多西他賽聯(lián)合內(nèi)分泌治療前列腺癌對(duì)患者無(wú)進(jìn)展生存期的影響

張波 莫非 許亞宏 李弋戈 賈志剛

(西部戰(zhàn)區(qū)空軍醫(yī)院泌尿外科，四川 成都 610000)

前列腺癌因其發(fā)病率高、死亡率高、預(yù)后差受到廣泛關(guān)注[1]。目前，臨床上前列腺癌的主要治療方法是手術(shù)和激素治療[2-3]。泌尿生殖系統(tǒng)疾病中前列腺癌屬于較常見(jiàn)的腫瘤疾病，國(guó)內(nèi)2012年前列腺癌病發(fā)率為9.92/10萬(wàn)，占男性惡性腫瘤的第6位，且多發(fā)于70～80歲的老年人群。隨著前列腺癌患者病情加重，易造成腫瘤轉(zhuǎn)移，對(duì)患者的生活質(zhì)量和預(yù)后造成嚴(yán)重影響[4-5]。目前我國(guó)約20%前列腺癌患者經(jīng)臨床確診時(shí)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而針對(duì)轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌(Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer，mHSPC)的主要治療方法為雄激素剝奪治療(Androgen Deprivation Treatment, ADT)，且臨床多先采用ADT治療后再給予患者行多西他賽治療[6]。有研究發(fā)現(xiàn)，mHSPC患者采用ADT聯(lián)合多西他賽治療可有效延長(zhǎng)患者無(wú)進(jìn)展生存期和臨床預(yù)后[7-8]。但上述報(bào)道主要針對(duì)歐美國(guó)家展開(kāi)的研究，而我國(guó)尚缺乏臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)相關(guān)預(yù)后。因此，本研究回顧性分析我院收治的259例mHSPC患者，基于傾向評(píng)分匹配法分析多西他賽聯(lián)合內(nèi)分泌治療mHSPC患者的臨床療效及對(duì)患者無(wú)進(jìn)展生存期的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2006年5月～2019年5月我院收治的259例mHSPC患者為研究對(duì)象，平均(72.0±8.6)歲；其中82例因尿梗阻在我院行尿道前列腺切除術(shù)，而45例進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌(Castration-Resistant Prostate Cancer, CRPC)后行阿比特龍進(jìn)行治療。依據(jù)給藥方法將259例mHSPC患者分為內(nèi)分泌治療組221例、多西他賽聯(lián)合內(nèi)分泌治療組38例?；煼桨笧殪o脈滴注多西他賽75 mg/m2，第1～21 d口服波尼松5 mg，總療程為6個(gè)周期。

1.2 方法 因本研究采用臨床實(shí)踐數(shù)據(jù)進(jìn)行，未經(jīng)隨機(jī)化處理，因此兩組患者年齡、N分期、M分期、腫瘤負(fù)荷和Glieason評(píng)分等有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，見(jiàn)表1。為使兩組比較具有可比性，使用傾向評(píng)分匹配進(jìn)行均衡組間變量，且為了確保匹配數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，將卡鉗值設(shè)為0.02，并將兩組數(shù)據(jù)實(shí)行1∶1匹配，檢驗(yàn)兩組臨床基本資料，見(jiàn)表2。傾向評(píng)分匹配后共成功匹配37對(duì)，內(nèi)分泌治療組和聯(lián)合組經(jīng)比較，年齡、M分期、T分期、腫瘤負(fù)荷和Glieason評(píng)分等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，基線平衡。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行分析和傾向評(píng)分匹配；計(jì)數(shù)資料用率(%)表示，組間比較采用2檢驗(yàn)；正態(tài)分布和非正態(tài)分布計(jì)量資料分別使用和中位數(shù)(QR)表示；應(yīng)用Breslow-wilcoxon檢驗(yàn)和log-rank檢驗(yàn)比較組間生存差異并同時(shí)繪制生存曲線，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組基線匹配前的臨床基本資料比較[n(×10-2)]

表2 兩組匹配后的臨床基線資料比較[n(×10-2)]

2 結(jié)果

2.1 匹配后兩組患者生存情況 聯(lián)合組和內(nèi)分泌治療組匹配后中位隨訪時(shí)間分別為13.6、22.5個(gè)月；聯(lián)合組進(jìn)展為CRPC發(fā)生率為42.34%(16/37)，內(nèi)分泌治療組為59.45%(22/37)；內(nèi)分泌治療組死亡率為10.81%(4/37)，聯(lián)合組為13.51%(5/37)。聯(lián)合組生存曲線顯示，中位無(wú)進(jìn)展生存期為16.4個(gè)月，內(nèi)分泌治療組為10.2個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plog=0.109，PBreslow=0.075)，見(jiàn)圖1。

圖1 前列腺癌無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間

2.2 兩組前列腺癌特異性生存時(shí)間 內(nèi)分泌治療組平均前列腺癌特異性生存期為21.8個(gè)月，聯(lián)合組為14.8個(gè)月。兩組尚未達(dá)到中位生存期，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plog=0.225，PBreslow=0.205)，見(jiàn)圖2。

圖2 前列腺癌特異性生存時(shí)間

3 討論

mHSPC發(fā)生后臨床常給予內(nèi)分泌作為優(yōu)先治療方案，內(nèi)分泌治療一直作為前列腺癌發(fā)生去勢(shì)抵抗后的二線化療方案[9-11]。多西他賽不僅可用于治療CRPC，還可用于mHSPC治療，且多西他賽聯(lián)合內(nèi)分泌治療可有效改善患者臨床預(yù)后[12-13]。CRPC使用多西他賽治療≥6的患者總生存期(Overall Survival, OS)為(24.0±5.1)個(gè)月，化療時(shí)間與患者生存時(shí)間存在明顯關(guān)聯(lián)[14-15]。有研究表示，單獨(dú)使用ADT治療者生存時(shí)間為12.9個(gè)月，聯(lián)合多西他賽用藥生存時(shí)間為22.9個(gè)月，聯(lián)合用藥可延長(zhǎng)患者無(wú)進(jìn)展生存期[16-17]。但聯(lián)合用藥治療高腫瘤負(fù)荷患者后和單純用藥患者中位生存期比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說(shuō)明早期進(jìn)行化療可明顯推遲患者疾病進(jìn)展，還可延長(zhǎng)患者生存期[18]。雖上述研究為治療mHSPC提供了有利依據(jù)，但也存在部分不同結(jié)果。Parikh等[19]使用多西他賽聯(lián)合ADT治療mHSPC患者，顯示80%的患者屬于高腫瘤負(fù)荷，所有患者進(jìn)展至CRPC的時(shí)間較短，而無(wú)CRPC的中位生存時(shí)間為14.4個(gè)月，多西他賽聯(lián)合ADT治療并不能改善mHSPC患者臨床預(yù)后，且部分患者存在嚴(yán)重不良反應(yīng)。美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指出，與單用ADT比較，多西他賽聯(lián)合ADT治療或聯(lián)合阿比特龍治療新診斷的轉(zhuǎn)移性非去勢(shì)前列腺癌可給患者帶來(lái)生存獲益。早期使用多西他賽聯(lián)合內(nèi)分泌治療的患者生活質(zhì)量評(píng)分明顯低于單獨(dú)使用內(nèi)分泌治療組，但3個(gè)月后聯(lián)合組患者生活質(zhì)量評(píng)分明顯較單獨(dú)用藥組高[20-21]。高?；颊?LATITUDE標(biāo)準(zhǔn))和STAMPEDE研究中的轉(zhuǎn)移人群，使用阿比特龍有類似本研究上述所得結(jié)論的生存獲益。本研究使用PC-follow數(shù)據(jù)庫(kù)屬于單中心數(shù)據(jù)，可將影響患者預(yù)后的因素進(jìn)行了傾向評(píng)分匹配，保證了納入臨床基本資料的可比性。ECGO 3805/CHAARTED研究：將790例未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者分為兩組，一組為化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療，二組為單純使用內(nèi)分泌治療，結(jié)果顯示聯(lián)合化療治療組中位總生存時(shí)間延長(zhǎng)了13.6個(gè)月，針對(duì)轉(zhuǎn)移負(fù)荷較高的患者生存期達(dá)到了17個(gè)月，而本研究顯示多西他賽聯(lián)合內(nèi)分泌治療并未整體延長(zhǎng)mHSPC患者進(jìn)展為CRPC的時(shí)間，但兩者聯(lián)合用藥對(duì)高腫瘤負(fù)荷者的無(wú)進(jìn)展生存期有明顯改善。上述部分研究結(jié)果屬于國(guó)外數(shù)據(jù)，可能與我國(guó)人群存在種族差異，且亞洲人群和歐美人群對(duì)化療耐受性不同。因此，針對(duì)亞洲人群展開(kāi)多西他賽聯(lián)合用藥具有重要臨床意義。但新診斷高容積轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，使用多西他賽治療所獲益的證據(jù)最有力(CHAARTED標(biāo)準(zhǔn))，與本研究相同。

4 結(jié)論

多西他賽聯(lián)合內(nèi)分泌治療可有效改善mHSPC患者無(wú)進(jìn)展整體生存期，但對(duì)低腫瘤負(fù)荷者無(wú)進(jìn)展生存并未有明顯改善。因本研究納入樣本量較小，隨訪時(shí)間較短，聯(lián)合用藥治療是否可改善患者生存期還需進(jìn)一步增加樣本量進(jìn)行研究。