生物制藥數(shù)字化工廠規(guī)劃設(shè)計(jì)與實(shí)踐

文/ 林滿陽(yáng)

本文作者系信達(dá)生物制藥集團(tuán)工程部高級(jí)運(yùn)行總監(jiān)。

制藥業(yè)面臨著全球產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整帶來(lái)的機(jī)遇和挑戰(zhàn)——同時(shí)，在工業(yè)4.0浪潮的影響下，越來(lái)越多的藥企開(kāi)始運(yùn)用智能化解決方案實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)型升級(jí)，從而贏得全球競(jìng)爭(zhēng)力。生物制藥行業(yè)作為中國(guó)制藥產(chǎn)業(yè)的新興領(lǐng)域，在智能化方面的基礎(chǔ)還相對(duì)薄弱，需要從基礎(chǔ)工作做起，優(yōu)先實(shí)現(xiàn)工廠數(shù)字化后，再逐步向更高層級(jí)邁進(jìn)，這是各生物制藥公司需要考慮的問(wèn)題。

在生物制藥工廠中，利用數(shù)字化和自動(dòng)化控制技術(shù)，通過(guò)對(duì)生物制藥設(shè)備進(jìn)行集成與優(yōu)化，構(gòu)建生物制藥生產(chǎn)運(yùn)行的自動(dòng)控制系統(tǒng)，提高生物生產(chǎn)全過(guò)程的質(zhì)量控制水平，可以實(shí)現(xiàn)生物制藥智能化。生物制藥數(shù)字化，即運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，對(duì)生物制藥各環(huán)節(jié)進(jìn)行監(jiān)測(cè)和控制，以達(dá)到數(shù)據(jù)安全可靠、縮短產(chǎn)品時(shí)間、增強(qiáng)生產(chǎn)靈活性、提高產(chǎn)品質(zhì)量、實(shí)現(xiàn)節(jié)能增效的目的。

定義和質(zhì)量要求

數(shù)字工廠除了包括數(shù)字化設(shè)備及生產(chǎn)設(shè)施以外，還應(yīng)包括對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的數(shù)字化管控。最重要的是要符合生物制藥行業(yè)特點(diǎn)，滿足藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）要求，滿足生物制藥數(shù)據(jù)的安全和完整性的要求，并根據(jù)安全條款對(duì)過(guò)程控制系統(tǒng)應(yīng)用程序的訪問(wèn)進(jìn)行驗(yàn)證，以確保安全性。為了符合法規(guī)，對(duì)各系統(tǒng)的訪問(wèn)由系統(tǒng)權(quán)限與安全控制要求和站點(diǎn)安全程序構(gòu)成。數(shù)字化系統(tǒng)要符合制藥“計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)”的要求[1]，F(xiàn)DA 21CFR Part 11中“電子簽名、電子記錄”的要求[2]。

設(shè)計(jì)、建造的一般原則

堅(jiān)持質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）的理念，基于風(fēng)險(xiǎn)分析，對(duì)系統(tǒng)全生命周期進(jìn)行規(guī)劃設(shè)計(jì)：

●通盤考慮底層制藥裝備和制藥生產(chǎn)過(guò)程的數(shù)字化；

●將生產(chǎn)所用設(shè)備設(shè)施等數(shù)字化設(shè)備進(jìn)行互聯(lián)互通，為實(shí)現(xiàn)數(shù)字化系統(tǒng)與物理系統(tǒng)的深度集成作預(yù)留；

●確保數(shù)字化設(shè)備與系統(tǒng)的合規(guī)性；

●制定自動(dòng)化控制系統(tǒng)的安全策略；

●環(huán)境監(jiān)測(cè)系統(tǒng)與樓宇控制系統(tǒng)是兩套獨(dú)立的控制系統(tǒng)，從系統(tǒng)設(shè)計(jì)到儀表安裝全部采用獨(dú)立的設(shè)備和儀器儀表；

●數(shù)字化系統(tǒng)訪問(wèn)安全需要有完善的密碼保護(hù)策略，防上密碼控制失效。

數(shù)字化單元系統(tǒng)架構(gòu)的確定

基于QbD理念，參照美國(guó)儀表學(xué)會(huì)（ISA）發(fā)布的S95和S88模型[3]，可以規(guī)劃設(shè)計(jì)三層架構(gòu)，第一層是設(shè)計(jì)建造的重點(diǎn)，包括生產(chǎn)過(guò)程監(jiān)視系統(tǒng)（PMS）、環(huán)境監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（EMS）、樓宇控制系統(tǒng)（BMS），以及能源智能監(jiān)控系統(tǒng)（PMS）的數(shù)字化單元，優(yōu)先實(shí)現(xiàn)工廠的數(shù)字化。

PMS系統(tǒng)架構(gòu)及介紹

PMS由系統(tǒng)服務(wù)器、冗余服務(wù)器、操作員站或人機(jī)界面（HMI）、控制器、輸入/輸出（I / O）系統(tǒng)、本地歷史數(shù)據(jù)庫(kù)存等組成。并且能夠與第三方接口連接，通過(guò)以太網(wǎng)通信向本地的PMS歷史數(shù)據(jù)提供監(jiān)控和數(shù)據(jù)采集。

PMS工藝監(jiān)控系統(tǒng)可以對(duì)第三方設(shè)備的數(shù)據(jù)進(jìn)行采集、集成，如下所示：

基于ISA95設(shè)計(jì)的系統(tǒng)架構(gòu)圖

工藝監(jiān)控系統(tǒng)PMS系統(tǒng)架構(gòu)圖

水系統(tǒng)參數(shù)在PMS系統(tǒng)的監(jiān)控界面

●納濾系統(tǒng)集成：SIP功能，工藝數(shù)據(jù)采集（溫度、壓力等）。

●層析系統(tǒng)集成：Buffer請(qǐng)求功能，工藝數(shù)據(jù)采集（壓力、溫度、流量、光度等）。

●超濾系統(tǒng)集成：超濾設(shè)備CIP循環(huán)清洗功能，工藝數(shù)據(jù)采集（進(jìn)口壓力、進(jìn)口流量、出口流量、透過(guò)流量、溫度等）。

●潔凈共用系統(tǒng)：工藝氣體、水系統(tǒng)的運(yùn)行參數(shù)（電導(dǎo)率、pH、TOC、溫度、流量及壓力等）。

EMS系統(tǒng)架構(gòu)及介紹

潔凈廠房環(huán)境監(jiān)視系統(tǒng)（EMS）是對(duì)GMP環(huán)境的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，是對(duì)于受BMS控制下的生產(chǎn)潔凈室參數(shù)的監(jiān)測(cè)，當(dāng)環(huán)境狀態(tài)發(fā)生波動(dòng)或變化時(shí)，會(huì)產(chǎn)生報(bào)警和記錄，用于提示后期對(duì)異常狀態(tài)的溯源、分析和改進(jìn)。

EMS主要對(duì)環(huán)境溫度、濕度、壓差、懸浮粒子和浮游菌，以及各種冰箱培養(yǎng)箱等的溫度進(jìn)行持續(xù)在線監(jiān)測(cè)，并提供但不限于以下的功能：報(bào)警通知以及報(bào)警限管理；報(bào)告管理；歷史數(shù)據(jù)的采集和存儲(chǔ)審計(jì)追蹤；用戶管理；電子簽名。

EMS除了設(shè)計(jì)和配置上述基本功能及法規(guī)外，其功能還具有歸檔周期設(shè)置和維護(hù)（報(bào)警信息）打開(kāi)/關(guān)閉兩個(gè)特點(diǎn)。

EMS的設(shè)備組成部分包括：監(jiān)視數(shù)據(jù)、處理報(bào)警，以及與用戶接口的服務(wù)器及工作站；潔凈區(qū)域和關(guān)鍵區(qū)域的溫度探頭/傳感器，如生產(chǎn)區(qū)域、倉(cāng)庫(kù)、冷庫(kù)等。

BMS系統(tǒng)架構(gòu)及介紹

BMS是一個(gè)基于PLC或DDC技術(shù)的計(jì)算機(jī)控制自動(dòng)化系統(tǒng)，分為三層結(jié)構(gòu)：

●管理層：包括BMS服務(wù)器、客戶端，以及一臺(tái)網(wǎng)絡(luò)打印機(jī)。

●PLC/DDC控制層：獨(dú)立的控制器由CPU、電源模塊、通信接口和I/O模塊等組成；通信接口和I/O模塊用于采集現(xiàn)場(chǎng)儀表、現(xiàn)場(chǎng)單元或設(shè)備的信號(hào)。

●現(xiàn)場(chǎng)儀表/部件層：包括儀表和執(zhí)行器，這些部件安裝在受控單元，并從集成的獨(dú)立控制盤柜和MEPs接收。

BMS是對(duì)于樓宇或廠房的綜合性管理系統(tǒng)，其功能可以完全或部分覆蓋HVAC機(jī)組控制、公用工程設(shè)備控制、房間送風(fēng)排風(fēng)、給排水的控制或監(jiān)視，以及附屬功能（如弱電系統(tǒng)的集成）。BMS除具備溫濕度、壓力控制功能外，還設(shè)計(jì)了正常工作、消毒模式、消毒排風(fēng)和節(jié)能模式功能。

BMS設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)過(guò)程中，重點(diǎn)考量了以下生物制藥空調(diào)系統(tǒng)的運(yùn)行特點(diǎn)和要求，以實(shí)現(xiàn)：

●空調(diào)系統(tǒng)與公用工程系統(tǒng)共同工作，向潔凈室區(qū)域提供經(jīng)空調(diào)過(guò)濾的空氣。

●空調(diào)機(jī)組與各個(gè)房間風(fēng)管調(diào)節(jié)裝置共同工作，為潔凈室區(qū)域提供所需的壓力水平。每天24 h連續(xù)操作，可以通過(guò)BMS手動(dòng)啟動(dòng)/停止。

●系統(tǒng)安全主動(dòng)與本地開(kāi)關(guān)設(shè)置為自動(dòng)或手動(dòng)。

●將冷卻盤管與加熱盤管分開(kāi)控制，以滿足出/供氣設(shè)定值溫度，當(dāng)供氣管道上的供氣相對(duì)濕度達(dá)到最大設(shè)定值時(shí)，對(duì)冷卻盤管進(jìn)行過(guò)載控制。

EMS系統(tǒng)架構(gòu)圖

潔凈區(qū)環(huán)境參數(shù)在EMS系統(tǒng)監(jiān)控界面

BMS系統(tǒng)架構(gòu)圖

●將冷卻盤管與加濕器蒸汽分開(kāi)控制，在設(shè)定點(diǎn)排出/供給空氣相對(duì)濕度。

●管道進(jìn)房間前增加熱水加熱盤管，使其在設(shè)定溫度下保持室溫。

能源管理系統(tǒng)

生物制藥工廠的水電氣等能耗比較高，需要進(jìn)行優(yōu)化能源的管理及監(jiān)控，以減少能源的浪費(fèi)，達(dá)到精益生產(chǎn)的目標(biāo)。通過(guò)對(duì)能耗及能源成本等大數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，自動(dòng)進(jìn)行負(fù)荷預(yù)測(cè)，調(diào)節(jié)負(fù)荷開(kāi)關(guān)，達(dá)到整體能耗的最低化。能源監(jiān)控系統(tǒng)與智能化機(jī)房相結(jié)合，并具備看板管理和多重終端查看功能。

基于災(zāi)難備份機(jī)制的高可用性數(shù)據(jù)完整性平臺(tái)

從歷年FDA485.3警告信的數(shù)據(jù)來(lái)分析，數(shù)據(jù)完整性問(wèn)題引起的偏差數(shù)量最多，除了設(shè)計(jì)的系統(tǒng)要符合數(shù)據(jù)完整性的要求，使用虛擬化計(jì)算機(jī)系統(tǒng)對(duì)GMP關(guān)鍵數(shù)據(jù)進(jìn)行采集和保存也很重要，如配置VMWARE虛擬化系統(tǒng)來(lái)實(shí)現(xiàn)計(jì)算資源的集群和存儲(chǔ)。系統(tǒng)要求支持RAS和BMS等控制級(jí)應(yīng)用程序，在所有區(qū)域中，部署冗余域控制以進(jìn)行應(yīng)用程序系統(tǒng)身份驗(yàn)證和該區(qū)域的網(wǎng)絡(luò)設(shè)備時(shí)間同步；每天都用于數(shù)據(jù)備份，備份數(shù)據(jù)可以存儲(chǔ)在EMC數(shù)據(jù)上域存儲(chǔ)單元。

各系統(tǒng)設(shè)計(jì)、集成特殊要求

智能化系統(tǒng)的第一層系統(tǒng)和各設(shè)備控制系統(tǒng)，往往是不同廠家的產(chǎn)品，在規(guī)劃設(shè)計(jì)階段要在URS中提出各分、支系統(tǒng)的通信要求和采集、存儲(chǔ)開(kāi)放要求：

1.供應(yīng)商成套設(shè)備需要開(kāi)發(fā)通信接口給第三方數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)，以備采集供應(yīng)商成套設(shè)備的實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)和畫面。

2.成套設(shè)備供應(yīng)商根據(jù)設(shè)備的URS要求和FDA 21CFR Part 11的要求提供系統(tǒng)功能描述和自動(dòng)化系統(tǒng)實(shí)施、驗(yàn)證的服務(wù)；同時(shí)能夠滿足控制系統(tǒng)接口的要求。

3.供應(yīng)商成套設(shè)備可以是一個(gè)獨(dú)立的設(shè)備控制單元，或由工廠集成的工藝控制單元，并且經(jīng)過(guò)FAT測(cè)試后才能發(fā)貨，并且應(yīng)有打印功能，以便打印工藝相關(guān)報(bào)告。

良好的設(shè)計(jì)和集成，可以達(dá)到一些功能和效果：同步關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)和生產(chǎn)過(guò)程參數(shù)，同步各系統(tǒng)信息；可以把批次配方與操作站和HMI等無(wú)縫連接一起；把來(lái)自不同數(shù)據(jù)源的數(shù)據(jù)聚集在一張批記錄報(bào)表上；提高數(shù)據(jù)的完整性，減少錯(cuò)誤。

虛擬服務(wù)器存儲(chǔ)系統(tǒng)架構(gòu)

系統(tǒng)的確認(rèn)和驗(yàn)證

空調(diào)系統(tǒng)在BMS系統(tǒng)的監(jiān)控界面

能源監(jiān)控系統(tǒng)界面

智能化系統(tǒng)作為計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)，首先應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)影響性評(píng)估，即用以判別系統(tǒng)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量或生產(chǎn)工藝、患者安全、數(shù)據(jù)可靠性有無(wú)GMP影響的系統(tǒng)層面的評(píng)估。系統(tǒng)的影響程度決定了進(jìn)行不同程度的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證或者是否需要做驗(yàn)證。根據(jù)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)分類的不同，通過(guò)GAMP 5中GxP影響性評(píng)估、系統(tǒng)軟硬件分類評(píng)估、記錄供應(yīng)商評(píng)估結(jié)果，以及評(píng)估對(duì)于FDA 21 CFR Part 11適用性要求，來(lái)決定是否需要進(jìn)行計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證。其次是進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，風(fēng)險(xiǎn)管理貫徹整個(gè)系統(tǒng)生命周期，根據(jù)基于應(yīng)用軟件的系統(tǒng)的分類（CAT3類、4類或者5類）情況，確定系統(tǒng)的總體風(fēng)險(xiǎn)為“低風(fēng)險(xiǎn)”“中等風(fēng)險(xiǎn)”或者“高風(fēng)險(xiǎn)”。最后是使用GAMP 5的軟件類別定義方式以及相應(yīng)的基本驗(yàn)證活動(dòng)規(guī)則，來(lái)規(guī)范系統(tǒng)的驗(yàn)證活動(dòng)[4]。通常對(duì)于基于軟件類別3、4、5的系統(tǒng)需要進(jìn)行不同程度的驗(yàn)證，對(duì)于軟件類別1無(wú)需進(jìn)行驗(yàn)證，但需要針對(duì)支持GMP活動(dòng)的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的IT基礎(chǔ)設(shè)施進(jìn)行確認(rèn)。