達(dá)到PD 的標(biāo)準(zhǔn)。ORR=（CR 例數(shù)+PR 例數(shù)）/總例數(shù)×100%。DCR=（CR例數(shù)+PR 例數(shù)+SD 例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

對本次研究中的數(shù)據(jù)均采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行處理，計量資料用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料用百分比（%）表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效

兩組患者的ORR、DCR 及PFS 相比，P＞0.05。詳見表1。

表1 兩組患者的臨床療效

2.2 治療后兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況

治療后，兩組患者骨髓抑制的發(fā)生率、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率、惡心的發(fā)生率、嘔吐的發(fā)生率、過敏的發(fā)生率、神經(jīng)毒性反應(yīng)的發(fā)生率及口腔黏膜炎的發(fā)生率相比，P＞0.05。詳見表2。

表2 治療后兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況[%( 例)]

3 討論

目前，臨床上對晚期胃癌患者常進(jìn)行化療[1]。國際多中心開展的Ⅲ期隨機臨床研究的結(jié)果證實，采用DCF（多西紫杉醇+氟尿嘧啶+順鉑）方案對晚期胃癌患者進(jìn)行化療，可使其生存的時間延長。紫杉醇與多西紫杉醇的結(jié)構(gòu)及作用均類似。用紫杉醇對晚期胃癌患者進(jìn)行化療后，其發(fā)生的不良反應(yīng)中除了過敏反應(yīng)無法被控制外，其他的不良反應(yīng)均可被控制。因此，用紫杉醇治療晚期胃癌具有可行性。紫杉醇是一種新型的抗微管類藥物。此藥可促進(jìn)微管蛋白聚合，維持微管蛋白的穩(wěn)定, 同時抑制細(xì)胞的有絲分裂，進(jìn)而可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。紫杉類藥物是一種脂溶性藥物。目前，臨床上為晚期胃癌患者使用溶劑型紫杉醇進(jìn)行化療時常將聚氧乙烯蓖麻油與無水乙醇（1:1）制成混合液作為助溶劑[2-3]。溶劑型紫杉醇的溶媒在患者體內(nèi)代謝釋放組胺，可導(dǎo)致其發(fā)生嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。即使在治療前，對溶劑型紫杉醇進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的預(yù)處理，仍有部分患者使用此藥后會發(fā)生不同程度的過敏反應(yīng)。溶劑型紫杉醇具有靶向性弱、轉(zhuǎn)運速率慢、生物利用度低等缺點。白蛋白是一種內(nèi)源性物質(zhì)。有研究資料顯示，將白蛋白制成納米粒用作藥物載體，可降低納米粒對巨噬細(xì)胞的親和力，從而可延長藥物在體內(nèi)循環(huán)的時間[4]。白蛋白結(jié)合型紫杉醇可借助實體瘤的高通透性和滯留效應(yīng)（EPR）及受體介導(dǎo)的胞吞作用到達(dá)腫瘤微環(huán)境，并在腫瘤周圍積蓄，進(jìn)而可提高自身抗腫瘤的靶向性。白蛋白結(jié)合型紫杉醇在我國僅被批準(zhǔn)用于治療乳腺癌適應(yīng)證。但在歐美及日本，白蛋白結(jié)合型紫杉醇是治療乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌及胃癌的一線用藥。在美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南中，白蛋白結(jié)合型紫杉醇被推薦用于治療膀胱癌、子宮內(nèi)膜癌、黑色素瘤、宮頸癌等腫瘤。曾有日本學(xué)者開展了一項比較用白蛋白結(jié)合型紫杉醇與溶劑型紫杉醇治療晚期胃癌效果的Ⅲ期臨床研究。該日本學(xué)者的研究結(jié)果顯示，與用溶劑型紫杉醇相比，用白蛋白結(jié)合型紫杉醇對晚期胃癌患者進(jìn)行化療，其過敏反應(yīng)的發(fā)生率更低，其中胃癌發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移患者的生存時間更長[5]。本次研究的結(jié)果與日本學(xué)者的研究結(jié)果具有差異性的原因可能與本次研究納入的樣本量過少有關(guān)。此外，用白蛋白結(jié)合型紫杉醇對胃癌患者進(jìn)行化療的另一個優(yōu)勢是使用方便，在30 min 內(nèi)即可將此藥輸入患者的體內(nèi)，進(jìn)而可減少其接受治療期間的不適感。腫瘤免疫治療的時代已然來臨，已有多項臨床試驗的結(jié)果證實對胃癌患者進(jìn)行免疫治療的有效性。無需預(yù)處理的白蛋白結(jié)合型紫杉醇必將成為接受化療及免疫治療患者的最優(yōu)選擇。

本次研究的結(jié)果證實，用白蛋白結(jié)合型紫杉醇與溶劑型紫杉醇對HER2 陰性晚期胃癌患者進(jìn)行二線化療，其近期療效及不良反應(yīng)的發(fā)生率均無明顯差異。但與用溶劑型紫杉醇相比，用白蛋白結(jié)合型紫杉醇對HER2 陰性晚期胃癌患者進(jìn)行二線化療的方法更方便，其發(fā)生過敏反應(yīng)的可能性更低。